Введение

Склерозирующий и атрофический лихен (склероатрофический лихен — САЛ) — один из наиболее распространенных хронических неинфекционных дерматозов, поражающих гениталии [1]. Заболевание несколько чаще (в 3–10 раз) встречается у женщин, чем у мужчин [2].

Точные данные о частоте САЛ гениталий отсутствуют [3]. Частота заболевания в дерматологической практике колеблется от 1 случая на 300 пациентов до 1 случая на 1000 пациентов [4].

Дерматоз может начинаться в любом возрасте. Заболевание характерно для женщин в менопаузе — 50% случаев заболевания, однако нередко начинается в препубертатном и репродуктивном периодах — 9 и 41% случаев соответственно [5, 6]. Следует отметить, что 2 пика заболеваемости САЛ гениталий — в детском возрасте и после 60 лет — характерны и для мужчин [1, 7].

Этиология САЛ гениталий неизвестна. Предполагается, что заболевание может быть мультифакториальным. В литературе активно обсуждается ряд триггеров, которые могут предшествовать дебюту заболевания, его прогрессированию, резистентности к терапии [7–9]. Эти пусковые факторы включают анатомо-физиологические особенности кожи гениталий, повышенную влажность и мацерацию, трение и повышенную температуру, многообразие и влияние видового состава микрофлоры. Кроме того, важными триггерами САЛ гениталий считают влияние раздражающего действия мочи и кала у пациентов с инконтиненцией, а также после хирургических вмешательств на гениталиях [10–12]. Выявление триггерных факторов и контроль за ними не только создают предпосылки для расшифровки патогенеза заболевания, но и способствуют повышению эффективности его лечения.

Цель работы — анализ данных литературы о патогенезе и пусковых факторах САЛ гениталий.

Материал и методы

Проанализированы публикации с сайтов Medline/PubMed и Embase по ключевым словам «склероатрофический лихен», «недержание мочи», «lichen sclerosus et atrophicus», «vulva», «phimosis», «Köbner’s phenomenon», «p53»; «Ki-67»; «p16», «balanitis xerotica obliterans», «circumcision», «male lichen sclerosus et atrophicus»; «urethra». Отобраны публикации начиная с 1985 г., всего 68 статей и оригинальных исследований.

Результаты

Генетическая предрасположенность

Значение генетической предрасположенности к дерматозу представляется неубедительным, особенно у мужчин. Выявлены ассоциации дерматоза с несколькими аллелями антигена гистосовместимости: HLA DR11, DR12 и DQ7, но у женщин они оказывают протективное действие, а у мужчин, напротив, предрасполагают к заболеванию [13–15].

Склероатрофический лихен как аутоиммунное или метаболическое заболевание

Традиционно заболевание рассматривали как аутоиммунное. По некоторым данным, около 20% женщин, страдающих САЛ гениталий, имеют аутоиммунные болезни, в первую очередь болезни щитовидной железы. Практически у ¹/₂ (44%) пациенток при обследовании выявляют различные аутоантитела, в частности к белку внеклеточного матрикса ECM1 [16]. В более поздних работах такая связь не нашла подтверждения — только у 7% пациентов САЛ гениталий может быть ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями — гнездной алопецией, витилиго, язвенным колитом или болезнями щитовидной железы [17]. Частота обнаружения у пациентов с САЛ гениталий антинуклеарных антител не отличается от таковой в популяции [18, 19] а появление антител к ECM1 рассматривают как эпифеномен [16].

В последние годы обсуждается ассоциация заболевания с ожирением, сахарным диабетом и курением, в связи с эти возникает вопрос о возможном участии в его развитии метаболических факторов или системного воспаления [20–22].

Значение травмы кожи как триггера склероатрофического лихена гениталий

Одним из триггеров заболевания САЛ гениталий в публикациях называют травму половых органов: известно, что заболевание достоверно чаще встречается у рожавших женщин, чем у нерожавших, у мужчин после операций по поводу стриктур уретры, фимоза [5]. В ряде публикаций указано на высокую частоту заболевания у женщин с перенесенной во время родов перинеотомией, формирование экстрагенитального лихена на коже вокруг уростомы (F. Al-Niaimi, C. Lyon, 2013); формирование заболевания у мужчин с аномалиями мочеиспускательного канала или ладьевидной ямки и другие аналогичные данные позволяют ряду авторов расценивать заболевание как результат реакции тканей на внешнее повреждение [23–25].

Инконтиненция как триггер склероатрофического лихена гениталий

Инконтиненция — недержание мочи и/или кала, является одним из значимых триггеров САЛ гениталий как у мужчин, так и у женщин. Так, C. Owen и соавт. наблюдали 7 пациентов с САЛ гениталий, у 5 из них отмечалось недержание мочи, у 1 — недержание кала, у 1 — недержание и мочи, и кала [12]. По данным опроса мужчин, страдающих дерматозом, жалобы на микроподтекание мочи предъявляют более 90% респондентов [11]. Считают, что даже небольшое, но постоянное подтекание мочи способно выступать как фактор, провоцирующий заболевание. Моча и кал повышают pH кожи и слизистой оболочки гениталий, делая их проницаемыми для фекальных ферментов и усиливая воспаления. Кроме того, с повышением влажности ассоциировано более выраженное трение в области гениталий, что также негативно отражается на течении заболевания. Некоторые авторы считают хроническое воспаление вследствие раздражающего действия мочи триггером аутоиммунных реакций у генетически предрасположенных пациентов, что может инициировать или усиливать воспалительный процесс при САЛ гениталий [4]. Таким образом, если травма является провоцирующим фактором САЛ гениталий, то инконтиненция может быть важным причинно-следственным фактором развития и прогрессирования этого заболевания [3].

Недержание мочи является триггерным фактором САЛ гениталий и у детей, на что указывает ряд публикаций [12, 23, 24]. Авторы отмечают, что у пациентов с инконтиненцией ассоциировалось упорное течение дерматоза с устойчивостью к терапии ультрасильными топическими кортикостероидами. Рекомендуется у всех детей с САЛ гниталий исключать недержание мочи [26].

Хроническое воспаление кожи генитальной области и САЛ гениталий у мужчин

У мужчин прослеживаются связь между САЛ гениталий и воспалением кожи крайней плоти, возникающим при фимозе и/или баланопостите — на это указывает British Association of Dermatologists guidelines for the management of lichen sclerosus [5]. При этом особенное значение для развития заболевания и/или его прогрессирования имеет фимоз, который может быть врожденным или приобретенным, являясь следствием САЛ гениталий. Так, дерматоз диагностируют у 60% мальчиков с приобретенным фимозом и у 30% — с врожденным. Воспаление крайней плоти наблюдается более чем у 80% пациентов. При этом среди мальчиков с врожденной гипоспадией явления воспаления определялись в 61% случаев, а клинические симптомы САЛ гениталий — в 15% [25].

С хроническим раздражением кожи мужчин, не подвергшихся циркумцизии, в частности подтекающей мочой, а также ее недержанием, связывают и риск формирования аутоантител к ECM1 [11, 27]. Предполагается, что в условиях окклюзии крайней плоти при фимозе повышается риск развития воспаления и последующего склероза. Таким образом, врожденный фимоз сам по себе является фактором, предрасполагающим к развитию САЛ гениталий [13, 23, 25].

Следует отметить, что проведение циркумцизии не решает проблему САЛ гениталий. После хирургического лечения фимоза у пациентов с САЛ гениталий при отсутствии соответствующей консервативной терапии возможно прогрессирование заболевания. У некоторых пациентов после циркумцизии может формироваться стеноз уретры [25, 28]. Ряд авторов отмечают, что в каждом 5-м случае после циркумцизии требуется последующая операция по поводу возникающего сужения наружного отверстия уретры [29]. Вероятно, в случае выполнения циркумцизии область уретры в частности и головка полового члена в целом лишаются протективных свойств, которые оказывает крайняя плоть, дальнейшая минимальная, но постоянная травма этих участков кожи вследствие трения об одежду способна приводить к прогрессированию заболевания.

Роль резидентной микрофлоры при склероатрофическом лихене гениталий

В течение последних 20 лет проводится интенсивное изучение роли различных микроорганизмов в развитии хронических воспалительных дерматозов, имеющих иммунозависимый патогенез. Обсуждается роль микробного воспаления кожи половых органов, в частности рецидивирующего баланопостита, как триггера САЛ гениталий у мужчин [5]. У женщин при САЛ гениталий нередко определяется доминирование условно-патогенных микроорганизмов, часто сопровождающих аэробный вагинит, а у девушек с неосложненным САЛ гениталий высеваются Streptococci и E. Coli [30]. Известно, что инфекционная сенсибилизация, поддерживая иммунное воспаление в коже, существенно снижает эффективность топических стероидов, являющихся препаратами первого ряда в терапии САЛ гениталий. Таким образом, роль условно-патогенной микробиоты кожи при дерматозах гениталий выходит за пределы классической инфекционной патологии [31].

Нередко при локализации кожного процесса в складках, помимо бактериальной инфекции, присоединяются дерматофитийная и кандидозная инфекции, что существенно утяжеляет течение основного дерматоза [32]. Это положение нашло подтверждение в [33], где авторы указывают, что грибы рода Candida выявляются у 52% пациентов с САЛ гениталий, а бактериальная инфекция — у 13%, что практически у всех пациентов значительно усугубляло течение дистрофических заболеваний вульвы.

Патологические выделения из влагалища как триггер склероатрофического лихена гениталий

Постоянные или рецидивирующие выделения из влагалища рассматриваются как триггер САЛ гениталий у женщин [34, 35]. Природа этих выделений может быть разнообразной. Определенное влияние вносят и анатомические изменения наружных половых органов вследствие прогрессирования САЛ гениталий, приводящие к зиянию входа во влагалище, нарушению температурного и микробиологического баланса и развитию дисбиоза влагалища. Формированию последнего с уменьшением представителей нормальной микрофлоры способствуют и атрофические изменения вульвы и влагалища. При этом нет закономерности в изменениях вагинального микробиоценоза, авторы указывают на возможность развития у пациенток бактериального вагиноза, аэробного вагинита, кандидоза или смешанного вагинита. В этом аспекте позволим себе высказать точку зрения, что при САЛ гениталий влияние микрофлоры влагалища на течение патологического процесса в коже будет зависеть в том числе и от того, развились ли анатомические изменения в виде зияния входа во влагалище или нет. При наличии зияния входа во влагалище даже при нормальном pH влагалища и нормоценозе возможно раздражающее действие выделений на кожу (по аналогии с влиянием кислого pH фекалий при инконтиненции).

Кандидозная инфекция достаточно часто сопровождает и усугубляет течение дистрофических процессов в области вульвы, в том числе САЛ гениталий. В качестве фактора вирулентности рассматривают способность Candida к быстрому образованию нитей псевдомицелия. При наличии у субъекта предрасполагающих факторов, снижающих иммунные локальные и/или системные защитные реакции, грибы способны вызывать патологический процесс в виде неинвазивного или инвазивного кандидоза. Последний обусловлен формированием и внедрением в ткани нитчатой формы грибов, поражающей эпителий, а затем дальнейшим распространением за пределы базальной мембраны [34].

Так, А.И. Груздова (1967), М.А. Реуцкая, С.И. Кулинич (2010) отмечают, что в 81,6% случаев ведущим инфекционным фактором при дистрофиях вульвы являются грибы рода Candida или процесс протекает на фоне смешанных кандидозно-бактериально-вирусных инфекций.

В исследовании, проведенном Э.Э. Галихановой (2012), при комплексном обследовании пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы установлено, что микотическая инфекция в варианте урогенитального кандидоза в 75,47% случаев сопутствовала основному патологическому процессу. Гистоморфологическое исследование биоптата ткани вульвы выявило дрожжеподобные грибы у ¹/₄ (5–25%) обследуемых при дисторофических заболеваниях вульвы. При этом клиническое течение кандидоза характеризовалось как хроническое, рецидивирующее. Распространенность кандидозного вульвовагинита, вызванного Candida non-albicans, у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, к дифференцированным формам (DVIN) которого относится САЛ, в исследовании составила 17,50%.

Бактериологическое исследование вагинального отделяемого и биоптата ткани вульвы показало, что видовой состав дрожжеподобных грибов был представлен в варианте моноинфекции у 69 (86,25%) из 80 пациенток. Из них только C. albicans верифицирован у 66 (82,5%) больных, C. glabrata — у 3 (3,75%). У 11 (13,75%) больных C. albicans определены в различных сочетаниях: с C. krusei у 5 (6,25%), с C. tropicalis у 1 (1,25%), с C. kefyr у 3 (3,75%) и S. cerevisiae у 2 (2,5%). Авторы исследования указывают, что клинико-этиологическая эффективность комплексной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, обусловленного урогенитальным кандидозом, достигнута в 92,50% случаев и зарегистрирована у 8 (88,89%) (p<0,001) из 9 больных со склеротическим лишаем, у 28 (93,33%) (p<0,001) из 30 пациенток с плоскоклеточной гиперплазией и у 38 (92,68%) (p<0,001) из 41 больной со смешанной формой дистрофии, что позволило добиться ремиссии процесса в течение 1 года наблюдения, снизить его клиническую презентацию за счет уменьшения интенсивности зуда со 100 до 5,0%, жжения и боли с 38,75 до 5,0%, отека, гиперемии вульвы и влагалища с 66,25 до 1,25%. Таким образом, уменьшение колонизации кожи и слизистых оболочек грибами рода Candida улучшило клиническое течение дерматозов области вульвы [35].

Хотелось бы отметить, что значение микробиома влагалища при САЛ гениталий выходит далеко за рамки простого понятия его нормы или патологии, оказывая влияние на течение кожного процесса как через развитие воспалительного процесса, так и через влияние кислого pH вагинальных выделений на кожу половых органов у женщин.

Другим часто встречающимся заболеванием влагалища является бактериальный вагиноз. Ранее это заболевание рассматривали как невоспалительный синдром, обусловленный нарушением баланса вагинальной микробиоты, при котором уменьшается или полностью исчезает лактобациллярная микрофлора и преобладают анаэробы. Исследования последнего времени показали, что в случае нарушения влагалищной микробиоты, например бактериального вагиноза, доминирующая микробиота способна инициировать воспалительную реакцию, что выражается, в частности, в избыточной продукции цитокинов. In vitro проведенные исследования с использованием клеток влагалищного эпителия и бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом, продемонстрировали аналогичную провоспалительную цитокиновую реакцию, обусловленную короткоцепочечными жирными кислотами [36–40].

Короткоцепочечные жирные кислоты, вырабатываемые анаэробными микроорганизмами при бактериальном вагнозе, вызывают гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, среди которых IL-33 недавно идентифицирован как ключевой цитокин в связи с модуляцией противовирусного иммунитета вагинальным микробиомом. IL-33 также несет ответственность за Th2-тип иммунного ответа, вызванного протеазами, которые секретируются патогенными микроорганизмами во влагалище. IL-33 участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением провоспалительных цитокинов. IL-33 широко экспрессируется в различных структурных клетках, таких как эпителиальные, эндотелиальные и клетки гладкой мускулатуры. Во время некроза из этих клеток (после повреждения ткани или повреждения клеток) экспрессия IL-33 увеличивается, и он высвобождается во внеклеточное пространство и действует как сигнал «эндогенной опасности», отправляя предупреждающие сигналы на соседние клетки и ткани. В последнее время проведено много исследований, в которых показано, что IL-33 может участвовать в механизме развития и прогрессирования фиброза различных органов, но при этом оказывает противовоспалительное действие на механизмы развития других заболеваний. В проанализированных публикациях мы нашли данные исследований, демонстрирующие, что у пациентов с системным склерозом происходит увеличение уровня IL-33 в сыворотке крови, при этом эти уровни коррелируют со степенью склероза кожи [41]. Показано, что введение IL-33 приводит к увеличению экспрессии мРНК IL-13 и развитию фиброза кожи.

Исследования показали более высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1β и ИЛ-8, у женщин с бактериальным вагинозом, чем в контрольной группе с нормальными показателями по Нудженту. Взятые вместе, эти исследования указывают на то, что эти метаболиты могут способствовать бактериальному вагинозу и поддерживать субклиническое воспаление, присутствующее у женщин с бактериальным вагинозом, что в свою очередь может быть триггером САЛ гениталий [40].

В этом аспекте представляет интерес описание клинического случая САЛ гениталий у 10-летней девочки, ассоциированного с бактериальным вагинозом, который авторы склонны расценивать как индуцированный вследствие терапии такролимусом. Вместе с тем авторы не описывают, повлияло ли проведенное лечение бактериального вагиноза на характер течения САЛ [42].

В поисках триггеров следует обращать внимание не только на состав микробиоты влагалища, но и на pH вагинального отделяемого, а при проведении коррекции микробиоценоза ориентироваться не только на лабораторные показатели заселенности лактобактериями вагинального биотопа, помня о том, что чрезмерная продукция молочной кислоты тоже способна играть роль триггера. В то же время при выявлении дисбиоза влагалища, перед тем как приступать к его коррекции, следует помнить данные исследований последних лет, демонстрирующих новую парадигму — нелактобациллярный нормоценоз [43]. Следовательно, если для пациентки присутствие лактобактерий не являлось ранее нормой и у нее отсутствовали признаки воспаления и жалобы, а pH вагинального отделяемого был в норме, то следует ли настойчиво и повторно назначать такой пациентке лактобациллярные топические препараты? Мы наблюдали 3 пациенток, ухудшение кожного процесса у которых было очевидно связано с проведением курса топических лактобациллярных препаратов и по мере закисления pH возникало раздражение кожи области вульвы вагинальными выделениями, при этом все женщины указали на ухудшение состояния кожи. Отмена препаратов лактобактерий вызывала улучшение состояния кожи и регресс симптомов и жалоб.

Заключение

Анализ опубликованных работ демонстрирует очевидную роль триггеров, оказывающих влияние как на развитие, так и на прогрессирование САЛ гениталий. Все они, действуя на кожу совершенно по-разному, запускают или провоцируют спектр иммунных реакций, выражающихся в характерных гистоморфологических изменениях, характерных для САЛ гениталий.

При лечении пациентов следует выявлять возможные провоцирующие факторы, ориентируясь на их пол и возраст. Так, в детской практике у мальчиков следует своевременно устранять явления врожденного фимоза, у девочек — исключать недержание мочи и вульвовагинит, у взрослых мужчин — обращать внимание на явления недержания мочи или ее микроподтекания, а также своевременно лечить баланопостит в зависимости от его этиологии, у женщин — выявлять и устранять проявления стрессового недержания мочи, менопаузальные атрофические изменения урогенитального тракта, своевременно и эффективно проводить лечение заболеваний влагалища, сопровождаемых патологическими выделениями. Вместе с тем следует как можно раньше начинать лечение САЛ гениталий, объясняя пациентам важность соблюдения режимов применения препаратов во избежание прогрессирования заболевания и следующих за этим анатомических изменений, которые в свою очередь также могут выступать в роли триггера и предиктора малигнизации.

Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Financing. The study was done without sponsorship.