Заболеваемость колоректальным раком (КРР) в России за 2001—2010 гг. увеличилась более чем на 30% и составила 58 546 новых случаев за 2010 г. [1]. У 50% впервые выявленных больных КРР выявляются метастазы в печени. Резекция печени является наиболее эффективным методом лечения у данной категории больных. Учитывая, что только 30% пациентов с метастазами КРР в печени возможна первичная резекция, был разработан комплексный подход к ведению таких больных с использованием аблятивных и рентгенохирургических технологий и неоадъювантной химиотерапии [2].

Цель исследования — оценить эффективность комплексного подхода к лечению больных с метастазами КРР в печени.

В ретроспективный анализ включены результаты лечения 874 больных с метастазами КРР в печени, получивших лечение в СОКОД с 2006 по июль 2012 г. (из них мужчин — 449 (51,4%) и женщин — 425 (48,6%)). Средний возраст составил 58,1±10,2 (45—72) года. Период наблюдения составил от 3 до 68 мес. Стратегия и тактика лечения каждого больного разрабатывались на консилиуме в составе онкохирурга, химиотерапевта и интервенционного радиолога. В зависимости от проведенного лечения пациенты были разделены на 5 групп.

В 1-ю группу вошли 152 (17,4%) пациента, которым выполнена резекция печени в различных объемах. У 122 из них метастазы в печени выявлены в процессе диспансерного наблюдения. У всех пациентов была удалена первичная опухоль с регионарными лимфатическими узлами. Выполнено 32 (21%) симультанные операции.

Во 2-ю группу включили 145 (16,5%) больных. Им выполнена радиочастотная абляция (РЧА). Из них у 54 (36,7%) РЧА выполнена симультанно с удалением первичной опухоли при лапаротомном доступе, у 93 (63,3%) — чрескожным доступом в последующем, у 62 (42,7%) — под ультразвуковой навигацией. Для проведения РЧА применялись аппараты Cool Tip («Tyco») и RITA («Angiodynamics»).

В 3-ю группу вошли 134 (15,4%) пациента, которым выполнили 268 сеансов внутриартериальной химиоэмболизации печени, в среднем 2 сеанса на одного больного. Критериями включения в эту группу являлись первично нерезектабельные опухоли и неэффективность системной химиотерапии. У всех пациентов для доступа к общей бедренной артерии был использован метод Сельдингера. Эмболизацию выполняли микросферами DC Bead («Terumo») размерами 300—500 мкм и 100—300 мкм под контролем ангиографического комплекса Innova 4100 («General Electric»). Во флакон с микросферами по рекомендованной производителем технологии вводили 100 мг иринотекана. Для одного сеанса химиоэмболизации использовали 1—2 флакона микросфер и 100—200 мг иринотекана или 50—100 мг доксорубицина. Объем вводимой эмульсии в каждой процедуре зависел от размера доли печени и ее кровоснабжения и составил от 3 до 20 мл. При ответе опухоли на лечение или стабилизации процесса проводили повторную химиоэмболизацию. Ответ на каждый курс лечения определяли по критериям «оценки ответа солидных опухолей» (RECIST).

В 4-ю группу включили 321 (36,7%) больного. Все получали только системную химиотерапию. Критерием включения была невозможность выполнения оперативного вмешательства и аблятивных методик лечения. Применяли стандартные схемы химиотерапии (5-ФУ+ЛВ, FOLFOX, FOLFIRI). У 176 пациентов использовали комбинацию препаратов 5-фторурацил и лейковорина в режиме клиники Mayo. Лечение по схеме FOLFOX было проведено у 122 пациентов, по схеме FOLFIRI — у 23. Каждому больному планировали проведение 6 курсов химиотерапии. Среднее число проведенных курсов составило 5,8 (2—20). Уменьшение продолжительности терапии было обусловлено развившейся в ряде случаев токсичностью, а также прогрессированием основного заболевания на фоне проводимой химиотерапии.

В 5-ю группу вошли 122 (13,9%) пациента, которые получили мультимодальное лечение, включающее комбинацию вышеперечисленных методов. После 3—6 курсов неоадъювантной химиотерапии (5-ФУ+ЛВ, FOLFOX, FOLFIRI), и внутриартериальной химиоэмболизации резекцию печени удалось выполнить 12 (9,8%) пациентам с первично-нерезектабельными метастазами. У 37 (30%) пациентов с билобарным поражением резекцию печени комбинировали с РЧА. После резекции печени всем пациентам провели по 4 курса адъювантной химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI).

Были проанализированы послеоперационная летальность и осложнения. При статистическом анализе использовали регрессионный анализ Кокса. Величина уровня значимости установлена p<0,05. Общая и безрецидивная выживаемость была рассчитана по методу Каплана—Мейера.

В 1-й группе медиана выживаемости составила 25,5 мес. Выполнено 122 (80,3%) анатомические резекции (гемигепатэктомия, в том числе расширенные комбинированные с резекцией нижней полой вены, устьев печеночных вен, паранефрия, диафрагмы; сегментэктомия), 30 (20,7%) — атипичных. У 9 (5,9%) пациентов была выполнена вторая операция на печени по поводу рецидива опухоли, который развился через 3—9 мес. Безрецидивная выживаемость после повторной резекции печени составила 39 мес.

В раннем послеоперационном периоде отмечено 15,1% (n=23) осложнений (экссудативный плеврит, тромбоз глубоких вен, длительная лимфорея, нагноение послеоперационной раны, внутрибрюшной абсцесс). Послеоперационная летальность составила 5,9% (n=9). Причинами ее стали: печеночная недостаточность (5), острая сердечно-сосудистая недостаточность (4).

В общей сложности РЧА были подвергнуты 194 опухолевых очага у 145 больных. В период диспансерного наблюдения рецидивы в области воздействия выявлены у 11 (7,6%) пациентов. Различия в выживаемости у пациентов, которым РЧА метастазов в печени была выполнена симультанно с удалением первичной опухоли, и пациентам, которым РЧА выполнена для метахронных метастазов, не наблюдали.

5-летняя выживаемость составила 4%, медиана выживаемости — 18 мес.

Осложнения, связанные с РЧА, диагностированы у 5 (3,4%) пациентов (гипертермия, боль в области вмешательства). В раннем послеоперационном периоде развитие острой сердечной недостаточности привело к летальному исходу одного (0,68%) пациента.

Всего выполнено 268 циклов химиоэмболизации (в среднем 2 на одного пациента) у 134 пациентов.

У 11 (8,2%) пациентов наблюдался частичный ответ, у 59 (44%) — стабилизация заболевания и у 64 (47,7%) — прогрессия. Медиана времени до прогрессирования роста метастазов в печени после лечения составила 5 мес. Для всей группы, в том числе у пациентов с синхронным поражением печени, медиана выживаемости составила 32 мес с момента установления диагноза первичной опухоли, 26 мес от развития метастазов в печени и 16 мес от начала химиоэмболизации. От начала химиоэмболизации 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 61, 26 и 5% соответственно. Осложнения развились у 20 (15,3%) пациентов: инфаркт печени (n=5), гематома в месте катетеризации (n=5), абсцесс печени (n=4), острый холецистит, связанный с попаданием эмболизата в пузырную артерию (n=4), лейкопения I—II степени (n=2). Послеоперационная летальность при этом виде лечения не отмечена.

При нерезектабельных метастазах в печени у 321 пациента были использованы стандартные схемы химиотерапии (141 — 5-ФУ+ЛВ, 148 — FOLFOX, 32 — FOLFIRI). Медиана выживаемости составила 12 мес.

Группа, получившая мультимодальное лечение, состояла из 122 пациентов. В этой группе медиана выживаемости составила 29 мес. После 3 — 6 курсов неоадъювантной химиотерапии (5-ФУ+ЛВ, FOLFOX, FOLFIRI) и внутриартериальной химиоэмболизации резекцию печени удалось выполнить 12 (9,8%) пациентам с первично-нерезектабельными метастазами. Внутри этой группы 3 (25%) пациента с отсутствием мутаций в гене KRAS (дикий тип гена KRAS) получали таргетный препарат цетуксимаб.

У 37 (30,3%) пациентов с множественным билобарным поражением резекцию печени сочетали с РЧА. После резекции печени всем пациентам в группе провели по 4 курса адъювантной химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI). Медиана выживаемости и 5-летняя выживаемость, рассчитанная по методу Каплан-Мейера в зависимости от полученного вида лечения, представлены в таблице.

Стратегия комплексного подхода к лечению пациентов с метастазами КРР в печени основана на определении и выборе оптимального сочетания арсенала современных технологий и разработке максимально эффективного метода лечения для каждого больного. Консилиум в составе онкохирурга, химиотерапевта и интервенционного радиолога определял роль и место каждого метода лечения и последовательность их применения.

Резекция печени при метастатическом КРР в этот орган является основным методом лечения, влияющим на выживаемость пациентов. По мнению ряда исследователей [2—4], резекция является единственным радикальным методом лечения метастазов КРР в печени. Однако при этом было отмечено, что только 10—25% случаев изначально резектабельны. Неоадъювантная химиотерапия повысила выживаемость, позволив в 10—20% случаев оперировать ранее нерезектабельные метастазы [5, 6]. С учетом полученных данных резекция печени была безопасной, с невысокими показателями осложнений и смертности — 17,4 и 4,7% соответственно [3]. Наши показатели осложнений и смертности не отличаются от результатов зарубежных авторов и составили 14,9 и 5,8% соответственно.

Комбинация резекции печени с абляцией позволяет расширить показания для радикального лечения: проводится резекция больших поражений в сочетании с абляцией контрадолевых, меньших по размеру. В целом РЧАопухоли следует рассматривать не как замену резекции, а как дополнительную возможность выполнить радикальную операцию у первично-нерезектабельных больных [7]. Локальную деструкцию необходимо выполнять только у тех пациентов, у которых может быть достигнута полная абляция с отрицательным неоклеточным краем, неполную или циторедуктивную РЧА не следует использовать для лечения. Добавление РЧА к резекции печени не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и летальность [7].

Высокая эффективность схем химиотерапии (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX), а также добавление биологических агентов позволили не только повысить выживаемость у неоперабельных пациентов, но и изменить клиническую ситуацию, в связи с чем некоторые из ранее неоперабельных пациентов могли быть прооперированы после уменьшения размера метастазов. Так, около 15—20% пациентов с исходно неудалимыми метастазами имеют значительное уменьшение опухоли до тех размеров, которые можно считать резектабельными [4—6]. Применение таргетного препарата цетуксимаба клинически значимо уменьшало объем опухолей, но малое количество случаев не позволяет определить результат статистически достоверным.

На основании вышеизложенного предлагается следующий алгоритм комплексного лечения. Хирургическая резекция метастазов КРР в печени является основным методом лечения. Пациенты с нерезектабельным внутри- и внепеченочным поражением должны получать системную химиотерапию в сочетании с внутриартериальной химиоэмболизацией для возможного перевода их в резектабельную форму. Больным с прогрессированием заболевания в процессе лечения операция не показана. Эти больные получают дополнительный курс химиотерапии в качестве паллиативной помощи в рамках существующих протоколов. Пациенты с ответом на лечение и стабилизацией опухолевого процесса должны быть повторно обследованы на предмет возможности выполнения резекции в сочетании с РЧА. Пациентам, у которых резекция R0 возможна, должна быть предложена операция с адъювантной химиотерапией.

Таким образом, комплексный подход к лечению пациентов с метастазами КРР в печени увеличивает медиану выживаемости до 29 мес и 5-летнюю выживаемость до 58%. У пациентов с множественными метастазами резекция печени возможна в сочетании с РЧА. Предоперационная химиотерапия в сочетании с химиоэмболизацией печеночных артерий в ряде случаев может уменьшить объем метастатических очагов до возможности выполнения резекции.