Кардиоонкология. Часть 3 (заключительная)

Какие лекарственные препараты назначаются для профилактики тромбоэмболических осложнений онкологическим пациентам?

Для профилактики инсульта пациентам со злокачественными новообразованиями (ЗНО) и фибрилляцией предсердий (ФП) с механическими протезами клапанов сердца или митральным стенозом средней и тяжелой степени назначаются антагонисты витамина К.

Для профилактики инсульта остальным пациентам с ЗНО и ФП при отсутствии противопоказаний назначаются новые оральные антикоагулянты (НОАК), не являющиеся антагонистами витамина К, или низкомолекулярные гепарины (НМГ).

Показания к назначению НМГ:

– неоперабельный рак желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы;

– сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта или его токсическое поражение;

– тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²);

– невозможность назначения НОАК из-за высокого риска опасных межлекарственных взаимодействий;

– количество тромбоцитов <50×109/л.

При очень высоком риске развития кровотечения антикоагулянтную терапию не проводят.

Чрескожное закрытие ушка левого предсердия может быть рассмотрено у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года, имеющих высокий риск развития тромбоэмболии и противопоказания для антикоагулянтной терапии.

Пациенты в активную фазу заболевания (то есть пациенты, получающие лечение ЗНО, пациенты, у которых ЗНО было диагностировано в последние 6 месяцев, и пациенты с прогрессирующим или запущенным заболеванием) при выявлении у них ФП получают НОАК, по показаниям возможна терапия НМГ.

Если во время активного лечения ЗНО развивается хорошо переносимая ФП (бессимптомная или со слабо выраженными симптомами, без признаков сердечной недостаточности (СН) и ухудшения функции левого желудочка (ЛЖ)), необходимо рассмотреть стратегию контроля частоты сердечных сокращений, предпочтительно с помощью β-адреноблокаторов. В качестве начальной целевой частоты сердечных сокращений принимается показатель 110 ударов в минуту в состоянии покоя.

В чем особенности диагностики и лечения желудочковых аритмий у пациентов с ЗНО?

Желудочковые аритмии (ЖА) не часто встречаются при ЗНО, хотя их частота возрастает у пациентов с запущенным онкологическим процессом и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Лечение ЖА, вызванных терапией ЗНО, должно проводиться в соответствии с общими клиническими рекомендациями и стандартами. Пациентам с бессимптомными, самоустраняющимися ЖА отмена химиотерапии не требуется, если у них нет дополнительных сердечно-сосудистых факторов риска или выраженных нарушений на ЭКГ. Симптомные ЖА требуют снижения дозы онкологических препаратов или прекращения их приема. Применение антиаритмических препаратов классов IA, IC и III ограничено риском развития межлекарственных взаимодействий и удлинением интервала QTc. В большинстве случаев назначают β-адреноблокаторы. Амиодарон – антиаритмический препарат выбора у пациентов с органическими заболеваниями сердца и/или нестабильной гемодинамикой.

При принятии решений об использовании антиаритмических препаратов, имплантации кардиовертера-дефибриллятора или о проведении катетерной аблации следует учитывать предполагаемую продолжительность жизни, ее качество и риски развития осложнений.

Несмотря на существующие ограничения, улучшение прогноза при многих ЗНО увеличивает число онкологических пациентов, являющихся кандидатами на имплантацию кардиовертера-дефибриллятора, особенно когда ожидаемая продолжительность жизни составляет более 1 года.

Серьезная проблема противоопухолевой терапии – возможное развитие удлинения интервала QT с риском возникновения двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии. Какие решения этой проблемы существуют в настоящее время?

Лечение противоопухолевыми препаратами, удлиняющими интервал QTc, нередко приводит к развитию двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (ДВЖТ). Верхняя граница нормальных значений интервала QT корригированного (QTc) для мужчин составляет 450 мс, для женщин – 460 мс.

Необходимо помнить о существовании факторов риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT, которые бывают корригируемые и некорригируемые.

Факторы риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT и развития ДВЖТ

Корригируемые:

– препараты, удлиняющие интервал QT (антиаритмические средства, антибиотики, антидепрессанты, противогрибковые препараты, противорвотные средства, антигистаминные препараты, нейролептики, петлевые диуретики, опиоиды (метадон));

– брадиаритмия;

– нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия);

– неадекватная коррекция доз препаратов, удлиняющих интервал QT, при почечной или печеночной недостаточности.

Некорригируемые:

– острая ишемия миокарда;

– возраст >65 лет;

– удлинение базового интервала QTc (до начала терапии);

– семейный анамнез внезапной смерти (врожденное удлинение интервала QT или генетический полиморфизм);

– женский пол;

– нарушение функции почек (для препаратов, выводимых почками);

– заболевание печени (для препаратов, выводимых печенью);

– наличие в анамнезе обмороков или эпизодов ДВЖТ, вызванных приемом лекарств;

– имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, СН, гипертрофия ЛЖ).

Полный список противоопухолевых лекарственных препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc, представлен в руководстве по кардиоонкологии, разработанном целевой группой по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов (ESC) в сотрудничестве с Европейской гематологической ассоциацией (EHA), Европейским обществом терапевтической радиологии и онкологии (ESTRO) и Международным кардиоонкологическим обществом (IC-OS) в 2022 году.

Существуют удобные онлайн-калькуляторы для определения интервала QTc, например:

Для многих противоопухолевых препаратов существуют конкретные рекомендации производителя по мониторингу ЭКГ во время лечения, корректировке дозы или прекращению терапии в случае удлинения интервала QTc. Подобная информация представлена в аннотациях к препаратам.

Хотя нет какого-то определенного порогового уровня QTc, при котором обязательно развивается ДВЖТ, QTc ≥500 мс ассоциируется с повышением риска развития ДВЖТ в два-три раза.

При назначении противоопухолевых препаратов, продлевающих интервал QTc, необходимо мониторирование QTc до начала и во время проведения терапии.

Необходимо устранить факторы риска удлинения интервала QTc, прекратить одновременное применение препаратов, пролонгирующих интервал QTc, нормализовать уровень электролитов в крови.

Пациентам с исходно удлиненным интервалом QTc, пациентам, у которых при лечении препаратами, удлиняющими интервал QTc, развиваются новые кардиальные симптомы (обморок или предобморочное состояние, учащенное сердцебиение, выраженная брадикардия, высокая степень развития АВ-блокады), пациентам, имеющим нарушения ритма сердца в семейном анамнезе, показана консультация аритмолога.

При QTc >480 мс лечение противоопухолевыми препаратами, продлевающими QTc, в большинстве случаев не проводят. При развитии ДВЖТ или устойчивых желудочковых тахиаритмий лечение такими препаратами прекращают.

Серьезной проблемой онкологических пациентов являются тромбозы. Что известно о венозных и артериальных тромбоэмболиях при ЗНО.

Тромбоэмболические осложнения, развивающиеся при ЗНО и во время его лечения, включают как венозную, так и артериальную тромбоэмболию, и в совокупности называются ассоциированным с ЗНО тромбозом.

Ассоциированный с ЗНО тромбоз определяется гиперкоагуляцией, вызванной ЗНО, протромботическими свойствами противоопухолевой терапии, а также факторами риска, связанными с пациентом, включая генетическую предрасположенность, сопутствующие заболевания и демографические особенности.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), – вторая по значимости причина смерти у пациентов с ЗНО.

Пациенты с симптомами или признаками, указывающими на ВТЭО, такими как односторонний отек нижней конечности или необъяснимая одышка, должны пройти обследование: дуплексное сканирование вен нижних конечностей и компьютерную ангиопульмонографию. Необходимы консультации сосудистого хирурга, кардиолога. Диагностика и лечение ВТЭО осуществляется по соответствующим клиническим рекомендациям и стандартам.

Факторы риска развития ВТЭО у пациентов с ЗНО

Факторы риска развития ВТЭО, связанные с пациентом:

– возраст;

– женский пол;

– сопутствующие заболевания (острое инфекционное заболевание, хроническое заболевание почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²), заболевание легких, ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²), артериальные тромбоэмболические осложнения);

– наследственная тромбофилия (тромботический синдром);

– функциональное состояние пациента;

– наличие в анамнезе ВТЭО.

Факторы риска развития ВТЭО, связанные с ЗНО:

– тип ЗНО;

– генетические характеристики (мутации генов JAK2 или K-ras);

– гистология (аденокарцинома);

– недавно диагностированная опухоль;

– первичная локализация (поджелудочная железа, желудок, яичники, головной мозг, легкие, множественная миелома);

– стадия заболевания (далеко зашедший процесс, метастазирование).

Факторы риска развития ВТЭО, связанные с лечением:

– лечение ЗНО (химиотерапия, антиангиогенная терапия, иммуномодулирующие препараты, ингибиторы протеасом, гормональная терапия, средства, стимулирующие эритропоэз);

– наличие центрального венозного катетера;

– госпитализация;

– большие хирургические вмешательства.

Артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭ)

Онкологические заболевания ассоциированы с двукратно более высоким риском развития АТЭ, включая инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт. Риск развития АТЭ выше у мужчин пожилого возраста и у пациентов с ЗНО легких или почек.

Возможные варианты АТЭ при ЗНО:

– ишемический инсульт, вызванный поражением сонных артерий, индуцированным лучевой терапией;

– эмболизация артерий опухолевыми клетками или тромбами при небактериальном тромботическом эндокардите;

– периферическая микроциркуляторная тромбоэмболия, связанная с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием;

– парадоксальная церебральная эмболия при ВТЭО (попадание тромба из венозной системы в правое предсердие, оттуда через открытое овальное окно или дефект межпредсердной перегородки в левое предсердие с последующей эмболией в ветви дуги аорты);

– тромбоз синуса головного мозга.

Внутрисердечный тромбоз

Внутрисердечный тромбоз у пациентов с ЗНО – результат протромботических свойств ЗНО, его лечения и использования центральных венозных катетеров.

Тромб может образоваться в любой камере сердца. Тромбы правого предсердия часто связаны с венозным катетером. Внутрижелудочковые тромбы обычно возникают при дисфункции ЛЖ, связанной с противоопухолевой терапией. Тромбы ушка левого предсердия чаще всего образуются при ФП.

Пациенты с артериальной эмболией должны быть обследованы на наличие тромба сердечного происхождения первоначально с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) и/или чреспищеводной ЭхоКГ.

Для выявления внутрисердечных тромбов магнитно-резонансная томография сердца более чувствительна и специфична, чем трансторакальная ЭхоКГ.

У пациентов с ЗНО часто повышен риск развития тромбообразования и кровотечения. Как в таких условиях лечить и профилактировать тромбоэмболические осложнения?

Повышенный риск развития как тромбообразования, так кровотечения у пациентов с ЗНО обусловлен:

– определенными локализациями ЗНО (например, желудочно-кишечный тракт, головной мозг);

– тромбоцитопенией и другими нарушениями свертывания крови (вызванными инвазией костного мозга, терапией ЗНО или самим онкологическим процессом);

– сопутствующими заболеваниями (например, почечной или печеночной дисфункцией, заболеваниями желудочно-кишечного тракта).

Многие противоопухолевые средства негативно взаимодействуют с антикоагулянтами. Все эти факторы делают антикоагулянтную терапию при ЗНО очень сложной задачей.

Назначение антикоагулянтной терапии при ассоциированном с ЗНО венозном тромбозе осуществляется с учетом риска развития тромбоэмболии, кровотечения, взаимодействия между лекарственными средствами и предпочтений пациента.

У каких пациентов с ЗНО высокий риск развития кровотечений? Целесообразно ли назначение ингибиторов протонной помпы при проведении антикоагулянтной и антиагрегантной терапии?

У пациентов с ЗНО желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы риск развития кровотечений значительно повышен по сравнению с другими локализациями ЗНО.

Тромбоцитопения и дисфункция тромбоцитов из-за гематологических злокачественных новообразований или подавления функции костного мозга также повышают риск развития кровотечений.

Другие факторы риска развития кровотечений включают пожилой возраст, нарушение функции почек или печени, наличие метастазов, низкий индекс массы тела; лечение ибрутинибом, ингибиторами VEGFi, цетуксимабом или бевацизумабом.

Защита желудка с помощью рутинного применения ингибиторов протонной помпы должна быть рассмотрена у всех пациентов с ЗНО, получающих антикоагулянты или двойную антиагрегантную терапию.

Расскажите о лечении и вторичной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, получающих противоопухолевую терапию.

Апиксабан, эдоксабан или ривароксабан рекомендованы для лечения ВТЭО у онкологических пациентов, не имеющих противопоказаний.

Противопоказания к назначению оральных антикоагулянтов:

– высокий риск развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы;

– недавнее кровотечение или перенесенное в течение 7 дней большое хирургическое вмешательство;

– нарушения всасывания из желудочно-кишечного тракта (рвота, перенесенные ранее резекция желудка или обширная резекция кишечника);

– возможные негативные лекарственные взаимодействия НОАК и противоопухолевых препаратов;

– тяжелая почечная дисфункция (рСКФ <15 мл/ – мин/1,73 м²);

– серьезные заболевания печени (уровень Aланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы, превышающий норму в 2 раза и более);

– значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л).

Предпочтение НМГ отдается в следующих случаях:

– неоперабельное ЗНО желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы;

– сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта или их токсическое поражение;

– тяжелая почечная недостаточность (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²);

– невозможность назначения НОАК из-за высокого риска развития опасных межлекарственных взаимодействий;

– количество тромбоцитов <50000/мкл (индивидуально принимается решение о возможности в таких случаях назначения НМГ в половинной дозе).

Минимальная продолжительность антикоагулянтной терапии составляет 6 месяцев. При наличии активного ЗНО (пациенты, получающие лечение ЗНО, пациенты, у которых ЗНО было диагностировано в последние 6 месяцев, пациенты с прогрессирующим или запущенным заболеванием), метастазов, в период применения химиотерапии рекомендуется продление антикоагулянтной терапии.

При рецидиве ВТЭО на фоне антикоагулянтной терапии пациент должен быть обследован на предмет приверженности лечению, прогрессирования ЗНО или рецидива, при этом может быть выбрана другая стратегия антикоагуляции (например, замена НОАК на НМГ).

Как и всегда в медицине, особый интерес представляет профилактика. Как предотвратить развитие ВТЭО?

Пациенты с ЗНО и высоким риском развития ВТЭО, перенесшие операцию, находящиеся на длительном постельном режиме или обладающие ограниченной подвижностью, нуждаются в тромбопрофилактике с использованием НОАК (апиксабан или ривароксабан) или НМГ при отсутствии кровотечений или других существенных противопоказаний.

Шкалу Хорана (Khorana) используют для стратификации риска развития ВТЭО у онкологических пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, и отбора больных высокого риска (3 балла и более), которым целесообразна медикаментозная профилактика тромбоэмболических осложнений.

Шкала Хорана для оценки риска развития ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую терапию

По сумме набранных баллов производят интерпретацию результатов:

– 3 балла и более – высокий риск;

– 1–2 балла – средний риск;

– 0 – низкий риск.

Очень подробные практические рекомендации по профилактике и лечению ВТЭО у онкологических больных представлены в отечественном руководстве (Сомонова О.В. и соавт., 2021).

Онлайн-калькулятор шкалы Хорана:

Антитромбоцитарная терапия

Антитромбоцитарная терапия, в частности двойная антиагрегантная терапия, увеличивает риск развития кровотечения у пациентов с ЗНО.

После перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) и/или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) риск развития кровотечения у пациентов с ЗНО примерно в 1,6 раза выше, чем у пациентов без него.

Чтобы снизить риск развития кровотечения, следует минимизировать продолжительность и интенсивность двойной антиагрегантной терапии, по возможности избегать тройной антиагрегантной терапии.

Недавнее консенсусное заявление экспертов предполагает снижение пороговых значений количества тромбоцитов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): прием аспирина при количестве тромбоцитов >10×10⁹/л и двойной антиагрегантной терапии (аспирин и клопидогрел) при количестве тромбоцитов >30×10⁹/л.

Пациентам с количеством тромбоцитов <50×10⁹/л клопидогрел предпочтительнее, чем прасугрел или тикагрелор, не следует назначать ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Для уменьшения периоперационного кровотечения предпочтительно проводить ЧКВ радиальным доступом. Профилактическое переливание тромбоцитов может быть рассмотрено для пациентов с количеством тромбоцитов <20×10⁹/л.

Как осуществляется лечение кровотечений?

Следует соблюдать основные принципы лечения кровотечений, по возможности контролируя их источник.

Как и в общей популяции, может потребоваться переливание тромбоцитов при выраженной тромбоцитопении, а также отмена антикоагулянтов при угрожающих жизни кровотечениях.

Рассматривается возможность введения антифибринолитических средств, таких как транексамовая или аминокапроновая кислоты.

Пациентам, получающим НОАК, при опасных для жизни кровотечениях может потребоваться неспецифическая поддержка гемостаза с использованием концентратов факторов свертывания и введение препаратов, нейтрализующих активность НОАК.

Какие пациенты, прошедшие терапию ЗНО, нуждаются в наблюдении за состоянием сердечно-сосудистой системы в течение первого года после окончания терапии?

Отбор пациентов, прошедших терапию ЗНО и подлежащих долгосрочному наблюдению за состоянием сердечно-сосудистой системы (ССС), основан на следующих критериях:

1. Базовый высокий или очень высокий риск, определяемый по таблице HFA-ICOS.

2. Кардиотоксическая терапия ЗНО с высоким риском развития долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений (доксорубицин или его аналоги, лучевая терапия и др.).

3. Умеренные или тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (ССО), диагностированные во время лечения ЗНО (особенно ДЛЖПТ); миокардит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек; нарушения ритма сердца; тяжелые сосудистые осложнения (ОКС, острое нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов).

4. Вновь выявленные нарушения функции сердца, определяемые с помощью ЭхоКГ, и/или повышенные уровни сердечных биомаркеров и/или новые симптомы ССЗ, выявленные в конце терапии, через 3 или 12 месяцев после лечения.

Сроки проведения первой оценки ССС после кардиотоксической терапии ЗНО зависят от исходного риска развития ССО, вида терапии ЗНО и того, были ли диагностированы ССО во время лечения.

У бессимптомных пациентов высокого риска рекомендуется проведение ЭхоКГ и определение уровня сердечных биомаркеров через 3 и 12 месяцев после завершения терапии ЗНО.

У бессимптомных пациентов с умеренным или низким риском (согласно стратификации исходного риска развития ССО) следует рассмотреть возможность проведения ЭхоКГ и определения уровня сердечных биомаркеров через 12 месяцев после завершения терапии рака.

Всем пациентам, получающим терапию по поводу ССО, необходимо провести клиническую оценку, ЭКГ, ЭхоКГ, определить уровень Cердечных биомаркеров через 3, 6 и 12 месяцев после завершения лечения ЗНО.

Пациентам дают рекомендации по коррекции образа жизни: контроль артериальной гипертензии, сахарного диабета (СД), дислипидемии, отказ от курения, снижение массы тела в случае ожирения и поддержание достаточной физической активности.

У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском рассматривают возможность проведения кардиореабилитации.

Как осуществляется профилактика ССО во время противоопухолевой терапии?

Риск развития ССО при противоопухолевой терапии варьируется в зависимости от типа и стадии рака, сопутствующих заболеваний, предшествующей терапии.

Определенные сочетания различных видов терапии (медикаментозное лечение, лучевая терапия) могут оказывать синергическое токсическое действие на сердце.

Необходимо корректировать основные факторы сердечно-сосудистого риска: артериальную гипертензию, СД и дислипидемию.

Следует устранить электролитный дисбаланс, прежде всего гипокалиемию и гипомагниемию.

Особое внимание следует уделять полипрагмазии, часто наблюдаемой у пациентов с ЗНО. Необходимо свести к минимуму назначение лекарств, которые могут негативным образом взаимодействовать с противоопухолевой терапией, активно контролировать их побочные эффекты.

Важно оптимизировать образ жизни. Рекомендован отказ от курения, ограничение потребления алкоголя максимум до 100 г в неделю, поддержание адекватной физической активности.

Лечебная физкультура во многих случаях эффективна для противодействия побочным эффектам противоопухолевого лечения, различные виды тренировок могут быть назначены во время терапии рака в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.