Рак эндометрия (РЭ) занимает 3-е место (7,5%) в структуре онкологической патологии женского населения в России и является одним из ведущих среди онкологических заболеваний женской половой сферы. Прирост заболеваемости РЭ за последние 10 лет составил 34,99% [1, 2].

Лечение распространенных форм РЭ зачастую включает хирургический, лучевой и лекарственный методы, при которых необходим постоянный динамический контроль их эффективности [3]. Не менее важным аспектом мониторинга больных РЭ является своевременное выявление рецидивов болезни. Использование подходящих серологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) считается адекватным лабораторным подходом для мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов болезни для опухолей ряда локализаций, включая РЭ [4]. Маркером выбора для мониторинга больных РЭ считается СА125: чувствительность данного ОМ для выявления рецидивов болезни составляет около 60% [4]. В то же время большинство авторов сообщают о низкой чувствительности СА125 у первичных больных РЭ (11—33,9%) [5, 6].

В течение ряда лет ведется поиск новых, а также создаются панели из сочетания разных ОМ с приемлемой чувствительностью для РЭ [7, 8]. В качестве одного из перспективных маркеров РЭ рассматривается идентифицированный в конце прошлого века в эпителии эпидидимиса человека белок НЕ4 [6, 7, 9]. Этот антиген был классифицирован как член семейства кислых белков сыворотки молока (WFDC) [10, 11]. Изучение биологических функций позволило отнести НЕ4 к классу ингибиторов протеаз с неустановленной пока мишенью [10, 11]. Показано, что в нормальном эпидидимисе НЕ4 участвует в процессе созревания спермы [10, 11]. Многочисленные исследования подтверждают высокую чувствительность НЕ4 для рака яичников (РЯ), и в настоящее время он используется в качестве ОМ для уточняющей диагностики и мониторинга больных РЯ [12, см. в обзорах 6, 13]. M. Galgano и соавт. [14] обнаружили повышенную экспрессию НЕ4 не только в опухолевой ткани РЯ, но и некоторых других опухолей, в том числе и в Р.Э. Результаты оценки НЕ4 как потенциального ОМ для РЭ противоречивы [7, 15—18]. В 2008 г. R. Moore и соавт. [7] первыми опубликовали результаты сравнительного исследования диагностической чувствительности НЕ4, СА125, СА72−4 и SMRP (растворимый мезотелинродственный пептид) для Р.Э. Авторы показали, что наибольшей чувствительностью для РЭ обладал белок НЕ4 (45,5%) по сравнению с СА125 (24,6%), СА72−4 (7,3%) и SMRP (7,1%). Несколько повышало этот показатель сочетанное определение НЕ4 и СА125 (50,1%). Хорошие диагностические показатели НЕ4 для РЭ продемонстрированы K. Huhtinen и соавт. [18]. В других публикациях приводятся данные о меньшей чувствительности НЕ4 для РЭ [16, 17], и даже показано преимущество СА125 (50% против 28% — для НЕ4) [15].

Цель настоящей работы — изучение диагностической чувствительности белка эпидидимиса человека НЕ4 по сравнению и в сочетании с СА125 при РЭ.

Уровни СА125 и НЕ4 были оценены в сыворотке крови (СК) у 172 пациенток с верифицированным РЭ, по морфологической картине, представленной эндометриоидной аденокарциномой.

Из 172 больных РЭ по окончательному гистологическому заключению 144 (83,7%) имели стадию заболевания pT1 (pT1a — 33 (19,2%), pT1b — 89 (51,8%), pT1c  — 22 (12,8%)); опухолевый процесс у 22 (12,8%) больных соответствовал pT2, и у 6 (3,5%) — pT3 стадиям. Средний возраст больных РЭ до начала лечения составлял 56,9 года (27—78 лет).

Для определения уровня СА125 использовали нативные образцы СК больных РЭ, а для НЕ4 — как нативные образцы СК пациенток, так и хранящиеся в собственном криобиобанке при температуре –80 °С. Таким образом, всего было проведено 172 измерения сывороточного уровня СА125 и 172 — НЕ4 у больных до начала лечения.

Сывороточную концентрацию СА125 и НЕ4 оценивали на анализаторе ARCHITECT («Abbott Diagnostics», США) c использованием наборов ARCHITECT СА125 assay («Abbott Diagnostics», США) и ARCHITECT HE4 assay («Abbott Diagnostics», США) соответственно.

Дискриминационный уровень (ДУ) СА125 составил 35 Ед/мл. Для пациенток 55 лет и моложе использовали ДУ НЕ4 равный 70,0 пмоль/л, а для женщин в возрасте старше 55 лет — 120,0 пмоль/л [19, 20].

Статистический анализ данных проводили с использованием программы Statistica 6. При предоставлении средних (по группам) величин маркеров высчитывали ошибку среднего. Достоверность различий (р) между клиническими группами больных РЭ по величине уровней СА125 и НЕ4 оценивали с использованием критерия Стьюдента, по частоте встречаемости повышенных уровней исследуемых маркеров — с использованием точного теста Фишера или критерия Пирсона (χ²-тест). Различия считали достоверными при р≤0,05.

На первом этапе анализа данных определяли средние значения СА125 и частоту превышения ДУ данного маркера у больных РЭ разных клинических групп (табл. 1). Как видно из табл. 1, во всех клинических группах (pT1—pT3) встречались пациентки как с нормальным, так и с повышенным уровнем СА125. Средние уровни СА125 у больных в группе pT1 (с опухолью, ограниченной телом матки) не превышали Д.У. При увеличении степени инвазии опухоли в мышечный слой (в ряду pT1a, pT1b, pT1с) средние уровни СА125 несколько возрастали (15,4; 21,1; 33,0 Ед/мл соответственно), однако различия в этих величинах не достигали порога достоверности. При pT2 и pT3 средние уровни маркера превысили ДУ и оказались очень близки, составляя 62,8 и 57,6 Ед/мл соответственно. При распространении опухоли на шейку матки (рТ2) средний уровень СА125 (62,8 Ед/мл) был достоверно выше, чем при опухолях, ограниченных телом матки (рТ1) — 21,6 Ед/мл.

Превышение ДУ СА125 при pT1a и рТ1b отмечалось лишь в единичных случаях и возрастало до 22,7% только при pT1с. При pT2 доля СА125-позитивных случаев составила 45,5% и оказалась достоверно выше, чем при pT1 (9,7%). Следует отметить, что при распространении опухоли за пределы матки (рТ3) ни средний уровень СА125, ни его диагностическая чувствительность не увеличились и достоверно не различались с этими показателями в группе опухолей рТ2 (см. табл. 1). В среднем для всех стадий диагностическая чувствительность СА125 составила 29,5%.

Далее в сыворотке крови этих же больных РЭ анализировали уровень НЕ4. Во всех клинических группах встречались пациентки как с нормальным, так и с повышенным значением НЕ4 (табл. 2). Как видно из табл. 2, при рТ1 средний уровень HE4 (64,8 пмоль/л) не превышал ДУ. В ряду клинических групп рТ1а, pT1b, рТ1с средние уровни HE4 возрастали (47,8; 60,3; 108,8 пмоль/л) и различия между этими группами оказались достоверными (р<0,02 и р<0,05). Таким образом, в отличие от СА125 была выявлена зависимость уровня HE4 от степени инвазии РЭ в мышечный слой.

У больных РЭ при рТ2 и рТ3 средние уровни HE4, как и СА125, оказались очень близки и составили 110,8±17,1 и 107,9±31,2 пмоль/л соответственно. При стадии рТ2 средний уровень НЕ4 был достоверно выше, чем при опухолях, ограниченных телом матки (рТ1).

Частота превышения возрастно-зависимого порогового значения НЕ4 при стадии рТ1 была сходна с таковой для СА125 и составила 8,3%, т. е. маркер повышался в единичных случаях. В то же время эта доля случаев повышения маркера возрастала в ряду рТ1а→рТ1b→рТ1с (0→7,9→22,7%). При распространении опухоли на шейку и за пределы матки (рТ2 и рТ3) количество НЕ4-позитивных случаев существенно возросло, составив 36,4 и 50,0% соответственно, и оказалось достоверно выше, чем при опухолях, ограниченных телом матки (рТ1). В то же время, как и в случае с маркером СА125, достоверность различий в доле НЕ4-позитивных случаев между рТ2 и рТ3 стадиями не выявлена (см. табл. 2). В среднем для всех стадий диагностическая чувствительность НЕ4 составила 31,6%.

Достоверных различий в диагностической чувствительности СА125 и НЕ4 в группах пациенток старше и моложе 55 лет не выявлено (р=0,699).

Таким образом, для серологических ОМ СА125 и НЕ4 в целом получены сходные данные относительно диагностической чувствительности для Р.Э. Но поскольку уровень этих маркеров может быть повышенным у разных больных РЭ, что подтверждает низкий коэффициент ранговой корреляции между ними (коэффициент Пирсена — 0,4), мы сравнили диагностическую чувствительность каждого маркера с таковой для комбинации СА125 и НЕ4, считая «положительным» эпизодом повышение хотя бы одного маркера из пары (табл. 3). В соответствии с представленными в табл. 3 данными при стадии рТ1 уровни СА125 и НЕ4 повышались в большинстве случаев у разных больных РЭ, поэтому диагностическая чувствительность пары (15,3%) оказалась выше таковой для каждого из маркеров: 9,7% для СА125 и 8,3% для НЕ4. При клинических стадиях рТ2 и рТ3 у больных РЭ в ряде случаев были повышены уровни обоих маркеров, а у части пациенток — только одного из них. В этих случаях диагностическая чувствительность пары маркеров также превышала таковую для каждого из ОМ в отдельности: при рТ2 — 50% (для обоих маркеров) против 45,5% для СА125 и 36,4% для НЕ4; при рТ3 — 66,7% (для обоих маркеров) против 33,3% для СА125 и 50,0% для НЕ4. В среднем для всех стадий диагностическая чувствительность пары маркеров оказалась выше, чем одного СА125 или одного НЕ4: 44,0% против 29,5% и 31,6% соответственно (см. табл. 3).

Таким образом, серологические ОМ СА125 и НЕ4 являются комплементарными друг другу при РЭ и использование их комбинации повышает чувствительность лабораторной диагностики в отношении РЭ.

Анализ полученных данных не выявил существенных преимуществ серологического маркера НЕ4 в диагностической чувствительности в отношении РЭ по сравнению с СА125. Вместе с тем маркеры СА125 и НЕ4 оказались комплементарными друг другу. Вследствие этого диагностическая чувствительность уточняющей лабораторной диагностики при использовании комбинации двух маркеров (считая положительным эпизодом повышение хотя бы одного маркера из пары) повысилась в целом для всех клинических стадий. Это обосновывает целесообразность оценки уровней пары маркеров (СА125 и НЕ4) у больных с распространенным опухолевым процессом, которые нуждаются в мониторинге для оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидива РЭ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.С.С., Н.В.М., Е.Г. Н.

Сбор и обработка материала: Н.В.М., М.П.С., И.И.А., И.С.М

Статистическая обработка данных: Н.В.М., М.П.С., И.И.А.

Написание текста: Н.В.М., Н.С.С., М.П.С.

Редактирование: Н.С.С., Е.Г. Н.

Конфликт интересов отсутствует.