ЦМВ-колит у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: диагностика и лечение

Цитомегаловирусный колит (ЦМВ- колит) – распространенная проблема в клинической практике у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), особенно у получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе биологическую. Поэтому важно сохранять клиническую настороженность в отношении данного заболевания, понимать, какие методы лабораторно-инструментальной диагностики оптимальны для своевременной верификации диагноза и как правильно помочь пациенту.

Цитомегаловирус (ЦМВ) является широко распространенным в популяции человека возбудителем. Так, согласно систематическому обзору и метаанализу 262 исследований, в среднем в мире антитела IgG к ЦМВ обнаруживаются примерно у 83% популяции [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, наибольшая распространенность ЦМВ отмечается в регионе Восточного Средиземноморья (90%), тогда как в Европейском регионе этот показатель составляет около 66% [1]. Инфицированность ЦМВ обратно коррелирует с уровнем дохода страны: чем выше экономический уровень, тем ниже распространенность инфекции [1].

ЦМВ (вирус герпеса человека 5-го типа) – один из представителей семейства герпесвирусов человека, подсемейства бета-герпесвирусов. Чаще всего мы инфицируемся ЦМВ в первые годы (десятилетия) жизни при прямом контакте с биологическими жидкостями, содержащими возбудитель, прежде всего со слюной инфицированных лиц, секретом половых путей и т. д. У некоторых при этом развивается клиника первичной инфекции – мононуклеозоподобный синдром (лихорадка, иногда лимфаденопатия, тонзиллофарингит, гепатоспленомегалия, лимфомоноцитоз и т. д.), разрешающийся в течение нескольких недель, однако у большинства первичное инфицирование протекает без каких-либо симптомов. Впоследствии за счет активации механизмов иммунной системы ЦМВ переходит в состояние латенции, реплицируясь в определенных клетках, но никак не проявляя себя клинически. Реактивация ЦМВ возможна на фоне состояний, сопровождающихся иммуносупрессией (продвинутые стадии ВИЧ, длительный прием глюкокортикостероидов, цитостатиков, терапия моноклональными антителами и прочее) [2].

Наличие IgG к ЦМВ в сыворотке крови означает инфицированность данным возбудителем. Следовательно, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника положительный результат обследования на антитела IgG к ЦМВ говорит о возможности реактивации данного вируса, в том числе с развитием явного ЦМВ-колита, в то время как отсутствие антител существенно снижает вероятность данного осложнения (кроме случаев ЦМВ-колита как проявления первичного инфицирования, что в целом достаточно редкая на практике ситуация).

Почему же развивается ЦМВ-колит у пациентов с ВЗК? Обычно ЦМВ в своей латентной форме инфицирует клетки (CD33+/CD34+) костного мозга и дифференцированные моноциты (CD14+) крови. Реактивация ЦМВ может быть спровоцирована рядом цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерферон гамма и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. После реактивации инфицированные клетки мигрируют в ткани и дифференцируются в макрофаги или дендритические клетки. Защиту организма от местной реактивации обеспечивает специфическая иммунная система, в частности антитела к ЦМВ и Т-лимфоциты (CD8+). Однако при иммуносупрессии эти механизмы нарушаются, что приводит к развитию проявляющихся клинически органоспецифических поражений, включая колит [3].

Распространенность ЦМВ-колита среди всех обострений ВЗК составляет 1,5–4,5% [4, 5]. У пациентов с язвенным колитом частота реактивации ЦМВ значительно выше, чем у пациентов с болезнью Крона, достигая 40% при тяжелых обострениях [6–8]. Распространенность реактивации ЦМВ среди пациентов с умеренным и тяжелым обострением ВЗК варьирует от 21 до 34% и в большинстве работ была выше 30% среди пациентов с клиникой колита, рефрактерного к терапии системными глюкокортикостероидами [9–11].

Важно понимать, что реактивация ЦМВ и развитие ЦМВ-колита опасно для пациентов с ВЗК рядом неблагоприятных исходов. Пациенты с ВЗК и реактивацией ЦМВ по сравнению с пациентами только с ВЗК чаще нуждаются в госпитализации, имеют большую частоту обострений, нередко развивают токсический мегаколон с необходимостью в экстренной колэктомии, чаще не отвечают на стандартные дозы или схемы иммуносупрессивной терапии, а также имеют более высокий риск смерти вследствие перитонита, сепсиса, кишечных кровотечений, полиорганной недостаточности [6, 12–17].

Факторы риска развития ЦМВ-колита у пациентов с ВЗК продолжают изучаться. Сегодня известно, что данное состояние преимущественно развивается у пациентов, которые:

– имеют рефрактерную к терапии глюкокортикостероидам и другой иммуносупрессивной терапии форму заболевания [12, 18–20];

– получают определенные иммуносупрессивные лекарственные средства: глюкокортикостероиды, азатиоприн/метотрексат, блокаторы ФНО-α либо сразу несколько иммуномодулирующих средств [6, 18, 21, 22];

– имеют более старший возраст и большее число сопутствующих заболеваний [23].

Пациенты с ВЗК, которые получают моноклональные антитела с минимальным системным иммуносупрессивным эффектом, например ведолизумаб (моноклональное антитело, селективно блокирующее α4β7-интегрин преимущественно на уровне кишечной стенки), демонстрируют более низкий риск развития ЦМВ-колита по сравнению с пациентами, принимающими блокаторы ФНО-α и другие иммуносупрессанты. Например, в исследованиях GEMINI 1 и 2 зафиксирован всего один случай ЦМВ-колита среди 1434 пациентов, получавших ведолизумаб [24].

Основные клинические симптомы ЦМВ- колита у пациентов с ВЗК включают диарею (водянистую и/или кровянистую), абдоминальную боль, мелену и лихорадку. Эти проявления могут быть сходны с симптомами обострения собственно ВЗК, и это существенно затрудняет дифференциальную диагностику [25]. Одной из характерных клинических особенностей ЦМВ-колита является резистентность к терапии системными глюкокортикостероидами, что может помочь рано заподозрить данное состояние [25, 26].

Методы лабораторно-инструментальной диагностики являются ключевыми для верификации ЦМВ-колита и его дифференциации с обострениями собственно ВЗК, поэтому их мы рассмотрим более подробно.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ДНК ЦМВ в крови

В ретроспективном наблюдательном исследовании 135 последовательных пациентов, госпитализированных со среднетяжелой и тяжелой формой язвенного колита, ЦМВ-колит диагностирован гистологически и иммуногистохимически у 27,4% (37/135). При этом 62,2% (23/37) пациента с ЦМВ-колитом имели позитивную ПЦР крови на ДНК ЦМВ с медианой 1008 копий/мл (межквартильный интервал 318–2980 копий/мл). При мультифакторном анализе независимыми предикторами ЦМВ-колита оказались рефрактерное к глюкокортикостероидам течение болезни, более высокий индекс коморбидности Чарльсона и положительная ПЦР на ДНК ЦМВ в крови [23]. Исходя из результатов, можно сделать вывод, что положительная ПЦР на ДНК ЦМВ в крови является независимым предиктором ЦМВ-позитивного рефрактерного язвенного колита, однако отрицательный результат ПЦР не исключает наличия ЦМВ-колита и требует прямых методов диагностики для окончательного уточнения диагноза.

Однако сразу следует обратить внимание на то, что только положительный результат ПЦР на ДНК ЦМВ не всегда говорит о наличии у пациента явного ЦМВ-колита. Так, в исследовании 81 пациента с симптомами обострения язвенного колита выполнялась детекция ДНК ЦМВ методом количественной ПЦР в биоптатах толстой кишки и плазме крови, результаты анализировались у пациентов с поставленным диагнозом ЦМВ-колита и пациентов с ВЗК без ЦМВ-колита. Для биоптатов и плазмы крови чувствительность и отрицательное прогностическое значение количественной ПЦР были замечательными (100%), в то время как специфичность и позитивное предикативное значение низкими (41,9 и 15,7% соответственно для биоптатов, 48,6 и 24% соответственно для крови) [27]. Это говорит о том, что у всех пациентов с язвенным колитом и реактивацией ЦМВ определялась ДНК ЦМВ в биоптате кишки и плазме крови, но далеко не у всех пациентов с положительными результатами детекции ЦМВ в биологических образцах имелся реальный ЦМВ-колит. Поэтому важно помнить, что интерпретация результатов лабораторных исследований, в том числе ПЦР, всегда должна осуществляться в контексте клинических проявлений, имеющихся у пациента с ВЗК!

Фиброколоноскопия с биопсией

Является неотъемлемым методом верификации ЦМВ-колита, позволяя не только визуально оценить состояние слизистой толстой кишки, но и осуществить забор образцов для окончательного подтверждения или исключения реактивации ЦМВ. Характерные эндоскопические изменения при ЦМВ-колите представлены на рис. 1.

Рис. 1. Характерные эндоскопические изменения при ЦМВ-колите

Примечание. a – штампованные язвы (округлая форма язв с четкой демаркацией); b – продольные язвы (язвы, идущие вдоль просвета толстой кишки (стрелки)); c – диффузный дефект слизистой оболочки (множество дефектов слизистой оболочки с окружающей красноватой и эритематозной слизистой оболочкой); d – географические язвы (мелкие и распространенные дефекты слизистой оболочки с нечеткой демаркацией) [3].

Исследование биоптатов толстой кишки

Для получения оптимальных результатов диагностики ЦМВ-колита крайне важным является место забора биоптата! Так, биопсия из левых отделов толстой кишки идентифицировала практически всех пациентов с реактивацией ЦМВ на фоне язвенного колита, однако при болезни Крона ЦМВ-колит часто выявлялся только в случае биопсии из правых отделов толстой кишки. McCurdy и соавт. предложили забор минимум 11 биоптатов при язвенном колите и 16 биоптатов при болезни Крона для 80%-ной вероятности детекции ЦМВ-колита [28]. Оптимально выполнять биопсию из участков с видимыми признаками воспаления, так как в биоптатах слизистой толстой кишки без признаков воспаления редко выявлялась ДНК ЦМВ [29]. Также лучшие результаты детекции ЦМВ-позитивных клеток показаны при эндоскопическом заборе материала из основания и краев язв [30].

Гистологическое исследование с использованием окраски гематоксилином и эозином позволяет выявить характерный признак активной репликации ЦМВ – «совиные глаза» – базофильные внутриядерные тельца включения, представляющие собой активные нуклеопротеиновые ядра при внутриклеточном размножении ЦМВ. Однако наибольшую чувствительность и специфичность для выявления ЦМВ-колита дает использование иммуногистохимического исследования и тканевой ПЦР, являющихся прямыми методами верификации диагноза [31]. Интерпретация их результатов обязательно проводится с учетом клинических проявлений и наличия гистологических признаков активной инфекции. Клиническое и прогностическое значение положительной детекции ЦМВ в биоптате толстой кишки без гистологических признаков активной инфекции остается неясным.

ПЦР фекалий на ДНК ЦМВ

Данный метод обследования пациентов с ВЗК предложен как альтернатива инвазивным методам исследования. В пилотном исследовании 21 пациента с обострением ВЗК, рефрактерного к терапии глюкокортикостероидами, ПЦР фекалий обладала чувствительностью 83%, специфичностью 93% и точностью 90% (в сравнении с ПЦР биоптатов кишки) [32]. В другой работе у 66 пациентов с ВЗК выполнялась биопсия кишки и количественная ПЦР биоптатов и фекалий на ДНК ЦМВ. ПЦР фекалий обладала высокой специфичностью (96%), но плохой чувствительностью (67%) для верификации ЦМВ-колита [33]. Таким образом, можно сделать выводы, что позитивный результат ПЦР фекалий на ДНК ЦМВ может быть полезным для подтверждения ЦМВ-колита у пациентов с ВЗК без дополнительного эндоскопического исследования, однако отрицательный результат ПЦР фекалий точно не может исключить наличие ЦМВ-колита и требует дополнительного использования инвазивных методов диагностики – фиброколоноскопии с биопсией, иммуногистохимического исследования и/или тканевой ПЦР.

Лечение ЦМВ-колита

Противовирусная терапия играет ключевую роль в ведении пациентов с ВЗК и реактивацией ЦМВ. В ретроспективном исследовании 118 госпитализированных пациентов с ВЗК в Тайвани у 35,6% (42/118) обнаружен верифицированный с помощью иммуногистохимического исследования биоптатов толстой кишки ЦМВ-колит. При этом адекватная противовирусная терапия (ганцикловир и/или валганцикловир минимум 2 недели) существенно снижала частоту осложнений (29% против 72%, p=0,006), особенно в подгруппе пациентов с болезнью Крона (20% против 100%, p=0,015). Пациенты с ЦМВ-колитом, получавшие противовирусную терапию менее 14 дней, имели большую частоту осложнений (72% против 43%, p=0,028) и хирургических вмешательств (56% против 26%, p=0,017) по сравнению с пациентами с ВЗК без ЦМВ, а при мультифакторном анализе наличие ЦМВ-колита, неадекватная противовирусная терапия и отсутствие ответа на биологическую терапию являлись независимыми статистически значимыми предикторами осложнений [34].

Лекарственными средствами выбора для терапии ЦМВ-колита у пациентов с ВЗК являются ганцикловир и валганцикловир (пероральное пролекарство с высокой биодоступностью, метаболизирующееся в организме пациента в активнодействующее вещество ганцикловир). Ганцикловир назначается по 5 мг/кг каждые 12 часов внутривенно капельно, а валганцикловир – по 900 мг каждые 12 часов внутрь. Длительность терапии составляет не менее 14 дней, в большинстве случаев достаточно 2–3 недель [35, 36]. Конечная длительность лечения определяется индивидуально клинико-лабораторной активностью заболевания.

На рис. 2 представлен один из предложенных алгоритмов диагностики и лечения ЦМВ-колита у пациентов с ВЗК [37].

Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения ЦМВ-колита у пациентов с ВЗК

Пациенты с ВЗК, перенесшие эпизод ЦМВ- колита, имеют высокие риски повторных госпитализаций, неэффективности проводимой терапии и проведения колэктомии. В ретроспективном анализе 14 пациентов с ВЗК и эпизодом ЦМВ-колита (13 – с язвенным колитом, 1 – с болезнью Крона) рецидив ЦМВ-колита произошел к 12 месяцам наблюдения у 29%, модификация режима биологической терапии к 6 месяцам наблюдения понадобилась 43% пациентов, эскалация дозы ранее проводимой биологической терапии к 12 месяцам наблюдения потребовалась 29% пациентов. Кроме того, к 12 месяцам наблюдения после первого эпизода ЦМВ-колита повторные госпитализации отмечались у 36% пациентов, 3 пациентам выполнена колэктомия, а ремиссия ВЗК достигнута только у 29% пациентов [38]. Таким образом, данные пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении, особенно в первый год после реактивации ЦМВ.

Врачам, которые ведут пациентов с ВЗК, полезно помнить следующие моменты:

– реактивацию ЦМВ и развитие ЦМВ-колита следует предполагать у пациентов с обострением ВЗК, особенно если обострение не отвечает на терапию системными глюкокортикостероидами;

– «золотым стандартом» верификации ЦМВ-колита является иммуногистохимическое исследование или детекция ДНК ЦМВ методом ПЦР в кишечном биоптате;

– ПЦР крови и/или фекалий на ДНК ЦМВ может быть альтернативным методом диагностики, особенно при невозможности быстро выполнить эндоскопическое исследование или использовать прямые методы диагностики в кишечном биоптате;

– для диагностики ЦМВ-колита крайне важен выбор оптимальных участков кишки для биопсии, количество биопсий, правильное хранение образцов до транспортировки в лабораторию;

– назначение противоцитомегаловирусной терапии – ганцикловира и/или валганцикловира – существенно улучшает прогноз у пациентов с ВЗК и реактивацией ЦМВ;

– пациенты с ВЗК, перенесшие ЦМВ-колит, нуждаются в более пристальном диспансерном наблюдении, особенно в течение первых 6–12 месяцев.