Дефицитное время

Железо – один из 15 эссенциальных микроэлементов. Его физиологическая роль определяется значимыми функциями тех белков, в состав которых входит этот биокомпонент [1]. Помимо широко известных гемоглобина и миоглобина это цитохромы, ответственные за детоксикацию ксенобиотиков и ЛС; ферменты, поддерживающие окислительно-восстановительный баланс и участвующие в синтезе ДНК, делении и обновлении клеток, опосредующие иммунный ответ и неспецифическую резистентность (рис. 1). Именно свойства этих соединений определяют широкий спектр клинических проявлений ферродефицита, которые врачи встречают в своей практике.

Рис. 1. Физиологическая роль железа

Вместе с тем железо может проявлять исключительно токсичные свойства, если присутствует в организме в повышенных концентрациях с появлением свободных ферроионов. Благодаря способности присоединять и отдавать электроны они могут запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к избыточному перекисному окислению липидов (ПОЛ), повреждению нуклеиновых кислот и активации фиброзообразования [2] (рис. 2).

Рис. 2. Потенциальная токсичность железа

Примечание. TGF-β1 – трансформирующий фактор роста бета 1 (transforming growth factor beta).

Иначе говоря, как дефицит железа, так и перегрузка им влекут за собой крайне неблагоприятные последствия, и нет ничего удивительного в том, что организмом выработаны жесткие механизмы поддержания гомеостаза этого элемента (рис. 3). Они заключаются в регулируемых процессах всасывания в кишечнике, рециркуляции и депонирования. Регуляторную функцию выполняют основные белки метаболизма железа: гепсидин, ферропортин, трансферрин и его рецепторы, ферритин, транспортер ионов двухвалентных металлов 1 (ДМТ-1) и другие переносчики, а также ферменты – феррооксидазы.

Рис. 3. Гомеостаз железа

Однако особого внимания заслуживает именно гепсидин. Этот низкомолекулярный пептидный гормон, продуцируемый гепатоцитами, осуществляет понижающую регуляцию внеклеточного пула железа, подавляя его кишечную абсорбцию, рециркуляцию и выход из депо [3].

Здесь следует вспомнить об основных параметрах нормального метаболизма железа (рис. 4 А). Как известно, его абсорбция происходит в кишечнике, в основном в двенадцатиперстной кишке. В сутки всасывается 1–2 мг, примерно столько же составляют физиологические потери: с потоотделением и со слущивающимся эпителием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Далее всосавшееся железо в комплексе с транспортным белком трансферрином попадает с током портальной крови в печень ‒ одно из основных депо. Часть микроэлемента остается в гепатоцитах, а большее количество (~70–80%) транспортируется к клеткам-потребителям ‒ в частности, в костный мозг для обеспечения пластических процессов эритропоэза.

Железо поступает в основную циркуляцию в составе эритроцитов. Срок их жизни ~120 сут, после чего состарившиеся клетки разрушаются макрофагами, преимущественно в селезенке. Из макрофагов микроэлемент впоследствии высвобождается в кровоток и вновь связывается с трансферрином, который доставляет ферроионы к нуждающимся в них клеткам. Таким образом, процесс повторяется сначала, представляя собой пример биологического «безотходного производства». Ежедневные же потребности кроветворения в железе составляют 20–30 мг (как минимум в 10 раз больше абсорбируемого суточного количества). Именно столько в результате деятельности макрофагов возвращается в кровоток: это так называемая рециркуляция железа [3].

Всасывание, рециркуляция и освобождение депонированного железа ‒ вот те узловые моменты, где функционирует гепсидин. Именно это вещество способно выключать перечисленные процессы, влияя на содержание железа и, соответственно, на обеспечение им пластических реакций [3] (рис. 4 Б).

Рис. 4. Внеклеточный метаболизм железа в норме (А) и регуляция этого процесса гепсидином (Б)

Примечание. H – гепсидин; ↑ ‒ повышение показателя.

Как же работает гепсидин? Оказалось, что существует механизм регуляции его продукции гепатоцитами, зависящий от плазменной концентрации железа [4]. Ее повышение, например после приема таблетки или капсулы ферросодержащего препарата, стимулирует образование гепсидина. В свою очередь, нарастание содержания этого гормона в плазме выключает абсорбцию, рециркуляцию и высвобождение железа из депо. Таким образом, концентрация микроэлемента начинает падать, потому что он постоянно используется для нужд эритропоэза, и по мере снижения плазменного уровня железа угнетается выработка гепсидина печеночными клетками. В результате все три процесса разблокируются (рис. 5). Такой механизм регуляции внеклеточного содержания железа реализуется исключительно в физиологических условиях.

Рис. 5. Взаимосвязь содержания железа в плазме и продукции гепсидина

Примечание. H – гепсидин; ↓ ‒ снижение; ↑ ‒ повышение показателя.

Каким образом можно воздействовать на гепатоциты, «заставляя» их индуцировать или ингибировать образование гепсидина? Известно, что на внешней мембране этих клеток существует целый ряд структур, играющих роль сенсоров железа. Они способны определять содержание биоэлемента в плазме крови и депо, подавая сигнал в ядро для включения/выключения синтеза гепсидина [5] (рис. 6).

Рис. 6. Регуляция образования гепсидина в печени

Примечание. BMP – костный морфогенетический белок (bone morphogenetic protein), BMPR – рецептор костного морфогенетического белка (bone morphogenetic protein receptor), HJV ‒ корецептор BMP гемоювелин (hemojuvelin BMP co-receptor), HFE ‒ белок наследственного гемохроматоза (hereditary hemochromatosis), TFR1/2 ‒ рецепторы трансферрина 1/2 (transferrin receptors 1/2), HAMP – ген, ответственный за синтез гепсидина (hepcidin antimicrobial peptide), SMAD ‒ внутриклеточный путь сигнала, запускающего синтез гепсидина в ядре клетки через транскрипцию гена HAMP.

Железодефицитные состояния могут различаться по своим характеристикам (рис. 7). Так, латентный железодефицит – это абсолютный дефицит микроэлемента без анемии. Для ЖДА также характерен абсолютный ферродефицит. Наконец, анемия хронических заболеваний (АХЗ) характеризуется перераспределительным дефицитом железа.

Рис. 7. Характеристики железодефицитных состояний

Что означают эти понятия? В физиологических условиях продукция гепсидина, все процессы всасывания и рециркуляции железа регулируются концентрацией последнего. При патологии (воспалении, инфекции, опухоли или травме) запускается продукция провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина 6 (IL-6), который стимулирует выработку гепсидина гепатоцитами. Его высокая концентрация в плазме, как уже указывалось, ингибирует абсорбцию, рециркуляцию и выход железа из депо [4] (рис. 8).

Рис. 8. Механизм развития перераспределительного железодефицита

Примечание. H – гепсидин; ↑ ‒ повышение показателя.

Однако дальше все зависит от того, насколько стойкой оказывается причина, вызвавшая синтез провоспалительных молекул, и развивается ли АХЗ. Иными словами, это часть иммунного ответа и один из приспособительных механизмов, выработанных организмом в ответ на действие повреждающих факторов.

В клинической практике часто возникают ситуации, когда нужно дифференцировать ЖДА и АХЗ (анемию воспаления). Их диагностика основывается на совокупности лабораторных методов исследования [7]. В первую очередь это общий анализ крови с обязательным подсчетом ретикулоцитов и эритроцитарных индексов: среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH) и средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC) ‒ именно они дают возможность установить тип анемии. Сегодня в абсолютном большинстве медучреждений имеются гематологические анализаторы, позволяющие комплексно определять указанные параметры.

Для верификации железодефицитных состояний необходимо исследовать сывороточные показатели обмена железа ‒ концентрацию микроэлемента, содержание ферритина и трансферрина, величину общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и расчетный коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ).

Перечисленные тесты необходимо сочетать с изучением основных биохимических маркеров функциональной способности печени. Это связано с тем, что все белки метаболических путей железа, включая трансферрин и ферритин, продуцируются ее клетками. При нарушении функциональной способности органа (в частности, белковосинтетической недостаточности) снижение концентраций ферритина и трансферрина будет отражать нарушение функции гепатоцитов, а не особенности обмена железа.

Забор крови на сывороточные показатели метаболизма железа должен производиться по определенным правилам:

– не ранее чем через 1–2 недели после окончания приема ферропрепаратов или проведения заместительной трансфузии эритроцитов;

– в отсутствие острых воспалительных заболеваний. Нередко на обследование направляют пациентов с ОРВИ и выраженными симптомами воспаления, что может привести к неправильным результатам;

– в стандартных условиях (утром, натощак), с пищевыми ограничениями накануне.

Обязательно следует уточнить у пациента факт приема каких-либо биологически активных добавок (БАД) к пище. В состав ряда из них входит железо, что также может обусловить ложные результаты исследования.

Таким образом, для правильной оценки обмена железа необходимы тщательный анализ клинической ситуации и комплексное изучение соответствующих параметров (ферритин, трансферрин, ОЖСС, НТЖ) [7]. Почему важен комплексный подход? С точки зрения гематолога недостаточно определения, например, только ферритина и C-реактивного белка как маркеров воспаления. Метаболизм железа ‒ весьма сложный и динамичный процесс, и судить о его характере приходится по косвенным показателям: состоянию запасов и транспортного пула. Чем больше стандартных исследований будет проведено, тем меньше окажется вероятность ошибок и неверных выводов.

Сопоставление полученных данных с результатами базовых тестов (общим и биохимическим анализами крови, анализом мочи, обследованием на маркеры вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и возбудителей вирусных гепатитов B и C) поможет убедиться, что врач изучает именно метаболический статус железа, а не степень воспалительных изменений.

Дифференциальную диагностику следует проводить между абсолютным и перераспределительным железодефицитом и, соответственно, между ЖДА и АХЗ [7] (табл. 1). Характерными признаками типичной ЖДА служат низкий уровень ферритина (отражающий истощение запасов железа), повышенные значения трансферрина сыворотки и ОЖСС, указывающие на состояние транспортного пула. Менее постоянная величина, на которую труднее ориентироваться, ‒ это концентрация сывороточного железа; она может зависеть среди прочего и от того, какой кусок мяса пациент съел накануне. Соответственно, может быть неправильно вычислен расчетный коэффициент НТЖ, который основывается на показателях сывороточного железа и ОЖСС.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний

Примечание. N ‒ норма, ↓ ‒ снижение, ↑ ‒ повышение показателя.

Кардинальное отличие АХЗ ‒ увеличение (реже нормальное значение) содержания ферритина в сыворотке. Ферритин помимо его роли в метаболизме железа ‒ острофазный белок, и степень его повышения пропорциональна выраженности проблем, с которыми столкнулся организм. При АХЗ этот параметр отражает уже не столько состояние запасов железа, сколько интенсивность воспалительного ответа. Показатели трансферрина и ОЖСС в этом случае снижены или в норме, в то время как уровни сывороточного железа и НТЖ – крайне вариабельны, поэтому опираться на их значения не следует.

При правильной интерпретации клинического статуса пациента, использовании всего комплекса доступных в настоящее время сывороточных параметров метаболизма железа наряду с основными (рутинными) биохимическими показателями, отражающими функциональную способность печени и почек, можно уверенно поставить диагноз «железодефицитная анемия» и приступать к выбору ЛС [8–13] (табл. 2).

Таблица 2. Выбор лекарственных препаратов железа для лечения ЖДА

Выбор между пероральными и парентеральными препаратами определяется совокупностью клинико-лабораторных данных. Например, если у пациента нет значительной коморбидности, нарушений всасывания, анемии тяжелой степени и необходимости быстро восполнить запасы микроэлемента, то рационально назначение пероральных ЛС. При тяжелых хронических заболеваниях – особенно поражениях ЖКТ с нарушением всасывания, выраженной анемии, требующей быстрого восстановления запасов железа (например, перед оперативным вмешательством), – предпочтение следует отдавать средствам для парентерального (внутривенного) использования.

При этом практикующим специалистам не стоит забывать о вероятности (хотя и редкой) анафилактических реакций, иногда тяжелых. Согласно правилам, вводить ферропрепараты внутривенно необходимо в условиях, когда есть возможность выполнения сердечно-легочной реанимации.

К настоящему времени в различных клинических исследованиях показано, что низкодозированные препараты железа, назначаемые короткими курсами (2 недели в месяц) или в альтернирующих режимах (через день в течение 1 месяца), характеризуются лучшей терапевтической эффективностью и меньшей частотой побочных эффектов, чем применявшиеся ранее высокодозированные ЛС, в том числе в виде повторных (2–3 раза в день) приемов и длительных ‒ продолжительностью до 6 месяцев ‒ курсов [14].

Синтез гепсидина в клетках печени находится в зависимости от уровня железа в плазме: прием ферропрепарата стимулирует выработку этого гормона с повышением его концентрации в плазме и угнетает процессы всасывания железа. Однако высокодозированные ЛС в отличие от низкодозированных вызывают более значительную продукцию гепсидина (в особенности на следующие сутки после приема) с длительным нарушением абсорбции микроэлемента – это так называемый мукозальный (слизистый) блок всасывания [14].

Продолжительность лечения ЖДА определяется тяжестью исходного ферродефицита и может варьировать от 1 до 3 месяцев. Безусловно, при этом заболевании необходим контроль эффективности терапии [7]. С этой целью используют показатели гемограммы, которую выполняют 1 раз в 1–4 недели (в зависимости от тяжести болезни и особенностей клинической картины). Сывороточные показатели метаболизма железа не нужно контролировать часто ‒ достаточно делать это однократно в 3–6 месяцев.

Существует ли понятие прелатентного дефицита железа?

Такого понятия нет. Я не соглашусь с коллегами, которые его ввели. Подчеркну: правильная терминология имеет важное значение. Есть латентный дефицит, когда истощены запасы железа в отсутствие железодефицитного эритропоэза и анемии.

В какой дозе необходимо использовать железо при латентном дефиците?

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и отечественным клиническим протоколам, при латентном ферродефиците профилактические дозы составляют 40–60 мг в сутки. В этом случае целесообразно назначение препаратов либо в интермиттирующем режиме (через день), либо 10–14 раз в месяц, например у менструирующих женщин. Это вполне опробованные и показавшие свою эффективность схемы.

Если содержание ферритина после терапии препаратами железа нормализовалось, следует ли прекращать их прием?

Это непростой вопрос. Если у пациента в неосложненной клинической ситуации наблюдают лишь абсолютный дефицит железа, то нормализация уровня ферритина указывает на адекватные запасы микроэлемента в организме. Тогда лечение можно закончить, но в целях оценки стойкости эффекта нужно контролировать показатели периферической крови минимум 1 раз в месяц на протяжении года.

Однако при некоторых состояниях снижение уровня этого белка абсолютно не отражает действительность. Например, при циррозе печени низкая концентрация ферритина может быть трактована неправильно. При ряде гематологических заболеваний его низкое содержание соответствует активности самого патологического процесса. То есть опираться только на один показатель ‒ довольно рискованно. Для принятия решения необходимо использовать панель с четырьмя параметрами – ферритин, трансферрин, ОЖСС и НТЖ – и учитывать результаты гемограммы.

При дозе железа 120 мг, как указано в клинических рекомендациях, тоже наблюдают слизистые блоки всасывания на следующие сутки. Действительно ли возможно такое явление?

Это как раз данные работы, которую я цитировала. В ней показано, что лишь при приеме от 40 до 80 мг препарата нет большого повышения гепсидина и тот самый мукозальный блок отсутствует либо выражен незначительно. Чем выше доза (более 80 и особенно 120–240 мг), тем больше вероятность блокировки. Назначение таких доз допустимо, однако целесообразность этого весьма сомнительна и здесь наиболее предпочтительна именно интермиттирующая схема приема ‒ через день, потому что за 48 часов этот блок уходит.

Через какое время от начала терапии препаратами железа следует оценивать уровень ферритина?

Для начала все же необходимо ориентироваться на показатели периферической крови. Если за 2 недели у пациента нет положительного результата, следует усомниться в диагнозе или искать кровопотерю либо другие причины железодефицита. Обычно хороший ответ виден в течение 2 недель.