Что нужно знать о повышении уровня пролактина

I. Гиперпролактинемия как модель для сборки

Повышение уровня пролактина, пожалуй, один из самых частых по выявляемости лабораторных феноменов среди гормональных исследований в современной клинической практике. Хотя, если быть более точным, не в клинической практике, а в процессе обследования людей в современном мире, как больных, так и совершенно здоровых, поскольку в большинстве случаев определение уровня пролактина в крови происходит без каких-либо показаний. Многие могут счесть за показание для этого одно единственное или первое в жизни нарушение менструального цикла, но, справедливости ради, надо отметить, что клинические проявления даже клинически значимой гиперпролактинемии весьма неспецифичны. Темой этой статьи я выбрал повышение уровня пролактина не потому, что хочу написать об этом нечто новое в сравнении с тем, что об этом уже написано в многочисленных руководствах и рекомендациях, а потому, что задачу этой статьи я вижу как более общую – на примере феномена гиперпролактинемии представить и попытаться объяснить многочисленные превратности, которые несут в современной клинической практике гормональные исследования; к ним большинство врачей продолжает относиться весьма легкомысленно, как к чему-то само собой разумеющемуся и не требующему углубленного изучения: каждый может сдать кровь, посмотреть на результат и сравнить его с «нормой».

Гиперпролактинемия – противоречивый феномен, интерпретация которого сталкивается с большим числом ошибок, поскольку она требует комплексной оценки результатов многих методов обследования и, главное, индивидуальной оценки реальной клинической проблематики. Именно поэтому я выбрал его здесь в качестве некой модели с большим числом несоответствий. Ключом к ситуации будет интегральная оценка этих несоответствий.

Сходным образом, в первую очередь подразумевающим аналитическую работу, следует относиться и к другим гормональным исследованиям. Еще большие сложности возникают при интерпретации результатов куда менее совершенных методов определения стероидных гормонов, включая тестостерон, 25(ОН)D, альдостерон и кортизол. Поэтому, изучая представленный ниже материал, следует иметь в виду, что необходимо аналогично анализировать и другие гормональные исследования. Эта статья – модель для сборки аналитического процесса.

II. Несоответствие концентрации

На сегодняшний день, хотим мы этого или нет, мы вынуждены выстраивать диагностическую логику, начиная с того, что уровень исследуемого гормона уже определен и врач его уже видит, порой еще раньше, чем он видит пациента. Кому-то это может показаться большим прогрессом и чуть ли не олицетворением медицины будущего, но, как показывает реальная клиническая практика, современные врачи и все то, что касается здравоохранения в целом, к этому совершенно не готовы. Кроме того, сама точность определения большинства гормонов, при видимой простоте и автоматизации этого процесса, исключает использование формальных механистических схем диагностики, которые последнее время часто называют искусственным интеллектом. Именно массовое проведение лабораторных тестов без каких-либо клинических показаний существенным образом видоизменило клиническую медицину, при этом назвать эти изменения позитивными можно далеко не всегда. Здесь я имею в виду эффективность – то есть реальную пользу для отдельных людей и общества в целом всего того, что многие наивно называют «скрининг» или check-up, на фоне тех колоссальных финансовых и людских ресурсов, которые в этой связи тратятся на ложноположительные результаты. Реальная польза измеряется реально вылеченными или спасенными людьми, а не бюджетом гормональных лабораторий. Все эти check-up худо-бедно можно было бы как-то оправдать, если бы средний уровень квалификации врачей соответствовал возможности интерпретации результатов таких исследований «на всякий случай». Однако если исследования проводятся теми, кто вообще слабо представляет клинический смысл того или иного теста и при этом весьма рьяно пропагандирует такого рода массовые обследования, то это может привести только к проблемам для реальных пациентов.

Итак, определение пролактина, казалось бы, методически не так сложно, поскольку речь идет о белковом гормоне, в связи с чем рутинные автоматизированные иммунометрические тесты оказываются весьма точными. Тем не менее оцененная ими концентрация пролактина зачастую не отражает реальное положение дел, под которым я подразумеваю некий интегральный уровень гормона, оказывающий более или менее долгосрочные биологические эффекты, в противоположность какой-то одной концентрации, оцененной в моменте. Это определяется следующими факторами:

1. Физиологическая вариабельность продукции пролактина. Если суммировать все эффекты пролактина и те ситуации, в которых он повышается, то с клинической точки зрения этот гормон можно называть универсальным блокатором половой системы, в первую очередь у женщин. К повышению уровня пролактина ведут, по сути, все те ситуации, которые с биологической точки зрения неблагоприятны для наступления беременности. Самый простой пример – грудное вскармливание: повышенный уровень пролактина в этот период подавляет овуляцию и снижает вероятность наступления беременности, что имеет большой биологический смысл. Другие варианты: стрессорная и спортивная гиперпролактинемия, повышение пролактина при соматических заболеваниях, гипотиреозе, приеме медикаментов, голодании – все эти ситуации потенциально неблагоприятны для вынашивания плода.

2. Пролактин может образовывать в крови гетеромерные белковые конструкции, которые обозначаются собирательным термином «макропролактин». Речь идет о димерах пролактина, пролактине, связанном с антителами и другими молекулами. Эти конструкции имеют такие же аминокислотные последовательности, что и пролактин, и определяются как пролактин иммунометрическими тестами, но при этом такие молекулы не оказывают реального биологического эффекта.

Эти две ситуации приводят к тому, что «повышенный» уровень пролактина может определиться у здорового человека. Существенно сложнее ситуации, когда такой «повышенный» уровень пролактина выявляется у пациента, которому анализ сделан по показаниям, то есть у него есть либо симптомы (нарушения менструального цикла, бесплодие и т. п.), либо МР-томографические изменения, чаще всего микроаденома гипофиза. В таких ситуациях назначение каберголина «искренне верующим» в гормональные исследования врачом, конечно, приведет к снижению уровня пролактина, но никак не вылечит бесплодие и другую патологию, приведшую к развитию симптоматики.

Еще один момент, который хотелось бы обсудить в этом разделе статьи, – референс пролактина, видимый врачом рядом с результатом анализа на бланке. Не хочется впадать в рассуждение о том, что это именно референс, а не норма. Давайте лучше осознаем, кого именно включают в контрольную группу для определения референса. Эта группа ограничена женщинами, молодыми дамами, с регулярным циклом, отсутствием соматической и гинекологической патологии, которые накануне сдачи крови несколько дней не занимались сексом и у которых нет пирсинга в сосках, нет имплантов молочных желез, кто не кормит грудью, они не принимают антидепрессанты и другие лекарственные препараты и биодобавки. Включают ли в референсную популяцию фертильных женщин, то есть только уже родивших в прошлом, – большой вопрос, поскольку повышенный уровень пролактина «имеет право» сохраняться несколько лет после родов. Теперь сопоставьте все это с тем контингентом, который приходит к вам в клинику, входит в вашу госпитальную выборку, и сами сделайте выводы.

III. Несоответствие причине

У повышения уровня пролактина много причин, о чем свидетельствует известная классификация академика Г.А. Мельниченко. Эта классификация совершенствуется вот уже на протяжение почти 50 лет и при вдумчивом анализе отвечает на большинство клинических вопросов. Тем не менее в сознании многих врачей, вооруженных искусственным интеллектом, существует лишь повышенный уровень пролактина и таблетка от повышенного уровня пролактина, которая, надо отдать ей должное, почти всегда его снижает. Возвращаясь к причинам повышения уровня пролактина, надо понимать, что в реальной жизни у существенной части пациентов их можно без труда обнаружить сразу несколько. Например, у пациента может быть одновременно микропролактинома и он может получать антидепрессанты по поводу депрессии, развившейся на фоне бесплодия и снижения либидо.

По самому уровню пролактина определить причину его повышения реально сложно, уровень пролактина, точнее степень его повышения, скорее определяет степень облигатности показаний для проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза. Действительно, функциональная гиперпролактинемия чаще всего не превышает 2000 мЕд/л, при микропролактиномах уровень пролактина, как правило, выше 5000 мЕд/л, а при макропролактиномах – выше 10000 мЕд/л. Но обратите внимание на слова «чаще всего», «как правило» и на большие зазоры между 2, 5 и 10 тысячами. В медицине не существует «волшебных цифр» и неких границ, равно как и внутри нас, в крови, их в принципе нет. Как следует воспринимать эти тысячи? Очевидно, если тысяч больше 10, пациенту показано проведение МРТ гипофиза. Кстати, замечу, что существенная часть гинекологов, рьяно назначающих по осьмушке каберголина в неделю, таких пациентов зачастую вообще не видели… Если уровень пролактина ниже 2000 мЕд/л, то есть у пациента какие-либо симптомы или их нет, ему (чаще ей) показано повторное определение биологически активного пролактина с исключением всех факторов его повышения, которые можно исключить, начиная от медикаментов и биодобавок и заканчивая компенсацией гипотиреоза или сокращением числа ежедневных изнурительных тренировок. Список большой! Чаще всего уровень пролактина при повторном определении «снизится». А если отбросить 90% пациентов, у которых для определения пролактина не было никаких показаний (то есть это вполне счастливые женщины, с регулярным циклом, довольные браком и не планирующие беременности), окажется, что голову придется поломать в относительно небольшом числе случаев. Нужно ли при таком незначительном повышении уровня пролактина проводить МРТ гипофиза? Да, но лишь в отдельных случаях, обсуждение которых выходит за рамки этой статьи.

Может ли при медикаментозной гиперпролактинемии уровень пролактина превышать 2000 мЕд/л? Конечно может! Может ли при микропролактиноме уровень пролактина быть выше 10000 мЕд/л? Конечно может! Может ли при макроаденоме гипофиза уровень пролактина быть ниже 2000 мЕд/л? Конечно, может, только это не истинная пролактинома. Может ли при макроаденоме гипофиза уровень пролактина быть выше 10000 мЕд/л, но это не будет истинная пролактинома? Конечно, может, если у пациентки с макроаденомой гипофиза не компенсирован первичный гипотиреоз, она параллельно принимает нейролептики по поводу шизофрении и при этом у нее установлен внутриматочный контрацептив. Вот вам модель для сборки – разбирайтесь!

IV. Несоответствие клинической картине

Клиническая симптоматика, и в более широком смысле клиническая проблематика, на самом деле является мерилом всего. Именно она определяет объем обследований и показания к назначению каберголина или даже проведению оперативного вмешательства. На рис. 1 представлено соотношение данных клинической картины, МРТ гипофиза и специфической клинической симптоматики в общей массе пациентов с гиперпролактинемией. Значение клинических данных снижается при выявлении значительно повышенного уровня пролактина и выявлении макроаденом гипофиза, но является ключевым при микроаденомах и умеренной гиперпролактинемии.

Рис. 1. Соотношение уровня пролактина, данных МРТ гипофиза и клинической картины у пациентов с гиперпролактинемией

Клинические проявления я назвал специфическими с очень большим допуском, поскольку они никогда в полной мере таковыми не являются. Гипогонадизм любого генеза имеет сходные симптомы, а бесплодие, независимо от причины, проявляется одинаково. В связи с этим, даже если провести анализ по клиническим показаниям, то выявление повышенного уровня пролактина может увести врача далеко в сторону от решения реальной проблемы пациента. Типичный пример – умеренная гиперпролактинемия у пациентки с бесплодием. Будет большим счастьем, если именно уровень пролактина определяет бесплодие, а ликвидация гиперпролактинемии каберголином приведет к наступлению беременности. Но зачастую некоторые заболевания приводят сами по себе и к бесплодию, и к гиперпролактинемии (рис. 2). Пример модели А: микропролактинома приводит к повышению пролактина, что, в свою очередь, обусловливает бесплодие; в этой ситуации назначение каберголина решает проблему как бесплодия, так и аденомы. Модель Б: гипотиреоз приводит к бесплодию и к повышению пролактина; назначение каберголина снизит пролактин, но, скорее всего, не решит проблему бесплодия. Модель Б на самом деле куда сложней, ее не просто понять линейной логикой, поскольку повышенный в результате гипотиреоза уровень пролактина, конечно, тоже может способствовать бесплодию, но это лишь дополнительный феномен, а не первопричина последнего.

Рис. 2. Причинная взаимосвязь повышения уровня пролактина и бесплодия

V. несоответствие результатам МРТ

Первый вопрос, который искусственным интеллектом, похоже, уже решен, но продолжает волновать меня и многих других врачей: надо ли всем пациентам с выявленной гиперпролактинемией проводить МРТ гипофиза? «А почему не провести?» – спрашивает искусственный интеллект.

На мой взгляд, врач должен всячески сопротивляться проведению МРТ! Под сопротивлением я понимаю ограничение его проведения при умеренной гиперпролактинемии. То есть при выявлении последней лучше многократно пересдать кровь с исключением всех возможных функциональных причин повышения пролактина, чем сделать МРТ «на всякий случай». Как писал в прошлом веке Б.Е. Вотчал: «Трусливый врач – это самый страшный врач…»! Проблема в том, что, сделав пациенту МРТ без показаний, мы расширяем диапазон неопределенности и увеличиваем многократно вероятность диагностической ошибки. На МРТ у совершенно здоровых и фертильных людей могут быть выявлены мелкие гормонально-неактивные образования гипофиза, не говоря уже о других многочисленных феноменах, которые могут обнаружиться в головном мозге. Может это привести к каким-то чудовищным последствиям? Если перед пациентом квалифицированный врач, который способен адекватно интерпретировать как уровень пролактина, так и МРТ гипофиза и, что не менее важно, адекватно донести до пациента необходимую для него информацию, не превратив его в невротика, который будет всю оставшуюся жизнь раз в квартал делать МРТ, тогда, конечно, в МРТ нет ничего страшного. Но проблема в том, что МРТ «на всякий случай» назначает чаще всего тот, кто боится его не сделать… А боится его не сделать врач, который не квалифицирован для решения данного вопроса и который сам не может разобраться в ситуации. Да и вообще, если бы все врачи имели высокую квалификацию и разбирались бы во всех тех исследованиях, которые назначают, то нам были бы особо не нужны так называемые алгоритмы, стандарты и протоколы. Но увы, тем, кто не полагается на собственный интеллект, требуется помощь в виде искусственного.

VI. Несоответствие морфологии

Итак, мы таки выявили пролактиному. Кто-то, кто никогда этого раньше не делал, наверное, будет рад, поскольку у него появится шанс совершить чудо – назначить нечто, что приведет к ее уменьшению или почти полному исчезновению! В глазах пациента это выглядит очень круто! Но этот по истине триумф медицины, к сожалению, возможен и происходит не всегда. В общем и целом истинный гиперпролактинемический гипогонадизм, включая случаи микро- и макроаденом, это очень «выгодное» для врача заболевание! Если все сделать правильно и правильно работать с пациентом, последний может счесть вас волшебником: вы можете медикаментозно ликвидировать опухоль в головном мозге, которая сдавливала зрительные нервы, вы можете излечить многолетнее бесплодие и осчастливить семью! И все это без хирургического вмешательства! Но все может пойти не так гладко…

МРТ не позволяет судить о морфологии аденомы гипофиза, как, собственно, и уровень пролактина в крови. Да, если он очень высокий, то выявленная аденома, предположительно, пролактинома, но промежуточных ситуаций, пожалуй, сейчас стало даже больше, чем типичных. Почему так произошло? Потому что пролактин определяется в крови у всех подряд!

Существуют и описаны истинные пролактиномы, в которых нарушена продукция пролактина. То есть при иммуногистохимическом исследовании аденома оказывается пролактиномой, но клинически она была расценена как гормонально-неактивная. Такие ситуации иногда проходят под маркой «гормонально-неактивная аденома», которая уменьшилась на каберголине. Иногда встречаются смешанные аденомы, с агрессивным ростом, высоким уровнем пролактина в крови, но не уменьшающиеся на фоне приема каберголина. В обсуждаемом нами пазле детальки могут совпасть, но итоговая картинка при этом может не сложиться.

VII. Несоответствие диагнозу

Гиперпролактинемия это не заболевание, а, по сути, биохимический феномен. Он означает, что концентрация пролактина в крови пациента превышает условный, полученный методами большой статистики интервал. В отрыве от пациента выявление повышения уровня пролактина больше ни о чем не говорит. Существенной части докторов на выявлении повышения уровня пролактина, который, хочется наивно верить, был определен по показаниям, стоит остановиться и направить пациента к тому специалисту, который сможет разобраться дальше и поставить диагноз. На мой взгляд, специальность этого врача не имеет особого значения, это может быть эндокринолог, гинеколог (или любое другое новомодное наименование), главное – уметь это делать. Реальных диагнозов у пациента с гиперпролактинемией может быть очень много. Ознакомиться с ними можно в уже упоминавшейся классификации академика Г.А. Мельниченко.

VIII. Несоответствие лечению

Открытие дофаминомиметиков в 60-х годах прошлого века, их клиническое внедрение и разработка последних представителей этой группы, в частности доминирующего на сегодняшний день каберголина, по праву вписано в книгу великих достижений современной медицины. Само по себе назначение каберголина порой позволяет установить диагноз, как минимум клинический. Например, уменьшение размеров аденомы на фоне терапии каберголином с высокой вероятностью свидетельствует о том, что речь идет именно о пролактиноме (диагностика ex juvantibus). Однако снижение уровня пролактина в крови на фоне приема каберголина ни о чем особо не свидетельствует, поскольку такой эффект неспецифичен по отношению к причине гиперпролактинемии, – оно произойдет почти всегда, пропорционально дозе назначенного препарата. Назначение препарата и снижение на фоне его приема уровня пролактина открывает еще один каскад причинно-следственных связей, которые необходимо анализировать. Например, вы назначили женщине с бесплодием и умеренной гиперпролактинемией каберголин и на этом фоне у нее наступила долгожданная беременность. Означает ли это, что беременность наступила вследствие вашего назначения? Отнюдь нет – она могла наступить совершенно естественным путем, пусть и позже желанного срока, но бесплодия в реальности не было, а умеренная гиперпролактинемия совершенно не обязательно сопровождается бесплодием. Дальнейшую цепь умозаключений я оставляю вам…

IX. Несоответствие пациенту

Если задать вопрос «Повышение уровня пролактина (8000 мЕд/л), микроаденома гипофиза. Что делать?» нашему пресловутому искусственному интеллекту, то он поставит диагноз «микропролактинома» и назначит каберголин. С первым, вероятно, стоит согласиться, хотя есть ситуации, когда это будет неправильно. Но если бы меня спросили о тактике лечения, я бы сказал, что не могу решить этот вопрос без пациента. Вот клинические ситуации, в которых при таких данных следует порой поступить совершенно по-разному: женщина 30 лет с бесплодием; женщина 47 лет, которая уже 15 лет принимает каберголин и на его фоне родила двоих детей и больше рожать не планирует; наконец, женщина 68 лет.

Клиническая медицина – это прикладная наука, при этом ее истинная научность многими справедливо оспаривается. Прикладная – значит, мы решаем конкретные проблемы, как это делает ремесленник, сапожник, слесарь. Мне кажется, что мы значительно выиграем и поможем людям больше и лучше, если чаще будем сами себе на приеме задавать вопросы: «А какую проблему я здесь должен решить?», «Какую проблему я могу решить?», «Какую проблему должен я решить, по мнению пациента?», «Что мне и пациенту дадут результаты исследования, на которые я его направил?», «Нужно ли оно?».

Рис. 3. Гиперпролактинемия – интеграл несоответствий

X. Несоответствие врачу

Лабораторные исследования в современном мире занимают ключевое значение в клинической диагностике. Тем не менее методически это очень сложные диагностические инструменты, интерпретация результатов которых требует определенной квалификации и специального обучения. Представление о лаборатории как о некой «сервисной службе» отстало от современности лет на 50. Вера в то, что на лабораторном бланке в виде цифр содержится диагноз чем-то сродни вере представителей примитивных племен в драгоценность битого стекла, которое им подарили пришельцы. При этом я далек от того, чтобы обвинять врачей в том, что они не разбираются в клинической лабораторной диагностике. К сожалению, этот предмет не преподается в медицинских вузах (!!!), собственно, как и многие другие, а набор и соотношение преподаваемых дисциплин, даже если не обсуждать качество этого преподавания, давно устарели. Тем не менее воз и ныне там, а к решению всех этих вопросов преподавательское и медицинское сообщество никто не подпускает. Логично предположить, что боязнь вызывает то, что разумная реорганизация учебного процесса в медицинских вузах, не говоря уже о постдипломном медицинском образовании, приведет к «тектоническим изменениям», которые затрагивают интересы чиновников от образования и здравоохранения.

Но это не повод унывать, наше время богато на источники информации. Пытливый ум найдет нужное и прочитает!

Современную клиническую эндокринологию, как и все остальные области медицины, сложно представить без лабораторной диагностики. Мы здесь бегло разобрали феномен гиперпролактинемии, как один из самых частых, с которым приходится сталкиваться практикующим врачам, чаще эндокринологам и гинекологам. Название этой статьи включает термин «интеграл несоответствий», поскольку именно в нем зачастую и состоит решение клинической проблемы. Гиперпролактинемия – это частный пример того, как данные лабораторной диагностики, клинической картины, методов визуализации и результаты лечения не выстраиваются в примитивный линейный ряд, а могут соответствовать совершенно разным диагнозам и, что самое главное, требуют совершенно разных клинических решений. К сожалению, формальная машинная алгоритмизация здесь сильно рискует совершить если не фатальные, то очень серьезные ошибки, которые могут сильно отразиться на здоровье и качестве жизни пациентов. И главное, все это касается не только гиперпролактинемии, примерно с такими же проблемами мы сталкиваемся и при интерпретации любых других клинических исследований.