Эффективная фитотерапия пациентов с острым бронхитом: праймер для терапевтов

Современная тройная эпидемия вирусных инфекций (тридемия) изменила существующие представления практикующих врачей о простуде и ее последствиях для верхнего (катар) и нижнего (мелкие бронхи) отделов респираторного тракта человека. Это привело к существенной путанице в трактовке внезапной дисфункции и острого воспаления в бронхах (острый бронхит), а также неразумному поведению терапевта и педиатра в лечении острого бронхита (ОБ) в амбулаторных и стационарных условиях у взрослых и детей [1, 2].

Другой серьезной проблемой стало чрезмерное назначение пациентам с ОБ антибактериальной терапии (АБ-терапии) [3]. Фактически слепая вера в то, что антибиотики снимают любое воспаление в бронхах, извратила у практикующего специалиста клиническое представление о рациональном лечении острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и ОБ [4]. Поэтому главная цель нашей статьи – совершенствование врачебных навыков в области ранней диагностики ОБ и формирование у практикующего специалиста новых компетенций в области фитотерапии амбулаторных пациентов с учетом реальных возможностей и актуальных клинических рекомендаций [5].

ОБ у взрослых: клиническое представление

Под ОБ понимают остро/подостро возникшее воспаление нижних отделов дыхательных путей преимущественно вирусной этиологии, ведущим клиническим симптомом которого является кашель (чаще продуктивный), продолжающийся не более 2 недель, в сочетании с характерными признаками инфекции нижних отделов дыхательной системы (хрипы, дискомфорт в грудной клетке, одышка) без возможности их альтернативного объяснения в рамках острого или хронического процесса (пневмония, хронический бронхит (ХБ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма (БА)). С клинической точки зрения ОБ характеризуется остро возникшим кашлем, продолжающимся менее 14 дней, в сочетании с одним из таких симптомов, как отделение мокроты, одышка, свистящие хрипы в легких и/или дискомфорт в грудной клетке [5]. Важно знать, что у больных ОБ должны отсутствовать клинические и рентгенологические доказательства пневмонии, обострений БА или ХОБЛ [6].

Компетентная терапия ОБ

Компетентность – это способность превращать «ресурс» в «продукт» (Harold Garfinkel, 2001). Именно она, по нашему мнению, позволяет практикующему специалисту провести адекватную терапию без врачебной ошибки [7].

Есть ли необходимость в АБ-терапии у пациентов с ОБ? В метаанализе Smith S.M. et al. (2017) рандомизированных клинических исследований (РКИ) из базы данных Кокрейна «Антибиотики для терапии острого бронхита», включившем 17 РКИ и 5099 пациентов с ОБ, были представлены выводы, практически ставшие правилами [8]:

1) существуют ограниченные данные о клинической пользе антибиотиков при ОБ (уровень достоверности доказательств (УДД) – 1, уровень убедительности рекомендаций (УУР) – A);

2) антибиотики могут оказывать умеренное благоприятное воздействие на ослабленных пожилых людей с сопутствующими заболеваниями (УДД – 1; УУР – B);

3) АБ-терапия должна быть рациональной, то есть максимально учитывать возможные побочные эффекты, особенности симптоматической терапии, возможность развития устойчивости респираторных патогенов к антибиотикам, реальную стоимость лечения (УДД – 1; УУР – A).

С другой стороны, отечественные клинические рекомендации «Острый бронхит у взрослых» постулируют [5]:

1. Применение антимикробных препаратов у пациентов с ОБ не рекомендовано (УУР – А; УДД –1).

Комментарии: в настоящее время признано, что единственной клинической ситуацией, когда оправдано стартовое назначение антибиотиков пациенту с острым кашлем, является вероятная инфекция, вызванная Bordetella pertussis. В этом случае рекомендуется назначать макролиды – кларитромицин. Другое показание для АБ-терапии при установленном диагнозе «острый бронхит» – кашель с гнойной мокротой (грязно-желто-зеленой) в сочетании с выраженной интоксикацией (снижение аппетита, недомогание, слабость при отсутствии другой диагностической альтернативы) при числе лейкоцитов ≥12,0×109/л и/или нейтрофилов ≥5,5×109/л (палочкоядерных нейтрофилов ≥10%) в анализе периферической крови и/или при уровне С-реактивного белка (СРБ) >50 мг/л.

2. Рутинное применение бронхолитиков у пациентов с ОБ не рекомендовано. Применение бронхолитиков может быть оправдано в случае симптома «постоянного» кашля и признаков бронхиальной гиперреактивности (УУР – B; УДД – 4).

3. Рутинное применение ингаляционных кортикостероидов у пациентов с ОБ не рекомендовано (УУР – B; УДД – 4).

4. При наличии симптомов гриппа рекомендовано назначение осельтамивира пациентам с ОБ, имеющим такие факторы риска, как пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (УУР – C; УДД – 4).

5. При наличии продуктивного кашля пациентам с ОБ рекомендовано назначение мукоактивных препаратов для разжижения мокроты и улучшения ее отхождения (УУР – C; УДД – 5).

6. При наличии продуктивного кашля пациентам с ОБ не рекомендовано назначение противокашлевых (блокирующих кашель) препаратов (УУР – C; УДД – 5).

Мы считаем, что возможности медикаментозной терапии пациентов с ОБ весьма ограничены, и для устранения воспаления, отека, гиперсекреции и кашля нужно рациональное сочетание препаратов разных групп. При этом выбор не велик: либо сочетать множество разных лекарственных субстанций (противокашлевых, мукоактивных, жаропонижающих, противовирусных), либо применять современные комбинированные препараты с научно доказанным механизмом действия.

Фитониринг и современные растительные препараты

Фитониринг – технология производства стандартизированных лекарств растительного происхождения, позволяющая получить экстракты с четко определенным количеством действующих компонентов и ожидаемым механизмом действия [9].

Бронхипрет – специальный экстракт тимьяна (чабреца), листьев плюща и корня первоцвета (примулы), обладающий набором заданных свойств/действий при пероральном приеме: 1) отхаркивающее/секретолитическое; 2) противовоспалительное; 3) бронхоспазмолитическое; 4) непрямое противовирусное; 5) противомикробное [10].

Механизм действия растительных экстрактов

Большинство растительных препаратов в зависимости от состава и формы доставки имеют вариабельность терапевтического действия. Однако практикующие специалисты относятся к ним с большим скепсисом и даже с нигилизмом, предпочитая им «химически чистые» синтезированные субстанции. Мы посчитали необходимым остановиться на основных доказанных свойствах комбинированных фитопрепаратов, например Бронхипрета, установленных в ходе РКИ.

Отхаркивающая/секретолитическая активность основана на двойном механизме действия: 1) стимуляция вагусной регуляции мукоцилиарного клиренса; 2) прямое воздействие на слизистую оболочку путем ингаляции эфирных масел тимола изнутри бронха [11]. Ингаляция изнутри эфирных масел тимола развивается через короткое время (7–10 минут), когда после проглатывания препарат с током крови достигает зоны мелких бронхов. Эфирные масла тимола проходят сквозь ткань бронха, выходят на его поверхность и затем напрямую воздействуют на бокаловидные клетки и трахеобронхиальный секрет (ингаляция изнутри). В доклиническом исследовании Seibel J. et al. (2015) созданный экспериментальный бронхоальвеолит был эффективно устранен назначением Бронхипрета. Установлено уменьшение числа бокаловидных клеток и снижение экспрессии муцина вязкой слизи MUC5AC, сопоставимое с действием препарата сравнения – дексаметазона в дозе 5 мг/кг [10]. Позже в исследовании in vivo и in vitro той же группой ученых, Seibel J. et al. (2018), была установлена выраженная противовоспалительная и секретолитическая активность Бронхипрета: по силе действия на бокаловидные клетки и отек слизистой он сопоставим с назначением дексаметазона в дозе 5 мг/кг [11].

Противовоспалительная активность также имеет двойной механизм: 1) подавляется синтез лейкотриенов (лейкотриена B4 (ЛТB4) и цистеиниловых лейкотриенов (Цис-ЛТ)) – эндогенных сигнальных молекул, ответственных за хемотаксис, воспаление, адгезию, проницаемость сосудов и бронхоспазм; 2) блокируется активность 5-липоксигеназы (5-ЛОГ) – фермента, превращающего незаменимые жирные кислоты в лейкотриены, поддерживающие воспаление. В исследовании Seibel J. et al. (2013), с контрольной группой (0,9% NaCl), in vivo проведено изучение активности Бронхипрета в отношении ЛТB4, Цис-ЛТ, 5-ЛОГ. В терапевтических концентрациях Бронхипрет достоверно снижал уровень ЛТB4, Цис-ЛТ, 5-ЛОГ ниже порога воспаления IC50 (мг/мл) [12]. Эффективное подавление лейкотриенового воспаления клинически важно для пациентов с ОБ, когда даже при небольших изменениях хемотаксиса, адгезии, проницаемости сосудов, а также при отеке и бронхоспазме мелких бронхов происходят выраженные изменения в клинической картине ОБ.

Бронхоспазмолитическая активность комбинированного растительного экстракта реализуется через действие тимьяна (чабреца) и плюща на β2-рецепторы бронхиальных мышц и альвеолярных клеток. В обычных условиях имеется их достаточное количество на поверхности клеток. Однако при стимулировании β2-рецепторов адреналином они уходят с поверхности мембраны, что приводит к резкому уменьшению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (производное аденозина, способствующее внутриклеточному распространению сигналов, меняющих выработку сурфактанта, вязкость секрета, дренирование мокроты). Это существенно повышает реактивность бронха, усиливает бронхоконстрикцию, ухудшает мукоцилиарный клиренс [13]. Первый принцип действия экстракта основан на способности тимола (основного компонента тимьяна) связываться с β2-рецепторами и повышать в них уровень цАМФ. Это препятствует сужению и возвращает бронху нормальный просвет, восстанавливает вязкость трахеобронхиального секрета и мукоцилиарный клиренс. Однако длительная «тимоловая стимуляция» исчерпывает возможности β2-рецептора [14]. Вот почему важен второй принцип действия, основанный на возможности сапонина (альфа-гедерина – основного компонента плюща) устранять ингибирование и интернализацию (уход с поверхности клеточных мембран) β2-рецепторов с одновременным повышением концентрации в них цАМФ. Двойной механизм бронхоспазмолитической активности экстракта позволяет добиться значительных успехов в терапии пациентов с ОБ [15].

Противовирусная и антимикробная активность экстрактов тимьяна и плюща известна на протяжении ≈500 лет. Так, в работах Парацельса (1527) тимьян фигурирует как основной компонент «противопростудного отвара», а сок листьев плюща является основой «лечебного сусла» для быстрого заживления колотых и резаных ран [16]. Обладает ли Бронхипрет таким действием? Ответ на этот вопрос был получен группой Muller M. et al. (2014) в доклиническом исследовании по изучению вирусной нагрузки в гомогенате легких морских свинок, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), получавших и не получавших Бронхипрет. Обнаружено статистически значимое (p<0,05) двукратное уменьшение вирусной нагрузки через 24 и 72 часа от момента инфицирования при использовании терапевтической дозы в 1000 мг/кг, что свидетельствует об эффективной противовирусной активности препарата [17].

Экстракты тимьяна, первоцвета и плюща подавляют рост распространенных респираторных патогенов

Интерес представляет доклад Комитета по использованию лекарственных растений Европейского медицинского агентства (2015) [18] и систематический обзор с метаанализом группы Sierocinski E. et al. (2021) [19], посвященные особенностям растительных экстрактов тимьяна, первоцвета и плюща подавлять бактериальный рост наиболее часто встречающихся респираторных патогенов (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis). Оценка эффективности действия проводилась количественно путем сравнения числа колоний респираторных патогенов в процентах от исходного после их обработки лекарственными экстрактами. Результаты превзошли ожидания: комбинированный растительный экстракт подавлял рост колоний M. catarrhalis, K. pneumoniae, S. pneumoniae от 64 до 92%! Такой результат позволяет сделать вывод: при отсутствии возможности использования антибиотиков профилактика и терапия бактериальных осложнений у коморбидных пациентов с ОБ может быть выполнена фитопрепаратами новой генерации [18, 19].

Эффективность и безопасность Бронхипрета

Необходимо отметить, что эффективность и безопасность растительного препарата во многом зависит от необходимого уровня активных веществ, качество которых обеспечивается постоянным контролем селекции, выращивания и сбора растений, а также новыми технологиями экстракции и сушки со строгим соблюдением основных директив Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [20].

Неоспоримо, что высокая эффективность и хорошая переносимость фитопрепарата детьми, подростками и взрослыми подтверждены крупными мультицентровыми плацебо-контролируемыми РКИ (см. таблицу) [21–25].

Результаты клинических исследований эффективности и безопасности Бронхипрета

Отдельного внимания заслуживает исследование Kemmerich B. et al. (2006) [22] по оценке эффективности/безопасности жидкого экстракта травы тимьяна и плюща (сироп Бронхипрет) по сравнению с плацебо при терапии амбулаторных взрослых пациентов с ОБ, сопровождающимся продуктивным кашлем, в течение 11 дней. Группа Бронхипрет (n=182) получала 5,4 мл препарата 3 раза в день (16,2 мл/сут). Контрольная группа (n=179) получала аналогичный по вкусу и виду сироп-плацебо. Эффективность терапии Бронхипретом оценивалась: 1) ежедневным подсчетом приступов кашля в дневное время (ручной счетчик); 2) оценкой симптомов ОБ по шкале тяжести бронхита (Bronchitis Severity Score, BSS). Переносимость терапии основывалась на мониторинге нежелательных явлений, измерении жизненно важных показателей пациента, а также на изменении частоты приступов кашля в дневное время на 7–9-й день в соответствии с записью в ежедневном дневнике пациента. В результате среднее снижение приступов кашля на 7–9-й день относительно исходного уровня составило 68,7% при терапии Бронхипретом по сравнению с 47,6% в группе плацебо (p<0,0001) (рис. 1). Снижение на 50% приступов кашля от исходного уровня в группе Бронхипрет происходило на 2 дня раньше [22].

Рис. 1. Графическое представление снижения частоты приступов кашля при терапии жидким экстрактом тимьяна и плюща в сравнении с плацебо. ДИ – доверительный интервал (Адаптация B. Kemmerich и соавт. [22])

В другом исследовании Kemmerich B. (2007) оценивалась эффективность/безопасность сухого экстракта травы тимьяна и корня первоцвета (примулы) (таблетки Бронхипрет ТП) в сравнении с плацебо при 11-дневной терапии амбулаторных взрослых пациентов с ОБ. Исследуемую группу (n=363) составили пациенты с ОБ, характеризующимся: 1) приступами кашля в течение дня (≥10/день); 2) тяжестью ОБ (BSS) ≥5 баллов; 3) продукцией мокроты и нарушением способности ее откашливать за 2 дня до включения в исследование. Основная группа (n=184) получала Бронхипрет ТП по 1 таблетке 3 раза в день, а группа плацебо (n=179) – аналогичные по виду и вкусу таблетки-пустышки. Остальные критерии оценок были аналогичны описанным выше для исследования Kemmerich B. (2006). Результаты этого исследования показали, что среднее снижение приступов кашля на 7–9-й день наблюдалось у 67,1% пациентов группы Бронхипрет ТП по сравнению с 51,3% группы плацебо (p<0,0001) (рис. 2) [23].

Рис. 2. Графическое представление снижения частоты приступов кашля при терапии сухим экстрактом тимьяна и примулы в сравнении с плацебо. ДИ – доверительный интервал (Адаптация B. Kemmerich и соавт. [23])

Очевиден вывод: монотерапия пациентов с ОБ жидким экстрактом тимьяна и плюща (сироп Бронхипрет) и сухим экстрактом травы тимьяна и корня первоцвета (примулы) (таблетки Бронхипрет ТП) в течение 11 дней достоверно превосходит плацебо по эффективности и хорошо переносится всеми пациентами [22, 23].

В настоящее время широко обсуждаются бактериальные осложнения у пациентов с ОБ, развивающиеся на 12–14-й день при наличии мучительного кашля с первых дней заболевания [26]. В этом контексте отдельного внимания заслуживает исследование Martin D. et al. (2020) [27], посвященное взаимосвязям между фитотерапией пациентов с ОБ + ОРВИ, длительностью их заболевания и необходимостью АБ-терапии в случае развития осложнений. В ретроспективный анализ были включены 117182 пациента из базы данных за период с 2015 по 2019 год с длительностью наблюдения не менее 30 дней. Группа фитотерапии в день постановки диагноза была сопоставима с группой контроля (без лекарств) по диагнозу, возрасту, полу, страховому статусу и показателю коморбидности. Не допускалось назначение АБ-терапии в день постановки диагноза [27].

В результате установлено, что жидкие экстракты тимьяна и плюща получали 8097 детей и 6423 взрослых, сухие экстракты тимьяна и примулы использовались у 765 детей и 4929 взрослых, жидкий моноэкстракт тимьяна применялся у 180 детей и 802 взрослых, а жидкий моноэкстракт плюща – у 15150 детей и 7395 взрослых. Потребность в дополнительной АБ-терапии была наименьшей при терапии: 1) жидким экстрактом тимьяна и плюща у взрослых (ОШ=0,75 (0,69–0,81), p<0,001) и у детей (ОШ=0,66 (0,60–0,73), p<0,001); 2) сухим экстрактом тимьяна и примулы у детей (ОШ=0,67 (0,47–0,96), p=0,028) (рис. 3).

Рис. 3. Графическое представление взаимосвязи между назначением фитопрепарата в день постановки диагноза и назначением антибиотиков для терапии осложнений заболевания. OR – отношение шансов (Адаптация D. Martin и соавт. [27])

Делаем выводы

Следует признать, что ключевые представления о простуде, ОБ, ОРВИ претерпели существенные изменения, послужившие причиной разработки новых клинических рекомендаций. Сегодня терапевты и педиатры широко применяют экстракты тимьяна, плюща, примулы в лечении ОБ у взрослых и детей и профилактируют бактериальные осложнения, требующие АБ-терапии [26].

Тем не менее общепринятой патогенетической терапии ОРВИ и ОБ не существует, что поднимает симптоматическую терапию на новый клинический уровень [1–4]. Надеемся, что изложенный нами взгляд на фитотерапию с позиции современных клинических рекомендаций повлияет на диагностические навыки и терапевтические компетенции практикующего специалиста. Мы убеждены, что новые генерации фитопрепаратов, полученные методом фитониринга, должны занять достойное место в терапии взрослых пациентов с ОБ, сопровождающимся продуктивным кашлем [5].