Своевременное начало и персонализированный подход к реабилитации пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ), являются залогом эффективного функционального восстановления. Результаты многоцентрового исследования AVERT показали, что проведение ранней реабилитации приводит к снижению частоты смертности и инвалидизации больных после ИИ, их зависимости от окружающих лиц в повседневной жизни, уменьшает частоту и выраженность осложнений ИИ, а также улучшает качество жизни после инсульта [1]. Немаловажную роль играет мультидисциплинарный и персонализированный подход к ведению пациентов [2].
Степень и скорость функционального восстановления пациента после инсульта определяются широким спектром различных факторов, включающих объем и локализацию очага поражения, наличие сопутствующих заболеваний, проведение патогенетической тромболитической терапии (ТЛТ). Для оценки эффективности восстановления используются различные шкалы [3].
При оценке функционального состояния больного после инсульта используют шкалу Рэнкина и индекс Бартел. По 6-балльной шкале Рэнкина [4] оценивают степень инвалидизации и функциональной независимости (0 — симптомы отсутствуют, 5 — тяжелое нарушение дееспособности). Индекс Бартел основан на оценке 10 функций, колеблющихся по степени их выполняемости больным от полностью независимо выполняемых до полностью зависимых от посторонней помощи. Суммарный балл варьирует от 0 до 100 (0—20 баллов — полная зависимость больного; 100 баллов — полная независимость в повседневной деятельности) [5].
Как было сказано выше, степень функционального восстановления определяется многими параметрами, но на сегодняшний день не существует лабораторных биомаркеров, способных прогнозировать эффективность восстановления пациентов с И.И. Поиск биомаркеров, которые позволят с высокой статистической значимостью предсказать степень восстановления, является актуальной научной задачей, решение которой позволит максимально адаптировать и персонализировать реабилитационные мероприятия.
В качестве одного из возможных биомаркеров может быть выбран плазменный белок фибронектин, патофизиологическая роль которого определяется его основными функциями — опсонизация различных продуктов внеклеточного матрикса и участие в процессах свертывания крови [6]. Большое количество продуктов лизиса фибрина, образовавшихся в результате ТЛТ, продукты перекисного окисления, которые накапливаются в процессе развития окислительного стресса, должны элиминироваться из кровотока, так как в противном случае возможно их повреждающее действие на сосудистую стенку, что может привести в развитию осложнений и ухудшению состояния пациента.
Цель настоящей работы — изучение информативности исследования концентрации фибронектина в прогнозе функциональных исходов у пациентов с ИИ при проведении ТЛТ.
Материал и методы
В исследование проспективно методом простой рандомизации были включены 66 пациентов, поступивших в нейрореанимационное отделение ГКБ № 31 в острейшем периоде церебрального ИИ, который был подтвержден методом компьютерной томографии (КТ). Критерии включения и исключения в исследование определялись показаниями и противопоказаниями к проведению ТЛТ [7]. В табл. 1 представлена
Средний возраст пациентов составил 65 лет (95% доверительный интервал (ДИ) — 59—67). Сопутствующая патология была представлена артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, мерцательной аритмией, сахарным диабетом. У большей части пациентов инсульт локализовался в полушариях головного мозга, распределение по степени тяжести состояния было примерно одинаковым. Объем очага поражения по медиане составил 33,8 см3. Летальный исход наблюдался у 14 (21%) пациентов.
Всем пациентам при поступлении в стационар в диагностических целях и на 1-е сутки пребывания в стационаре для верификации геморрагической трансформации выполняли КТ-исследование головного мозга. Также всем пациентам проводили стандартизованную базисную терапию и ТЛТ препаратом rt-PA по стандартной схеме. Антикоагулянтную и антиагрегантную терапию назначали по показаниям, в зависимости от патогенетического варианта ИИ не менее чем через 24 ч после проведения ТЛТ, выполнения КТ-исследования головного мозга в динамике и исключения развития геморрагической трансформации.
Неврологический статус по шкале NIHS оценивали при поступлении пациентов в стационар, через 0—4 ч после проведения ТЛТ, на 1, 2, 3—5-е, 7-е и 21-е сутки. Оценку по шкале Рэнкина и индексу Бартел проводили на 21-е сутки. В качестве критериев стратификации по шкале Рэнкина были выбраны:
— хороший исход (до 2 баллов);
— удовлетворительный исход (3 балла);
— плохой исход (более 3 баллов).
По индексу Бартел:
— хорошее функциональное восстановление (75—100 баллов);
— удовлетворительное функциональное восстановление (50—70 баллов);
— плохое функциональное восстановление (0—45 баллов).
Всем пациентам проводили стандартные лабораторные исследования при поступлении, в блоке реанимации и интенсивной терапии и отделении в соответствии с порядками и стандартами оказания медицинской помощи. Точками для определения концентрации фибронектина были выбраны: поступление пациента в стационар, 0—4 ч после проведения ТЛТ, 1, 2, 3—5-е и 7-е сутки. Определение концентрации плазменного фибронектина в плазме крови осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа набором Fibronectin ELISA Kit («Technoclone», США) на микропланшетном спектрофотометре ASYS Expert Plus (Австрия). В качестве референтного использовали интервал, указанный производителем: 70—148 мкг/мл.
Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 8.0, Microsoft Excel 2013. Описательная статистика непрерывных количественных данных после анализа нормальности распределения представлена в виде среднего значения (M) и 95% доверительного интервала при нормальном распределении, в виде медианы (Md) и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей (25—75%) при ненормальном распределении. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова—Смирнова от теоретически нормального распределения был p>0,05. Аналитическая статистика выполнена с использованием дисперсионного анализа ANOVA, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов Уилкоксона, Манна— Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Значение вероятности р<0,05 (двусторонняя проверка) демонстрировало статистическую значимость. Ассоциации между переменными выявляли с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона при нормальном распределении сравниваемых выборок, коэффициента корреляции Спирмена при ненормальном распределении или малых размерах выборок.
Результаты
Концентрация плазменного фибронектина у больных с ИИ была статистически значимо повышена в 0—4 ч и 1-е сутки после ТЛТ относительно верхней границы референтного интервала (p<0,05). Динамика концентрации фибронектина представлена на рис. 1.
Анализ результатов изменения концентрации фибронектина не показал статистически значимых различий по исходам, оцененным по шкале Рэнкина (табл. 2),
С целью оценки взаимосвязи концентрации фибронектина и наличия улучшения по шкале Рэнкина были рассчитаны коэффициенты корреляции, которые для каждой точки наблюдения показали средней силы обратную статистически незначимую корреляцию (r= –0,335, –0,335, –0,327, –0,395, –0,365, –0,308 соответственно). Это может говорить о тенденции к более высоким уровням фибронектина у больных с отсутствием улучшения.
Несмотря на отсутствие статистической значимости, обращает на себя внимание динамика концентрации фибронектина при группировке в зависимости от наличия улучшения функционального состояния больных, полученного путем объединения групп с хорошим и удовлетворительным исходами, и отсутствия улучшения функционального состояния больных группы с плохим исходом (см. рис. 1).
Синусоидная динамика концентрации фибронектина характерна для больных с отсутствием улучшения функционального состояния по шкале Рэнкина: повышение в острейшем периоде ИИ, последующее снижение к 5-м суткам и незначительное повышение к 7-м суткам наблюдения. В отличие от них в группе больных с наличием улучшения функционального состояния по шкале Рэнкина отмечена параболическая динамика концентрации фибронектина со стабильной тенденцией к увеличению концентрации фибронектина на 7-е сутки наблюдения.
Исследования концентрации фибронектина по степени инвалидизации (индекс Бартел) показали, что статистически значимые различия наблюдались на 2-е сутки между больными с хорошим и плохим исходом (табл. 3).
Также в точке «2-е сутки» была получена обратная сильная статистически значимая корреляция между наличием хорошего исхода по индексу Бартел и концентрацией плазменного фибронектина: r = –0,666 (p=0,025), т. е. увеличение концентрации плазменного фибронектина ассоциировано со снижением частоты появления хорошего исхода.
Группировка больных в зависимости от наличия и отсутствия улучшения функционального состояния по индексу Бартел позволила выявить пусть и статистически незначимые, но более четкие однозначные тенденции концентрации фибронектина в первую неделю наблюдения, чем по шкале Рэнкина (рис. 2).
Отрицательная параболическая динамика концентрации фибронектина выявлена у больных с отсутствием улучшения функционального состояния по индексу Бартел: повышение в острейшем периоде ИИ и снижение к 7-м суткам наблюдения.
У больных с наличием улучшения функционального состояния по индексу Бартел отмечали экспоненциальное увеличение концентрации фибронектина на 7-е сутки наблюдения.
Заключение
Предпосылкой данного исследования — исследование взаимосвязи концентрации плазменного фибронектина и функционального исхода ИИ у больных, которым провели ТЛТ — явилось возможное участие этого белка в процессах, влияющих на степень функционального восстановления. Мы предполагали, что фибронектин, как белок-опсонин, может компенсаторно повышаться при появлении в кровотоке продуктов окислительного стресса и ТЛТ с целью удаления их из кровотока во избежание повреждения сосудистой стенки, которое может усугубить повреждение головного мозга. Полученные результаты показали, что существует тенденция к более высокой концентрации фибронектина у пациентов с отсутствием хорошего функционального восстановления, особенно в острейший период ИИ, а также тенденция к противоположной динамике концентрации фибронектина в 1-ю неделю наблюдения у больных с отсутствием и наличием улучшения функционального состояния.
Таким образом, повышение в острейшем периоде ИИ концентрации фибронектина может быть маркером высокого содержания в кровотоке продуктов окислительного стресса и ТЛТ, усугубляющих повреждение сосудистой стенки и головного мозга, что в свою очередь может приводить к удлинению во времени и снижению эффективности восстановительных процессов.
Последующее снижение концентрации фибронектина с учетом того, что в проведенном исследовании изучался растворимый плазменный фибронектин, синтезируемый гепатоцитами, может быть связано со снижением синтетической функции печени, обусловленным тем же повреждающим действием высоких концентраций продуктов окислительного стресса и ТЛТ. Если в дальнейших исследованиях подтвердится выявленная в проведенной работе динамика фибронектина, то она может стать доказательной базой применения гепатопротекторов при проведении ТЛТ у больных с ИИ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование исследования осуществлялось в рамках научной деятельности НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
*e-mail: o.lyang@fedlab.ru;
ORCID: http:/ orcid/org/0000-0002-1023-5490