Факторы прогноза лечения отечно-инфильтративного рака молочной железы

Отечная форма рака молочной железы (РМЖ) является особой формой рака, имеющей ярко выраженную клиническую картину. Появление отека, гиперемии кожи, быстрое и ранее прогрессирование, в том числе в виде ракового лимфангита кожи с картиной «языков пламени», быстрая генерализация процесса, по мнению многих онкологов, свидетельствуют об особых биологических свойствах отечного рака [1, 2]. Для изучения особенностей этой формы рака проводили исследования генотипа, молекулярных характеристик опухоли, морфологических факторов прогноза [3—5]. Результаты в ряде публикаций по данному вопросу противоречивы [6—9]. Поэтому мы решили изучить влияние различных клинико-морфологических и иммуногистохимических характеристик опухоли на выживаемость больных с отечной формой РМЖ. Влияние изучаемых факторов на прогноз течения узлового РМЖ хорошо известно. Цель настоящего исследования — сравнить факторы прогноза и оценить их влияние на выживаемость у больных при узловом и отечно-инфильтративном РМЖ.

В исследование включили 344 больных с отечной формой РМЖ IIIB, С стадии — T4b, dNлюбаяМ0 (TNM — классификация, 7-е издание, 2009), которым провели лечение комплексным методом, включающим неоадъювантную химиотерапию, операцию, лучевую терапию, послеоперационную лекарственную терапию (гормонотерапию, химиотерапию, введение герцептина при наличии показаний). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS v.17.0.

Изучено влияние основных клинико-морфологических и биологических факторов на выживаемость: размера первичной опухоли, количества метастатических лимфатических узлов, гистологической формы, гормональных рецепторов опухоли, HER2-статуса, возраста, менструального статуса, схемы неоадъювантной химиотерапии, эффекта предоперационной терапии.

Возраст пациенток варьировал от 26 до 79 лет. Средний возраст составил 53 года. Выделены 3 группы больных по возрастному интервалу в зависимости от фазы менструального статуса. В репродуктивном возрасте было 75 (21,8%) пациенток, в возрасте перименопаузы — 124 (36,0%) и стойкой менопаузы — 145 (42,2%).

При изучении выживаемости не выявлено различий для рассмотренных групп больных (рис. 1).

Средняя безрецидивная выживаемость (БРВ) у больных с сохраненной менструальной функцией составила 37,4±2,4 (95% ДИ 32,8—42,0), в менопаузе — 31,2±2,0 мес (95% ДИ 27,2—35,2).

По гистологической форме наиболее часто встречался инфильтративный протоковый рак — у 234 (68%) пациенток, реже — инфильтративный дольковый рак — у 31 (9%). Сочетание протокового и долькового рака выявлено у 37 (10,7%) больных, коллоидный рак — у 7 (1,7%), другие редкие формы рака (тубулярный, медуллярный, метапластический, папиллярный) — у 8 (2,3%) больных. Гистологическую форму не удалось определить в 27 случаях, когда полученный до операции материал был недостаточно информативен, а в удаленной в результате операции опухоли наблюдался выраженный лечебный патоморфоз (III—IV степени), не позволивший изучить гистологическую структуру. Средняя БРВ при протоковом раке составила 33,1±1,9 мес, медиана — 34±3,7 мес, при дольковом — 36,0±3,3 и 36,0±4,4 мес соответственно, при прочих формах — 32,5±5,0 и 24,0 мес соответственно. Статистически значимых различий не обнаружено.

Выделены 3 группы больных по выраженности степени патоморфоза: слабо выраженная (0, I, I—II), умеренно выраженная (II, II—III), выраженная (III—IV). Влияния степени лечебного патоморфоза опухоли на выживаемость не выявлено. Результаты выживаемости представлены в табл. 1.

Пролиферативная активность изучена у 114 больных инфильтративно-отечным РМЖ. Низкая пролиферативная активность отмечена у 45 (39,5%) больных, умеренная — у 26 (22,8%), высокая — у 43 (37,7%). В группе с узловым РМЖ низкий уровень пролиферативной активности выявлен у 25,1%, умеренный — у 38,6%, высокий — у 36,3% больных.

Средняя БРВ у больных с низкой степенью пролиферации составила 37,5±3,9 мес (95% ДИ 29,9—45,2), средней степенью пролиферации — 28,1±5,3 мес (95% ДИ 17,6—38,5), высокой степенью пролиферации — 37,3±3,5 мес (95% ДИ 30,5—44,2). Различия статистически незначимы.

Опухоли с отрицательными рецепторами эстрогенов составили 53%, с отрицательными рецепторами прогестерона — 64,3%. Наличие гормональных рецепторов в опухоли оказывало положительное влияние на выживаемость. При положительной реакции с рецепторами эстрогенов средняя БРВ составила 40,0±2,3 мес (95% ДИ 35,5—44,5), при отрицательной — 33,2±2,2 мес (95% ДИ 29,1—37,4) (рис. 2).

Схожие результаты получены при изучении прогностического значения содержания рецепторов прогестерона. При положительной реакции с рецепторами прогестерона средняя БРВ составила 43,3±2,8 мес (95% ДИ 37,9—48,7), при отрицательной — 33,5 мес (95% ДИ 29,9—37,2) (рис. 3).

Гиперэкспрессия HER2/neu в опухоли (3+, 2+/FISH+) выявлена в 24,1% случаев (51 больная из 211 исследованных), отсутствовала в 75,9% (106 больных). Полученные результаты соответствуют общеизвестным данным по узловому раку, согласно которым онкопротеин HER2/neu гиперэкспрессируется в 20—30% случаев инвазивного РМЖ [10].

При изучении влияния HER2-статуса на выживаемость сравнивали 2 группы больных — с наличием экспрессии HER2/neu и ее отсутствием. Общая выборка составила 185 наблюдений, из которых в 52 имела место экспрессия HER2/neu (табл. 2).

Результаты лечения ухудшались по мере нарастания количества метастатически пораженных регионарных лимфатических узлов. При поражении до 3 лимфатических узлов средняя БРВ составила 42,8±2,4 мес (95% ДИ 35,3—53,2), от 4 до 10 — 36,8±2,4 мес (95% ДИ 32,1—41,5), более 10 — 28,6±2,6 мес (95% ДИ 23,5—33,7) (табл. 3).

Для отечного РМЖ характерна высокая частота диссеминации клеток рака из первичной опухоли в окружающую ткань молочной железы, а также в кожу и сосково-ареолярный комплекс (САК). По нашим данным, диссеминация рака в ткани молочной железы выявлена у 118 (34,3%) из 344 больных, наличие клеток рака в коже и САК — у 116 (33,7%). При наличии множественных очагов рака в паренхиме молочной железы БРВ составила 33,1±2,2 мес, при отсутствии — 39,4±2,1 мес с достоверностью 98%. При наличии клеток рака в коже БРВ составила 32,8±2,3 мес, при отсутствии — 37,4±2,0 мес с достоверностью 94%.

Критерием наличия отека молочной железы и его количественной характеристикой является толщина кожи, которую можно определить лучевыми методами диагностики. При эхографическом исследовании состояния кожи у 100 пациенток средняя толщина кожи составила 5,6 мм, минимальная — 3 мм, максимальная — 14 мм.

При толщине кожи менее 6 мм средняя БРВ составила 43,6±3,0 мес (95% ДИ), при толщине кожи 6 мм и более — 32,2±2,9 мес (95% ДИ) с достоверностью 99% по критерию log-rank.

Для оценки ответа солидных опухолей на лечение нами использованы критерии RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), рекомендуемой ВОЗ 2008 г., с учетом фактора динамики отека кожи. В нашем исследовании полная резорбция опухоли всегда сопровождалась исчезновением отека кожи. При отсутствии динамики опухоли в большинстве случаев не выявлено уменьшения отека кожи. При различных градациях частичного эффекта (уменьшение размера опухоли более 30 или 50%) закономерности сочетания с динамикой отека не выявлено. Полный ответ (Complete Response) — полная резорбция опухоли и метастатических лимфатических узлов. Частичный ответ (Partial Response) — уменьшение диаметра первичной опухоли не менее чем на 30% в сочетании с положительной динамикой отека. Отсутствие эффекта — уменьшение диаметра первичной опухоли менее 30% и/или отсутствие уменьшения отека кожи (табл. 4).

Больные с остаточной опухолью до 2 см составили 47,3%, 2,1—5 см — 36,6%, 5,1 см и более — 38,7%. Средняя БРВ составила соответственно 39,4±3,0; 35,0±2,1; 31,8±3,2 мес. Однако при изучении влияния на БРВ размера опухоли прогностически и статистически значимым оказался размер 3,1 см. При размере остаточной опухоли до 3,1 см БРВ составила 38,3±2,1 мес (95% ДИ 34,1—42,5 мес), 3,2 см и более — 32,6±2,1 мес (95% ДИ 28,4—36,9 мес).

Таким образом, нами выявлены 9 факторов, влияющих на показатели выживаемости больных отечным РМЖ (табл. 5).

Основные клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы прогноза выживаемости (количество метастатических лимфатических узлов, содержание гормональных рецепторов в опухоли, HER2-статус, ответ опухоли на неоадъювантную терапию, размер остаточной опухоли) одинаковы для отечного и узлового РМЖ. Однако имеются и существенные отличия. При отечном РМЖ на выживаемость не влияют возраст и степень лечебного патоморфоза, размер первичной опухоли. Возможно, традиционное определение степени патоморфоза, объективное для узловой формы РМЖ, не подходит для отечного РМЖ, при котором необходимо учитывать динамику не только размера опухоли, но и толщины кожи, являющейся одним из главных факторов прогноза.