Просто FEерично!

Как же заподозрить дефицит железа и определить, является ли он абсолютным или относительным? В первую очередь заподозрить дефицит железа позволяют жалобы пациента сидеропенического характера, среди которых наиболее частые:

• мышечная слабость;

• извращение вкуса и обоняния;

• утомляемость;

• снижение толерантности к привычным физическим нагрузкам;

• склонность к гипотонии.

К более редким проявлениям можно отнести:

• стойкий субфебрилитет;

• нарушение сна;

• частые ОРВИ, которые регрессируют у части пациентов после успешно проведенной терапии.

Причем такие жалобы пациенты зачастую предъявляют даже при нормальном уровне гемоглобина при скрытом дефиците железа.

Исследование обмена железа не относится к скрининговым методам диагностики, однако о наличии скрытого дефицита железа у пациента можно задуматься при отклонениях в эритроцитарных индексах. Многим эти отклонения могу показаться несущественными, но, если вспомнить о хронической кровопотере, превышающей физиологический порог, как о главной причине развития ЖДА, а перед вами, например, мужчина, у которого в норме не должно быть никакой хронической кровопотери, ценность раннего выявления дефицита железа становится очевидной.

Итак, продукция эритроцитов в костном мозге – это непрерывный процесс. Средняя продолжительность жизни эритроцита – 120 дней. И вот представьте, еще вчера эритроцитам хватало железа для производства гемоглобина, а сегодня уже нет. И все эритроциты, выходящие с этого дня в кровоток, будут гипохромными и микроцитарными. По мере увеличения количества таких эритроцитов будет возрастать показатель разнородности популяции клеток по размеру – RDW. Этот индекс первым реагирует на появление форм эритроцитов, отличных от большинства (тут стоит отметить, что это касается не только увеличения количества микроформ, но и макроформ эритроцитов, например, при дефиците витамина B₁₂ и/или фолиевой кислоты). Это показатель анизоцитоза: чем неоднороднее популяция эритроцитов по размеру, тем он выше. Как только большинство эритроцитов станет микроцитарными, RDW придет в норму.

Показатели MCV и MCH снижаются следующими, еще при нормальном уровне гемоглобина, когда большинство эритроцитов становятся гипохромными и микроцитарными. Это – тот самый латентный (скрытый) дефицит железа, упомянутый выше.

В дальнейшем развивается анемия. Важно помнить, что общепринятая нижняя граница нормы гемоглобина для женщин – 120 г/л, для мужчин – 130 г/л. Многие лаборатории меняют референсные интервалы в сторону уменьшения, но формально уровень гемоглобина 119 г/л у женщины и 129 г/л у мужчины свидетельствует о наличии анемии. Важно отметить, что количество эритроцитов при ЖДА может быть в норме или минимально снижено (до 3–3,5 млн кл/мкл). Степень тяжести анемии далеко не всегда коррелирует с выраженностью клинических проявлений. Зачастую на прием приходят пациенты с минимально выраженной анемией или даже с латентным дефицитом железа, но с яркой симптоматикой сидеропении. При этом встречаются пациентки с тяжелой анемией, уровнем гемоглобина менее 60 г/л и практически без жалоб. Такое возможно при постепенно прогрессирующей анемии (как правило, на фоне полименореи), длительной истории заболевания, когда системы организма успевают адаптироваться к медленно развивающейся гипоксемии. Вопрос целесообразности экстренной госпитализации таких пациенток сомнителен, поскольку сама по себе тяжелая анемия с уровнем гемоглобина менее 70 г/л и длительной историей заболевания в отсутствие клинических проявлений декомпенсации сердечно-сосудистой и центральной нервной систем не является показанием для проведения заместительной гемотрансфузионной терапии – лечение можно провести амбулаторно. И наоборот, в определенных ситуациях даже ЖДА средней степени тяжести является показанием к экстренной госпитализации в случаях более быстрого развития анемии, сопровождающейся декомпенсацией сердечно-сосудистой системы при исходной ХСН.

В вопросе диагностики анемий, не только ЖДА, следует помнить о ретикулоцитах – молодых формах эритроцитов, отличающихся от зрелых наличием остатков ядра, которые после выхода ретикулоцитов из костного мозга в системный кровоток исчезают в течение суток. По абсолютному количеству ретикулоцитов можно судить об активности эритропоэза. В подавляющем большинстве случаев ЖДА являются норморегенераторными или гипорегенераторными (с нормальным либо пониженным количеством ретикулоцитов). Однако чем острее ситуация (кровопотеря, гемолиз), тем выше ретикулоцитоз. Такая анемия называется гиперрегенераторной и зачастую требует экстренной госпитализации.

Важно! Не каждая гипохромная микроцитарная анемия является железодефицитной!

Вторая по распространенности гипохромная микроцитарная анемия – это анемия хронических заболеваний (АХЗ), подробный алгоритм дифференциальной диагностики которой представлен ниже. В последние годы нередко на приеме можно встретить пациента с талассемией – вариантом гемолитической врожденной анемии, которая также характеризуется гипохромией и микроцитозом эритроцитов. Таким пациентам зачастую назначают препараты железа, однако без доказанного абсолютного его дефицита подобное лечение может только навредить. Дело в том, что при талассемиях развивается так называемый неэффективный эритропоэз – железо не полностью расходуется, в результате чего может возникнуть его избыток. Однако талассемию легко заподозрить, когда количество эритроцитов в норме или даже повышено и при этом микроцитоз выражен значительно. В этом случае помогает расчет индекса Менцера. Этот метод не является способом окончательной диагностики, но позволяет даже на первичном приеме с высокой степенью вероятности разграничить ЖДА и талассемию: необходимо разделить показатель MCV на количество эритроцитов. При значении индекса менее 13 наиболее вероятен диагноз талассемии, в то время как при ЖДА он выше 13. Пример такого анализа крови представлен на рис. 4. Это анализ пациента с доказанной бета-талассемией. Индекс Менцера у данного пациента – 12,5.

Рис. 4. Пример общего анализа крови пациента с бета-талассемией

Вернемся к обсуждению АХЗ. Подходы к диагностике и лечению АХЗ изложены в клинических рекомендациях 2024 года [17, 18]. Разграничить истинную ЖДА или абсолютный дефицит железа с АХЗ и относительным дефицитом железа в подавляющем большинстве случаев можно с помощью оценки показателей обмена железа (феррокинетиков): ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и насыщения трансферрина железом. Ферритин в одиночку мало информативен, поскольку имеет слишком широкий диапазон нормы (от 10 до 300, по некоторым данным, до 450 мкг/л). Считается, что 1 мкг/л ферритина соответствует 8 мг депонированного железа [19, 20]. Если уровень сывороточного ферритина ниже границы нормы (10 нг/мл), без сомнений, перед вами – абсолютный дефицит железа (скрытый или манифестная ЖДА). Если он в норме, или даже повышен, следует проводить дифференциальную диагностику между воспалительным процессом (поскольку ферритин является известным острофазным белком) и истинной перегрузкой железом (гемохроматоз, гемосидероз). Самый доступный и достоверный способ в практической медицине в настоящее время – это оценка показателей трансферрина и насыщения его железом: при абсолютном дефиците железа (скрытом или ЖДА) показатель трансферрина ближе к верхней границе нормы (3,5–4 г/л) или даже выше нормы, при этом насыщение его железом снижено, уровень ферритина при этом ниже 30–50 нг/мл. При воспалительном процессе и связанном с ним перераспределении железа (относительным дефицитом) продукция трансферрина снижена, концентрация его, как правило, на нижней границе нормы (около 2 г/л) или ниже (1,7–1,9 г/л), при этом коэффициент насыщения трансферрина железом также снижен. Стоит отметить, что при АХЗ уровень ферритина обычно выше 100 нг/мл (см. таблицу) [18, 21].

Дифференциальный диагноз АХЗ и ЖДА

В доступной литературе широко обсуждаются возможности использования для дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ таких серологических маркеров, как растворимые рецепторы трансферрина, прогепсидин, гепсидин-25 и эндогенный эритропоэтин [6, 16, 22]. Однако возможности их широкого применения в клинической практике ограничены стоимостью исследований.

При подозрении на дефицит железа не стоит проводить изолированное исследование концентрации сывороточного железа ввиду крайне низкой информативности. Этот показатель подвержен суточным колебаниям, зависит от съеденной накануне пищи, не позволяет разграничить ЖДА и АХЗ, в связи с чем его стоит оценивать только в совокупности с показателями обмена железа (ферритин, трансферрин, ОЖСС, насыщение трансферрина железом).

Глобально лечение железодефицитных состояний включает пероральные и парентеральные (внутривенные) препараты железа, в определенных ситуациях – препараты эритропоэтина и заместительные гемотрансфузии эритроцит-содержащими средами [23–26].

Ввиду особенностей усвоения железа, подробно описанных выше, никакая диета не способна компенсировать уже развившийся дефицит железа. Рекомендации по употреблению в пищу продуктов, богатых гемовым железом (говядина, баранина, свинина, печень и др.), носят исключительно профилактический характер после успешно проведенной медикаментозной терапии.

Классическая первая линия терапии – пероральные формы железа. Имеющееся в наличии многообразие лекарственных форм и биологически активных добавок обусловлено крайне широкой распространенностью железодефицитных состояний в мире. Многие привычные нам формы препаратов железа покидают российский рынок (например, Гемофер, Фенюльс, Ферроградумет), им на смену приходят новые. Чтобы легко ориентироваться во всем имеющемся многообразии, врачу достаточно знать, на что обратить внимание, изучая состав нового препарата.

1. Валентность препарата железа: двухвалентная соль или трехвалентная. Хорошо известно, что двухвалентные препараты имеют большую биодоступность (до 30–40%), чем трехвалентные формы (до 10%), что объясняется необходимостью предварительного восстановления трехвалентной формы (см. рис. 2). Препараты двухвалентного железа: сульфат, фумарат, глюконат железа. Препараты трехвалентного железа: гидроксид полимальтозат, железа протеина сукцинилат. В БАД часто содержится так называемое хелатное (легкодоступное) железо, что, по сути, является бисглицинатом элемента – формой двухвалентного железа. Еще одна интересная форма – сукросомальное железо (имеет особенности усвоения в виде липосом через М-клетки тонкого кишечника в лимфатическую систему, что позволяет избежать блокирующего действия гепсидина).

2. Доза препарата в перерасчете на элементарное железо. Например, широко назначаемый препарат Ферлатум в 1 флаконе содержит 800 мг железа протеина сукцинилата, что указано на упаковке, однако в перерасчете на элементарное железо (III), доза составляет всего 40 мг. Минимальная лечебная доза для взрослого человека – 80–100 мг/сут перорального элементарного железа.

Для успешного лечения недостаточно определиться с препаратом и дозой. Крайне важно проинформировать пациента о нюансах.

• Поскольку далеко не во всех инструкциях прописано, что необходимо избегать одновременного приема препаратов железа с продуктами, угнетающими его усвоение (молочные продукты (кальций), чай, кофе (танины, полифенолы), отруби, цельнозерновые продукты, орехи, бобы (фитиновая кислота), щавель, шпинат (оксалаты)), нужно разносить их по времени: интервал – 2 часа.

• Одномоментный прием дозы железа выше 100 мг не имеет смысла, поскольку у энтероцитов ограниченная способность к насыщению железом. При назначении более 100 мг в сутки целесообразно принимать препарат с минимальным интервалом в 6 часов между двумя порциями (таблетками/капсулами/ампулами).

• Важно предупреждать пациентов о возможных побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, вздутие, запоры или диарея, боли в животе) и об изменении окраски стула. Снижение суточной дозы препарата либо его замена помогают бороться с указанными побочными эффектами.

• При приеме жидких форм железа возможно окрашивание зубной эмали в коричневый цвет, в связи с чем рекомендуется принимать такие препараты в разбавленном виде (вода или сок), выпивая раствор через трубочку, а после приема – прополоскать рот водой.

Цель лечения ЖДА – не только нормализация гемоглобина, но и формирование запаса железа, поскольку именно он обеспечивает практически всю суточную потребность в элементе. Пероральное лечение позволяет достичь указанных целей за 4–6 месяцев, однако нередко терапию пролонгируют. На начальном этапе пероральной ферротерапии не рекомендуется назначать 4-месячный курс, поскольку существует риск недостаточной эффективности терапии по различным причинам. Самым достоверным и объективным критерием положительной динамики является прирост гемоглобина не менее чем на 10 г/л за 1 месяц лечения: проверять уровень сывороточного железа или ферритина через месяц лечения ЖДА (даже легкой степени) не имеет смысла. Речь идет о приеме именно лечебных доз: 80–200 мг в сутки (по переносимости). Если через 1 месяц ожидаемого прироста гемоглобина не наблюдается, необходимо отменить лечение и выяснить причины отсутствия эффекта.

При подозрении на дефицит FE не стоит проводить изолированное исследование концентрации сывороточного железа ввиду крайне низкой информативности

На приеме у гематолога самыми частыми причинами неэффективности проводимой пероральной ферротерапии оказываются:

1) неадекватно низкая доза препарата (ниже 80 мг в сутки);

2) прием трехвалентых форм железа;

3) прием препаратов железа вскоре после употребления в пищу продуктов, блокирующих его всасывание (чай, кофе, молочная продукция, отруби, орехи, шпинат, шоколад и др.), с интервалом менее чем два часа;

4) продолжающаяся кровопотеря (не проведен поиск источника кровопотери или он остался не уточненным, например ангиоэктазии тонкой кишки);

5) воспалительные заболевания тонкой кишки, мальабсорбция;

6) низкая приверженность терапии ввиду неудовлетворительной переносимости лечения.

Проблемы, описанные в первых трех пунктах, решаются путем замены препарата (крайне желательно – на двухвалентную форму), увеличения его дозы до лечебной, с обязательным разъяснением особенностей приема. При наличии проблем из пунктов 4–6 оптимальным решением будет проведение парентеральной ферротерапии депо-формами препаратов железа (Феринжект или Монофер).

Применение внутримышечных форм железа сопряжено с риском развития длительно, иногда пожизненно, не регрессирующих гематом, стерильных абсцессов, инфильтратов мягких тканей в ягодичной области, крайне тяжело поддающихся терапии. Известны случаи резекции ягодичных мышц у пациентов после проведения внутримышечных инъекций препаратов железа. Кроме того, что немаловажно, особенности фармакодинамики таких препаратов не позволяют полноценно сформировать депо железа у пациента, а значит, не обеспечивают излечения.

Наоборот, препараты железа (III) карбоксимальтозат (Феринжект) и железа (III) гидроксид олигоизомальтозат (Монофер) представляют собой макромолекулярные комплексы со стабильным, прочно связанным железом, позволяющим ввести за одну инфузию до 1000 мг элементарного железа. Благодаря медленному и контролируемому высвобождению железа эти препараты обеспечивают его адекватную транспортировку белками-переносчиками к тканям и в депо, позволяя полноценно скомпенсировать абсолютный дефицит железа за 1–3 инфузии (в зависимости от исходного уровня гемоглобина и веса пациента). Расчет необходимой дозы проводят по формуле Ганзони:

Fe (мг)=М×(Hb_{целевой}–Hb_{больного})×0,24+500,

где:

• Fe (мг) – количество препарата, необходимое для лечения ЖДА;

• M – масса тела;

• Hb_{целевой} – уровень целевого гемоглобина (150 г/л – для мужчин, 140 г/л – для женщин, 130 г/л – для ребенка);

• Hb_{больного} – имеющийся уровень гемоглобина у пациента;

• 0,24 – коэффициент (получают: 0,24 = 0,0034× 0,07×1000), где:

– 0,0034 – содержание железа в гемоглобине (0,34%);

– 0,07 – объем крови 70 мл/кг массы тела (7% от массы тела);

– 1000 – коэффициент пересчета (1 г = 1000 мг);

• 500 – количество железа, необходимое для насыщения депо.

Противопоказания к применению указанных препаратов:

• аллергические реакции;

• детский возраст (до 1 года (Феринжект) и 18 лет (Монофер));

• анемии, не связанные с дефицитом железа.

Заместительную гемотрансфузионную терапию эритроцитсодержащими препаратами крови (Эр-масса, Эр-взвесь, отмытые эритроциты) проводят только в случае развития тяжелой анемии (уровень гемоглобина менее 70 г/л) при наличии клинических проявлений декомпенсации сердечно-сосудистой системы или центральной нервной системы (выраженная тахикардия, одышка, циркуляторные расстройства, нарушение сознания, обусловленное анемическим синдромом) [27]. В определенных ситуациях (например, проведение программной полихимиотерапии, полиморбидные пациенты с усугублением ХСН) гемотрансфузию назначают при анемии средней степени тяжести (70–85 г/л) [18, 27].

Алгоритм выбора методов терапии железодефицитных состояний представлен на рис. 5.

Рис. 5. Алгоритм выбора терапевтической тактики железодефицитных состояний

Определение анемии при хронической болезни почек (ХБП) не отличается от общепринятых норм: уровень гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин.

Анемия при ХБП носит смешанный генез, она обусловлена снижением продукции эндогенного эритропоэтина, относительным дефицитом железа в рамках воспалительной реакции, но может сопровождаться и абсолютным дефицитом железа в результате хронической кровопотери, особенно при программном гемодиализе. Именно этот факт объясняет отличия в диагностике с пациентами без ХБП: ЖДА у больных с ХБП диагностируется при уровне ферритина менее 100 нг/мл. Различаются и цели терапии. При лечении пациентов с ХБП необходимо стремиться к уровню гемоглобина 100–120 г/л и уровню ферритина – 200–500 мкг/л, насыщению трансферрина железом – около 30%. При уровне гемоглобина ≥130 г/л антианемическую терапию отменяют [17].

ЖДА у больных с ХБП диагностируют при уровне ферритина менее 100 нг/мл

При выборе лекарственной формы железа при анемиях на фоне хронических заболеваний (включая ХБП) следует отдавать предпочтение парентеральным (внутривенным) препаратам, поскольку при пероральном введении гепсидин блокирует абсорбцию железа в кишечнике. Ферротерапию при ХБП всегда необходимо сочетать с препаратами рекомбинантного эритропоэтина (рЭПО), поскольку продукция эндогенного эритропоэтина при ХБП снижена. Показанием к назначению эритропоэтинов считается уровень гемоглобина <100 г/л [17].

Определение анемии у больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) не отличается от общепринятых норм: уровень гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин. Наиболее частые причины развития анемии при ЗНО:

• перераспределение железа в рамках воспалительного процесса (аналогично АХЗ);

• снижение выработки эндогенного эритропоэтина;

• супрессивный эффект цитостатиков на костный мозг, подавление эритропоэза;

• инфильтрация костного мозга клетками ЗНО;

• острая, хроническая кровопотеря (опухоль с распадом);

• гемолиз, дефицит фолатов, дефицит витамина B₁₂.

Диагностика анемии при ЗНО схожа с АХЗ. Важно не забывать про уровень ретикулоцитов, повышение которого свидетельствует об острой кровопотере или гемолизе. В случае отсутствия отклонений в показателях феррокинетиков и при нормальном и/или пониженном количестве ретикулоцитов целесообразна консультация гематолога для исключения вторичной гипоплазии кроветворения.

Физиологические изменения, возникающие во время беременности, приводят к увеличению объема плазмы и так называемой дилюционной анемии, в связи с этим нормы гемоглобина у беременных женщин отличаются от общепопуляционных. Согласно обновленным в 2024 году клиническим рекомендациям по ведению беременности без патологий, норма уровня гемоглобина в I и III триместрах составляет ≥110 г/л, во II триместре – ≥105 г/л [28]. Самой частой причиной анемии при беременности является дефицит железа, развивающийся, по разным данным, у 6–30% пациенток в России [29] ввиду растущей потребности в пищевом железе по мере прогрессирования беременности – с 1–2 мг/сут в I триместре до 6 мг/сут в III [30]. Диагностика железодефицитных состояний у беременных соответствует общим принципам, описанным выше.