Введение

В 2000 г. Пьер Д. Дельмас (Pierre D. Delmas) во время своего пребывания на посту президента Международного фонда остеопороза (IOF) вместе с группой других экспертов выступил с инициативой по стандартизации номенклатуры костных маркеров [1]. Основной целью статьи, также опубликованной в журнале «Clinical Chemistry», было «избежать путаницы в литературе, учитывая растущее количество различных анализов, особенно для измерения резорбции кости» [2, 3]. До настоящего времени эта цель не была достигнута: лаборатории продолжают использовать термины и аббревиатуры без согласованности и единообразия. Кроме того, отсутствует стандартизация в наименовании новых маркеров, особенно ряда регуляторных молекул, например остеокальцин, который также называют костным gla-белком и сокращают как OC, OCN, BGLAP [4]. В эпоху обмена большими данными немыслимо, чтобы молекула могла называться по-разному или разные молекулы носили одно и то же название. Опять же, на примере остеокальцина: он может существовать в разных формах с разной степенью карбоксилирования, от 0 до 3. Тем не менее эти формы в целом называются остеокальцином или иногда некарбоксилированным или недокарбоксилированным остеокальцином [4]. Кроме того, аббревиатура CTX-I (карбокситерминальный коллаген I типа crosslinks) часто используется для обозначения α-CTX-I, β-CTX-I и CTX, генерируемых активностью матриксных металлопротеиназ [5]. Единообразие в номенклатуре поспособствовало бы сопоставимости результатов исследований.

Первым шагом в стандартизации номенклатуры является предоставление собирательного термина для этих индексов. В литературе эти маркеры часто называются «маркерами костного обмена», «костными маркерами», «метаболическими маркерами костного ремоделирования» или «биохимическими маркерами костного обмена». Каждая идиома рассматривает специальные, но не исчерпывающие аспекты функций задействованных молекул. Действительно, термин «ремоделирование», в частности, обозначает процесс замещения «старых», функционально нарушенных (или менее эффективных) компонентов вновь синтезированными молекулами и в основном связан со структурными элементами [6]. С другой стороны, термин «метаболический» относится к анаболической и катаболической активности костных клеток. Даже в этом случае речь идет о структурных и ферментативных аспектах, полностью исключая любые регуляторные, гормональные и элементные медиаторы [6]. Наконец, эти термины включают только молекулы, полученные из кости, игнорируя индексы или медиаторы, происходящие из других тканей, но при этом влияющие на метаболизм костных клеток и обновление костного матрикса [7].

Исходя из вышесказанного, мы предлагаем альтернативный термин «индексы костного состояния» (BSIs), чтобы лучше охватить весь набор молекул, включая структурные компоненты, побочные продукты анаболической или катаболической активности, регуляторные молекулы, ферментативную активность и гормоны, которые в совокупности вносят свой вклад в определение статуса скелета.

Также необходимо учитывать возможности лабораторного ПО в использовании символов для аббревиатур. Создание единообразия наименований поможет пациентам и врачам избежать возможных недоразумений и ошибочных интерпретаций.

Таким образом, обновленные рекомендации учитывают все те дополнительные индексы, которые связаны с костным состоянием, но не синтезируются костной тканью.

Наконец, вопрос о единицах измерения, хотя и не связан напрямую с номенклатурой, связан с необходимостью стандартизации лабораторных отчетов. Используемые единицы измерения часто не соответствуют стандартам Международной системы единиц (СИ).

Цель данного сообщения, подготовленного от имени Совместного комитета Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (IFCC) по метаболизму костной ткани и Рабочей группы IOF по метаболизму костей, заключается в предложении всесторонне пересмотренной номенклатуры индексов костного состояния (BSI) с соответствующими сокращениями и правильными единицами измерения в соответствии с требованиями Международной системы единиц.

Как уже упоминалось, в последние годы применение маркеров, связанных с костной тканью, расширилось за счет открытия новых молекул, а также новых функций уже известных медиаторов, вовлеченных в структуру и метаболизм костей. Большинство из них уже используется в диагностике, в то время как другие обладают диагностическим потенциалом, который может оправдать их клиническое применение в будущем.

Таким образом, учитывая разнообразие функций и происхождения компонентов, измерение которых полезно для оценки состояния костной ткани, вопросы номенклатуры и сопутствующие аспекты будут рассмотрены отдельно для трех основных групп маркеров:

1) маркеры костного ремоделирования;

2) ферменты клеток костной ткани;

3) регуляторные молекулы.

Рекомендуемая номенклатура для индексов костного состояния (ИКС, BSIs)

Индексы костного состояния (BSI) были классифицированы в соответствии с общим процессом, к которому они относятся:

1) маркеры костного ремоделирования;

2) ферменты клеток костной ткани;

3) регуляторные молекулы.

В табл. 1 представлена основная информация, связанная с классификацией, номенклатурой и рекомендуемыми единицами измерения.

Таблица 1. Рекомендуемая номенклатура (и соответствующие аббревиатуры), классификация и единицы измерения для BSI

Таблица 1. Рекомендуемая номенклатура (и соответствующие аббревиатуры), классификация и единицы измерения для BSI (продолжение)

Таблица 1. Рекомендуемая номенклатура (и соответствующие аббревиатуры), классификация и единицы измерения для BSI (окончание)

Примечание. ^a — если имеется. ^b — TNFSF11, член суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли 11. TRANCE TNF-связанные с активацией цитокины; OPGL, лиганд остеопротегерина; ODF, фактор дифференцировки остеокластов; TNFRSF11A, член суперсемейства рецепторов факторов некроза опухоли 11A; TNFRSF11B, член суперсемейства рецепторов факторов некроза опухоли 11B; OCIF, фактор, ингибирующий остеокластогенез; ON, остеонектин; BM-40, белок базальной мембраны 40; BSP-1, костный сиалопротеин 1; BNSP, костный сиалопротеин; ETA-1, ранняя активация T-лимфоцитов; SPP1, секретируемый фосфопротеин 1; Ric, устойчивый к риккетсиям; OSF-2, остеобласт-специфический фактор 2. ^c — Номенклатура определена для коммерчески доступных исследований. ^dОпределяемая процедурой единица измерения. ^eВ случае, если информационная система не поддерживает использование греческих букв, возможна замена на латинский аналог.

Комментарии к таблицам

CTX-I соответствует C-концевой октопептидной последовательности α1-цепи коллагена I типа (EKAHDGGR) [8]. β-CTX-I (EKAHD-β-GGR) образуется в результате β-изомеризации α-CTX-I, т.е. перехода пептидной связи между аспарагиновой кислотой (D) и соседней аминокислотой с α-карбоксильной группы на β-карбоксильную. Соотношение между нативной формой (α-CTX-I) и изомеризованной формой (β-CTX-I) позволяет оценить степень изомеризации коллагена I типа в костной ткани. В период быстрого роста обследуемых лиц из-за интенсивного костного обмена равновесие изомеризации не достигается, что приводит к относительно высокому α/β-CTX-I. После достижения пиковой костной массы (возраст старше 20 лет) темп ремоделирования костей замедляется, достигается равновесие, при котором α/β-CTX-I стабилизируется [9]. Возможно изменить обозначения этих молекул на a-CTX-I и b-CTX-I в случаях, когда информационные системы не поддерживают греческие буквы.

Эпитоп CTX-I-MMP (GPPSAGFDFSFLPQPPQEKAHDGGR) — более крупный конформационный эпитоп, чем CTX-I, включающий как минимум два телопептида и первый остаток фенилаланина (F) в богатом фенилаланином участке. Катепсин K расщепляет CTX-I-MMP с образованием CTX-I [10].

Рекомендуется использовать термин CTX-I-MMP вместо C-концевого телопептида коллагена I типа (ICTP).

Поскольку BALP (щелочная фосфатаза, специфичная для костей) является ферментом, рекомендуется измерять ее активность. Однако из-за различий в коммерчески доступных наборах допускается измерение в массовой концентрации. Согласно данным UK-NEQAS, пересчет возможен по следующим формулам [11]:

мкг/л=Ед/л·0,504;

Ед/л=мкг/л·1,984

Тем не менее использование этих формул не рекомендуется из-за низкой надежности.

Остеокальцин (OC) циркулирует в крови в различных формах, отличающихся степенью карбоксилирования и/или результатом протеолитического расщепления, что может быть определено разными методиками анализа [4]. Термин «остеокальцин» обозначает общее количество OC, включая как интактные, так и фрагментированные формы, независимо от степени их карбоксилирования. iOC — интактный остеокальцин, NmidOC — сочетание N-концевого и средней части фрагмента (наиболее распространенной циркулирующей формы).

Относительно карбоксилирования в γ-положении (может использоваться буква «g» вместо греческой γ) остатков глутаминовой кислоты (положения 19, 21 и 24) выделяют две крайние формы:

— γ₃OC (g₃OC) — полностью карбоксилированная форма;

— γ₀OC — некарбоксилированная форма.

Наконец, промежуточные формы карбоксилирования, т.е. содержащие одну или две карбоксильные группы, следует обозначать как γ₁OC (g₁OC) и γ₂OC (g₂OC) соответственно, независимо от положения остатков глутаминовой кислоты в последовательности белка.

Массовая концентрация метаболитов витамина D должна выражаться в нмоль/л или мкг/л, а также пмоль/л или нг/л [12]. Следует избегать использования таких единиц измерения, как нг/мл или пг/мл. Соотношения метаболитов витамина D (VMR) являются расчетными параметрами. Рекомендуется измерять оба аналита одновременно в одном образце с использованием одной и той же аналитической методики, предпочтительно метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии [13]. Для унификации результатов VMR рекомендуется выражать их в процентах для следующих соотношений, хотя в последнее время часто используются обратные и абсолютные значения [14]. Термин VMR часто применяется для соотношения 24,25–(OH)₂D/25–(OH)D, но во избежание путаницы с другими VMR следует всегда указывать тип метаболита, например VMR (24,25/25) [15, 16]. Для расчетов VMR используйте единицы массовой концентрации:

VMR(24,25/25)=24,25-(OH)₂D/25-(OH)D·100 (в %);

VMR(1,25/25)=1,25-(OH)₂D/25-(OH)D·100 (в %);

VMR(1,25/24,25)= =1,25-(OH)₂D/24,25-(OH)₂D·100 (в %)

В табл. 2 приведены формулы для перевода единиц измерения метаболитов витамина D (из мкг/л в нмоль/л и из нг/л в пмоль/л).

Таблица 2. Формулы пересчетов метаболитов витамина D

Термин «интактный ПТГ» (intact PTH) вводит в заблуждение и больше не должен использоваться. Термин «паратиреоидный гормон» (PTH) включает в себя тесты второго поколения (интактный ПТГ), использующие антитела к N-концу (аминокислоты 12–24 или 26–32). Для иммуноанализов термин «1-84PTH» зарезервирован за тестами третьего поколения (биоактивный или полный ПТГ), использующими антитела к N-концу (аминокислоты 1–4). Эти тесты также перекрестно реагируют с аминоконцевыми формами ПТГ. Результаты исследований на PTH и 1-84PTH существенно различаются, как минимум из-за разницы в используемых стандартах, поэтому рекомендуется использовать термин PTH для тестов второго поколения и «1-84PTH» для тестов третьего поколения. Для фрагментов, определяемых с помощью метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии или масс-спектрометрии высокого разрешения, следует указывать измеряемый фрагмент в скобках, например (x–y)PTH, а также использовать следующие коэффициенты пересчета:

пмоль/л=нг/л·0,106045;

нг/л=пмоль/л·9,43

Заключение

В данной статье предлагается пересмотр номенклатуры циркулирующих маркеров, используемых для мониторинга как метаболической активности костных клеток, так и регулирующих медиаторов, участвующих в различных аспектах биологии костных клеток — от дифференцировки и миграции до механочувствительности, минерального обмена и динамики внеклеточного матрикса. С учетом многообразных функций этих соединений общие термины «маркеры костного ремоделирования» и «метаболические маркеры костного ремоделирования» уже не полностью отражают их биологическую роль. Поэтому предлагается использовать более всеобъемлющий термин — «индексы костного состояния» (Bone Status Indices, BSIs).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Перевод: Дарья Дёмина