Клеточная иммунотерапия, в частности технологии CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором), является передовым подходом к лечению онкологических заболеваний. Существуют широкие перспективы лечения пациентов на последних стадиях заболевания с помощью данного метода. CAR-T-клеточная терапия заключается в извлечении T-лимфоцитов из организма пациента (клеток, относящихся к иммунной системе). После их модификации в лабораторных условиях и обратной инфузии в организм пациента Т-лимфоциты приобретают способность распознавать и атаковать опухолевые клетки.
В данном обзоре описан опыт регистрации первых препаратов CAR-T терапии на основании анализа зарубежных методических материалов, нормативно-правовых документов и других открытых официальных источников. Для этого проанализирован опыт Управления по контролю продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) и Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA). Рассмотрены важные проблемы российского правового поля в области регистрации биомедицинских клеточных продуктов. Описаны также перспективы рынка препаратов CAR-T на ближайшие годы.
Технология CAR-T
CAR-Т-клеточная терапия представляет собой новый, быстро развивающийся иммунотерапевтический подход, который выводит лечение онкологических заболеваний на новый уровень. Клетки CAR-T представляют собой генетически модифицированные Т-лимфоциты, взятые у пациента с помощью афереза — технологии, которая позволяет разделить кровь на компоненты и получить определенное количество лимфоцитов. В Т-лимфоциты пациента в лабораторных условиях встраивают химерные рецепторы, способные распознать специфичный антиген опухоли и уничтожать ее так же, как они это обычно делают с чужеродными патогенами [1].
Часть СAR в модифицированной клетке CAR-T — это рекомбинантный рецептор, обеспечивающий как специфичность взаимодействия, так и активацию Т-лимфоцитов. CAR распознает мишень с помощью внеклеточного домена — одноцепочечного вариабельного фрагмента антитела (single-chain variable fragment, scFv), отвечающего за специфичность узнавания антигена, в частности опухолевой клетки. На рис. 1 представлена схема взаимодействия клетки CAR-T с клеткой опухоли.
Рис. 1. Клетка CAR-T и процесс ее взаимодействия с клеткой опухоли (схема).
Fig. 1. CAR-T cell and the process of its interaction with the tumor cell (scheme).
Выбор подходящих антигенов (мишеней) для клеток CAR-T имеет решающее значение для снижения риска развития нежелательных явлений, в частности высокой токсичности данной терапии. Многие потенциальные мишени экспрессируются и на здоровых клетках и тканях организма. Идеальным антигеном-мишенью в терапии множественной миеломы для CAR-Т терапии является молекула, которая широко экспрессируется на поверхности всех опухолевых клеток плазмы. Гамма-ретровирусные векторы первыми использовали для создания клеток CAR-Т с мишенью CD19. На сегодняшний день их применяют в 50% клинических исследований (КИ). Лентивирусные векторные системы широко используются для трансдукции неделящихся клеток и теоретически более безопасны с точки зрения риска развития инсерционного мутагенеза и злокачественной трансформации [2].
Совсем недавно антиген созревания В-клеток (B cell maturation antigen, BCMA) привлек к себе внимание как мишень клеток CAR-T в терапии множественной миеломы. ВСМА представляет собой белок клеточной мембраны, участвующий в дифференцировке и созревании B-лимфоцитов в плазматические клетки. Это трансмембранный белок типа III, в котором отсутствует сигнальный пептид, но он содержит богатые цистеином внеклеточные домены и способствует выживанию и дифференцировке В-клеток. При этом ВСМА экспрессируется также на опухолевых клетках множественной миеломы и не присутствует на здоровых В-клетках или гематопоэтических стволовых клетках, но активируется при дифференцировке В-клеток в плазменные бласты [3].
Терапия CAR-Т препаратами является сложным процессом с несколькими стадиями [4]:
1) аферез лейкоцитов пациента;
2) генетическая модификация Т-лимфоцитов в лаборатории (часто место производства CAR-T-клеток находится на значительном расстоянии от места проведения афереза);
3) размножение модифицированных Т-клеток (экспансия в среде, обогащенной цитокинами);
4) контроль качества клеточного препарата;
5) криоконсервация;
6) подготовка пациента (предварительная химиотерапия, чтобы предупредить возможное отторжение организмом и способствовать сохранению и пролиферации CAR-T-клеток);
7) инфузия;
8) мониторинг.
Несмотря на очевидные клинические преимущества CAR-T терапии в лечении онкологических заболеваний, существует ряд проблем при ее регистрации и регулировании в связи с инновационным характером [5]. Затратоемкость производства и стоимость препаратов, контроль качества продукта, высокие требования соответствия надлежащей клинической и производственной практике, законодательство стран в области генно-модифицированных организмов, сложные логистические конструкции при производстве и реализации и инновационный характер данной медицинской технологии обусловливают гибкость подходов регуляторов и производителей в организации доступа на рынок. На сегодняшний день в мире официально зарегистрировано для обращения две CAR-T технологии — Kymriah (tisagenlecleucel) и Yescarta (axicabtagene ciloleucel). Kymriah и Yescarta относятся к новому поколению препаратов для индивидуальной противоопухолевой иммунотерапии, которая позволяет «перепрограммировать» собственные иммунные клетки пациента так, чтобы они распознавали злокачественные клетки и боролись с ними [6].
Регистрация технологии CAR-T в Управлении по контролю продуктов и лекарственных средств США (FDA)
В 2017 г. FDA впервые зарегистрировало CAR-T препараты под торговыми названиями Kymriah (Novartis International AG, Швейцария) и Yescarta (Kite Pharma, США, ныне — Gilead Sciences, Inc, США).
Препарат Kymriah одобрен для лечения:
— пациентов до 25 лет с рефрактерным или рецидивирующим В-клеточным острым лимфобластным лейкозом;
— взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной лимфомой после двух или более линий системной терапии.
Препарат Yescarta одобрен для лечения:
— взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомой после двух или более линий системной терапии.
В соответствии с классификацией FDA Kymriah и Yescarta относятся к классу медицинских продуктов передовой терапии (МППТ, Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP). FDA считает, что клинические преимущества МППТ достигаются за счет контролируемого производственного процесса, поскольку качество, безопасность и эффективность продукции неразрывно связаны между собой [7]. Так, FDA отслеживает процесс разработки и клинических испытаний любого медицинского препарата с момента проведения исследований нового препарата на людях, т.е. после того, как безопасность и токсичность нового продукта проверены на животных. С этого момента вещество приобретает иной правовой статус в соответствии с Федеральным законом о пищевых продуктах, лекарствах и косметике [8] и становится новым лекарственным средством, отвечающим особым требованиям системы регулирования лекарственных средств. Для начала взаимодействия с FDA компания — разработчик препарата должна подать заявку на исследование нового препарата (investigational new drug application, IND-application). За регулирование и регистрацию МППТ в FDA несет ответственность Центр биологической оценки и исследований (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER).
Для организации более быстрого доступа новой медицинской технологии на рынок США существует несколько программ ускоренного одобрения (Expedited Development Programs):
— фаст-трек (fast-track) — ускоренное рассмотрение заявки на регистрацию медицинских технологий для терапии серьезного или угрожающего жизни заболевания либо медицинской технологии, которая удовлетворяет неудовлетворенные медицинские потребности;
— приоритетное рассмотрение (priority review) — направлено на ускорение процесса рассмотрения продуктов, которые, как ожидается, окажут особенно большое влияние на лечение заболевания (различие между приоритетным и стандартным временем рассмотрения заключается в том, что FDA уделит дополнительное внимание и выделит ресурсы для процесса рассмотрения);
— статус прорывной терапии (break-through therapy);
— статус передовой терапии регенеративной медицины (Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT).
FDA объявило о введении в использование нового статуса RMAT только в марте 2017 г., признав огромный потенциал CAR-T препаратов и необходимость в эффективных устойчивых инструментах для ускорения их разработки и обеспечения их доступности для пациентов [5]. Запрос на получение статуса RMAT должен быть сделан компанией-заявителем одновременно с подачей заявки на исследование нового препарата (IND-application) или в качестве дополнения к существующей заявке. На основании Закона о терапии XXI века [9] (The 21st Century Cures Act) продукт имеет право получить статус передовой терапии регенеративной медицины при выполнении трех условий:
1) если является средством клеточной терапии, продуктом тканевой инженерии, продуктом, произведенным с использованием человеческих клеток и тканей либо комбинированным продуктом; в частности, к данной группе относятся терапия с применением генетически модифицированных клеток и генная терапия, обеспечивающие длительный эффект;
2) продукт предназначен для лечения тяжелого или опасного для жизни заболевания или состояния;
3) предварительные клинические данные указывают на то, что препарат способен удовлетворить неудовлетворенные медицинские потребности для данного заболевания или состояния [10].
Статус RMAT не применялся в процессе разработки ни для Kymriah, ни для Yescarta, так как к моменту внедрения данного статуса в практику FDA данные CAR-T технологии уже находились на поздних стадиях рассмотрения агентством. По состоянию на 31 марта 2020 г. в общей сложности в FDA поступило 139 заявок на получение данного статуса (рис. 2) [11].
Рис. 2. Заявки на получение статуса RMAT в FDA [11].
Fig. 2. Requests for RMAT status approval in the FDA [11].
Процесс рассмотрения Kymriah и Yescarta в FDA протекал сходным образом [12]:
— в сентябре (Kymriah) и декабре (Yeskarta) 2014 г. компании-заявители подали заявку на исследование нового препарата (IND-application) для начала проведения КИ CAR-T с участием людей;
— в 2014 г. оба препарата получили статус орфанных;
— в феврале 2016 г. (Kymriah) и декабре 2015 г. (Yeskarta) препараты получили статус прорывной терапии;
— в августе (Kymriah) и октябре (Yeskarta) 2017 г. компании-заявители заполнили заявление на получение лицензии на биологические препараты (Biologics License Application); данное заявление представляет собой запрос на получение разрешения на внедрение в обращение на рынке США нового биологического препарата и содержит информацию об эффективности и безопасности, процессе производства и прочее;
— в октябре (Kymriah) и ноябре (Yeskarta) 2017 г. первые CAR-T технологии были одобрены для обращения на территории США.
Следует отметить, что на протяжении всего периода рассмотрения данных CAR-T технологий Novartis и Kite Pharma находились в тесном взаимодействии с FDA, в частности с Центром биологической оценки и исследований, предоставляя необходимую недостающую или обновленную информацию, получая консультации по поводу возможных стратегий проведения клинических и постмаркетинговых исследований. До октября 2018 г. в агентстве не существовало специальной программы, нацеленной на раннее консультирование компаний — производителей биологических медицинских технологий. Так, 1 октября 2018 г. Центр исследования и оценки биотехнологий объявил о запуске программы INTERACT (INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER ProducTs). Встречи в формате INTERACT — это неформальные, необязательные консультативные обмены между компаниями-производителями и представителем Центра на ранних стадиях разработки продукта, которые помогают компаниям решать определенные вопросы до консультационных совещаний по подготовке IND-application. Программа INTERACT теперь заменяет текущую программу консультационных совещаний по подготовке IND-application для всех биологических продуктов.
Регистрация технологии CAR-T в Европейском агентстве лекарственных средств (EMA)
В 2018 г. EMA впервые зарегистрировало технологии CAR-T под торговыми названиями Kymriah (Novartis International AG, Швейцария) и Yescarta (Kite Pharma, США, ныне — Gilead Sciences, Inc, США).
Kymriah — для лечения:
— пациентов до 25 лет с острым лимфобластным лейкозом, рефрактерным, рецидивирующим после пересадки костного мозга или после второго рецидива;
— взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной лимфомой после двух или более линий системной терапии.
Yescarta — для лечения:
— взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной лимфомой после двух или более линий системной терапии.
EMA, так же как и FDA, классифицирует Kymriah и Yescarta как медицинские продукты передовой терапии (МППТ, Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) [13].
Для начала процесса оценки нового МППТ EMA компания — разработчик препарата должна подать заявку на получение разрешения выхода на рынок (Marketing authorisation application). EMA полагается на результаты КИ, проведенных фармацевтическими компаниями, для принятия решения о регистрации медицинских продуктов на рынке Европы. Хотя разрешение на проведение КИ выдается на уровне государств — членов Евросоюза, EMA играет ключевую роль в обеспечении того, чтобы стандарты надлежащей производственной (Good Manufacturing Practice, GMP) и клинической (Good Clinical Practice, GCP) практики применялись в Европейской экономической зоне (ЕЭЗ, European Economic Area, EEA). Помимо этого, EMA управляет базой данных КИ, проводимых в ЕС. В случае импорта в ЕС из третьих стран незарегистрированных МППТ для проведения КИ лица, сертифицирующие ввозимую партию, должны дать гарантии, что качество партии соответствует условиям разрешения на КИ (включая соответствие спецификации на продукт) и что ввозимые в ЕС МППТ изготовлены в соответствии со стандартами качества, по крайней мере эквивалентными требованиям GMP, применяемым в ЕС [14]. Несмотря на то что партии МППТ должны быть повторно протестированы при импорте в ЕС, как того требует Статья 51 (1) (b) Директивы 2001/83/EC, существует возможность полагаться на меры контроля, принимаемые за пределами ЕС [15]. Например, Европа и США подписали соглашение о взаимном признании результатов контроля качества. Вместе с тем все еще существуют большие расхождения между требованиями к скринингу и обследованию доноров, к отслеживаемости партии и маркировке, к понятиям о конфиденциальности пациентов и требованиям надлежащей практики афереза. Таким образом, вместе с заявкой на регистрацию нового МППТ, производимого на территории третьих стран, EMA может выдать освобождение от повторного тестирования ввозимых на территорию ЕЭЗ партий зарегистрированного МППТ по заявлению компании-производителя и при выполнении соответствующих требований [15].
После подачи заявки на регистрацию в EMA научную оценку МППТ проводят Комитет по медицинским продуктам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), Комитет по оценке рисков фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) и Комитет по передовым методам терапии (Committee for Advanced Therapies, CAT). По результатам научной оценки CHMP оглашает свое мнение, и Европейская комиссия выносит окончательное решение о регистрации продукта [16].
EMA предоставляет формальную поддержку разработчикам МППТ посредством:
— научного консультирования;
— выдачи орфанного статуса;
— программы административной, нормативной и финансовой поддержки малых и средних компаний, занимающихся разработкой МППТ;
— консультационных совещаний по вопросам классификации МППТ и дальнейшего их регулирования;
— программы поддержки приоритетных медицинских продуктов (PRIority MEdicines, PRIME).
Европейское законодательство предусматривает научные и финансовые инструменты для стимулирования исследований и разработок в области передовых методов лечения. Разработчики МППТ могут получить 65% снижение стоимости научной консультации для МППТ (90% для малых и средних компаний) и 90% снижение платы за процедуру сертификации.
Помимо этого, EMA в 2016 г. запустило программу PRIME для поддержки производителей медицинских продуктов, предназначенных для неудовлетворенных медицинских нужд пациентов. Основу программы составляет раннее взаимодействие между разработчиками препаратов и регуляторами. Участие в PRIME является добровольным и помогает оптимизировать полученные данные о преимуществах и рисках препарата, улучшить дизайн КИ и ускорить процесс научной оценки релевантными комитетами EMA для более скорого доступа пациентов к новым альтернативам лечения.
PRIME основывается на существующей нормативной базе и уже доступных инструментах, таких как научное консультирование и ускоренная оценка. Это означает, что разработчики МППТ, включенных в программу PRIME, могут рассчитывать на получение ускоренной оценки во время подачи заявки на регистрацию и приблизить авторизацию на европейском рынке [17]. Для ускоренной оценки разработчик должен предоставить сведения, что препарат соответствует стандартам надлежащей производственной (GMP) и клинической (GCP) практики [18].
Для принятия участия в PRIME препараты должны показать эффективность в предварительных КИ. Kymriah и Yescarta стали первыми препаратами программы PRIME, получившими одобрение EMA. Право на участие в программе PRIME Yescarta получил 26 мая 2016 г. для лечения диффузной крупной B-клеточной лимфомы, а Kymriah — 23 июня 2016 г. для лечения острого лимфобластного лейкоза. Kymriah и Yescarta также получили положительные отзывы от CHMP [5].
По состоянию на 27 февраля 2020 г. подано 285 заявок на участие в программе PRIME (рис. 3) [19].
Рис. 3. Заявки на участие в программе PRIME [19].
Fig. 3. Requests for participation in the PRIME program [19].
Таким образом, процесс рассмотрения Kymriah и Yescarta в EMA протекал по схожему сценарию [5]:
— в 2014 г. Kymriah получил статус орфанного препарата для острого лимфобластного лейкоза и в 2015 г. — для крупноклеточной В-лимфомы; в 2014 г. Yescarta получил статус орфанного препарата для крупноклеточной В-лимфомы и в 2015 г. — для острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза;
— с 2014 по 2017 г. проходили совещания и консультации по вопросам качества и доклинических испытаний (2 раза в год);
— в 2015 г. Kymriah и в 2017 г. Yescarta вошли в План педиатрических исследований (Pediatric Investigation Plan) — программу, направленную на улучшение сбора необходимых данных в ходе КИ с участием детей для поддержки авторизации новых препаратов на европейском рынке;
— в 2016 г. оба препарата стали первыми участниками программы PRIME;
— в ноябре (Kymriah) и в июле (Yescarta) 2017 г. подано заявление на регистрацию;
— 28 июня 2018 г. CHMP одобрил регистрацию препаратов;
— 23 августа 2018 г. Европейская комиссия авторизовала препараты для обращения на рынке.
Перспективы регистрации CAR-T в РФ
CAR-терапия (CAR-T) — передовая медицинская технология, находящаяся на стыке генотерапии, клеточной терапии и иммунотерапии, с которой связывают прорыв в лечении онкогематологических заболеваний. CAR-T уже доступна более чем в 20 странах мира, однако ее регистрация и обеспечение доступности для пациентов с онкологическими заболеваниями в РФ могут быть сопряжены со значительными трудностями в связи с неоднозначностью отнесения данной терапии к препаратам генотерапии, биомедицинским клеточным продуктам, биологическим лекарственным препаратам или высокотехнологичной медицинской помощи. Возможность отнесения CAR-T к генотерапии определяется тем, что извлеченные из крови пациента Т-лимфоциты проходят генетическую модификацию, получая новый компонент CAR, способный к распознаванию раковых клеток. Следовательно, правовые нормы Федерального закона от 05.07.96 №86-ФЗ (ред. от 03.07.16) «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» (с изменениями и дополнениями) распространяются на данный метод. Однако базовые правовые нормы указанного закона, принятые в прошлом веке, на этапе формирования медицинского законодательства и других отраслей права РФ, в значительной степени неконкретны и носят отсылочный характер. Кроме того, метод CAR-T основан на использовании клеток крови пациента и формировании клеточной линии с модифицированными функциями. Правовое регулирование такой деятельности в российском законодательстве осуществляется Федеральным законом от 23.06.16 №180-ФЗ (ред. от 03.08.18) «О биомедицинских клеточных продуктах» (с изменениями и дополнениями). Однако, безусловно, не все правовые нормы этого закона можно применить к методу CAR-T. Метод CAR-T в определенной степени может быть отнесен и к предмету регулирования Федерального закона от 12.04.10 №61-ФЗ (ред. от 02.08.19) «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями), так как подпадает под определение биологических генотерапевтических лекарственных препаратов. Вместе с тем многие этапы обращения лекарственных средств неприменимы для метода CAR-T, так же как и для других препаратов генной терапии, поскольку правовые нормы закона не рассчитаны на персонифицированные препараты. Такая неопределенность правовых норм российского законодательства в отношении инновационных персонифицированных препаратов и технологий затрудняет внедрение их в медицинскую практику.
Перспективы развития CAR-T
В результате выхода на рынок США и Европы обладающих большим терапевтическим потенциалом препаратов ex vivo клеточной терапии CD19 CAR-T Kymriah и Yescarta в 2018 г., для получения которых необходимы сложные, дорогостоящие производственные процессы, регуляторы и производители вынужденно начали пересматривать модели регулирования, производства, ценообразования и финансирования.
Несмотря на то что в 2019 г. не было новых одобренных ex vivo препаратов клеточной терапии, в течение ближайших лет ожидаются многочисленные публикации данных КИ, а также потенциально могут быть зарегистрированы новые CAR-T препараты. Масштабы исследовательской CAR-Т-клеточной терапии быстро расширились более чем до 500 КИ, проводимых в 2019 г. [20]. После публикации результатов выполняемых в настоящее время КИ станет возможным сравнение различных видов клеточной терапии, например аутологичных (полученных от пациентов) и аллогенных (полученных от доноров) технологий CAR-T, а также сопоставление CAR-T с другим типом клеточной иммунной терапии — CAR-NK и NKT [21].
Наиболее устоявшейся и конкурентоспособной областью клеточной терапии является терапия CD19 CAR-T при лейкозах и лимфомах. Есть два утвержденных препарата и еще два ожидающих решения FDA по заявке на получение биологической лицензии (Biologics license application, BLA), поданной в декабре 2019 г.: Kymriah (Novartis International AG, Швейцария), Yescarta (Gilead Sciences, Inc, США), Liso-cel (Bristol-Myers Squibb, США) [22] и KTE-X19 (Gilead Sciences, Inc, США) [23] соответственно. Второй CAR-T препарат компании Gilead Sciences, Inc (США) — KTE-X19 является версией Yescarta с измененным производственным процессом, подразумевающим дополнительное расширение количества лейкоцитов. В заявке KTE-X19 — данные об эффективности KTE-X19 при мантийноклеточной лимфоме с общим процентом ответов 93% и полным ответом 67% [24]. Компания Gilead Sciences подала заявку на биологическую лицензию на утверждение FDA в декабре 2019 г. и в EMA в январе 2020 г. [24]. KTE-X19 находится во второй фазе КИ для терапии острого лимфобластного лейкоза, мантийноклеточной лимфомы и хронического лимфолейкоза и может потенциально конкурировать с Kymriah в случае одобрения. Одновременно с Gilead Sciences, Inc (США) другая фармацевтическая компания, Celgene Corporation, США (дочерняя компания Bristol-Myers Squibb), подала заявку в FDA в декабре 2019 г. на лицензирование CAR-T препарата на основе мишени CD19 Lisocabtagene Maraleucel (Liso-cel) [22]. Компания опубликовала в начале декабря 2019 г. данные, подтверждающие сопоставимую эффективность с Kymriah или Yescarta, но заметно более низкие показатели синдрома высвобождения цитокинов (CRS). Однако получение Liso-cel связано с более медленным производственным процессом, который занимает 24 дня против 16 дней для Yescarta.
Следующей волной CAR-T препаратов, на которые будут поданы заявки на регистрацию, станет аутологичная BCMA CAR-T терапия. Первым из таковых стал Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel) компании Celgene Corporation, США (дочерней компании Bristol-Myers Squibb). В конце марта 2020 г. компания Bristol-Myers Squibb анонсировала подачу заявки на лицензирование в FDA, представив положительные результаты КИ второй фазы в терапии множественной миеломы с общим уровнем ответа 73,4% [25]. Помимо этого, компания Janssen Pharmaceutica (Бельгия) в декабре 2019 г. объявила о получении статуса прорывной терапии в FDA для препарата JNJ-4528, предназначенного для терапии множественной миеломы и показавшего положительные результаты в КИ фазы 1b/2 (полный ответ 69%), и об ожидаемой регистрации к концу 2020 г. [26].
Заключение
Приход дорогостоящих инновационных и высокоэффективных препаратов, таких как CAR-T, на западный фармацевтический рынок заставил пересмотреть старые алгоритмы регистрации медицинских технологий. Во многих отношениях одобрение первых CAR-T препаратов проложит путь к регистрации новых средств передовой терапии в ближайшем будущем. Оба продукта доказали эффективность и потенциал клеточной терапии CAR-T и одобрены примерно на 1 год раньше в США по сравнению с ЕС. Это не редкость для инновационных технологий в онкологии. Необходимо признать, что FDA работает в рамках одной страны, в то время как ЕС является объединением нескольких стран, в которых различия в нормативном регулировании все еще существуют, несмотря на все усилия по гармонизации. Компании — производители Kymriah и Yescarta активно использовали статус прорывной технологии и статус PRIME как важные инструменты регулирования доступа новых технологий в США и в ЕС соответственно. Статус RMAT мог бы быть потенциально полезным для обоих препаратов в США, но компании не смогли получить данный статус ввиду поздней стадии рассмотрения. Как показано на примерах Yescarta и Kymriah, использование специализированных инструментов регулирования может помочь сократить время выхода на рынок прорывных медицинских технологий.
В 2020—2021 гг. ожидается одобрение еще нескольких CAR-T препаратов, показавших хорошие результаты в клинических испытаниях. Так, некоторые из них могут стать потенциальными альтернативами уже одобренным препаратам для терапии острого лимфобластного лейкоза, в то время как другие смогут стать первыми в терапии множественной миеломы (аутологичная BCMA CAR-T терапия). В то же время в большом количестве доклинических исследований и клинических испытаний на ранней стадии изучается потенциал CAR-T-клеток в терапии солидных опухолей различных локализаций.
В РФ на данный момент не зарегистрировано ни одного CAR-T препарата. Авторы надеются, что международная практика регистрации и внедрения данного метода и препаратов позволит выбрать правильное направление совершенствования российского законодательства в этой сфере.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
1Федеральный закон от 21.11.11 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Ссылка активна на 13.07.19. http://www.pravo.gov.ru
2Приказ Минздрава России от 30.11.17 №965н «Об утверждении порядка организации и оказания медицинской помощи с применением телемедицинских технологий» (зарегистрирован в Минюсте России 09.01.18 за №49577). Ссылка активна на 13.07.19. http://www.pravo.gov.ru
3Приказ Минздрава России от 12.11.12 №902н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению при заболеваниях глаза, его придаточного аппарата и орбиты» (зарегистрирован в Минюсте России 13.12.12 за №26116). «Российская газета» (специальный выпуск), №78/1, 11.04.13.
4Приказ Минздрава России от 15.11.12 №920н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «диетология»« (зарегистрирован в Минюсте России 17.04.13 за №28162). «Российская газета» (специальный выпуск), №122/1, 07.06.13.
<