Введение

Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения, около 291 млн женщин в мире инфицированы вирусом папилломы человека (ВПЧ). Распространенность аногенитальной папилломавирусной инфекции (ПВИ) варьирует в зависимости от региона и пола, при этом ее возбудителей наиболее часто выявляют у сексуально активных лиц молодого возраста [1, 2]. По оценке мировых данных заболеваемость аногенитальными бородавками находится в пределах 160—289 случаев (в среднем 194,5 случая) на 100 тыс. населения, а ежегодный уровень выявляемости новых случаев составляет 120,5—137 случаев на 100 тыс. населения [3]. В Российской Федерации на протяжении последних лет показатели заболеваемости варьировали от 18,8 до 23,7 случая на 100 тыс. населения, и, несмотря на то что в 2019 г. по отношению к 2011 г. зарегистрирован рост уровня заболеваемости, эти цифры не отражают истинной картины распространенности клинических проявлений ПВИ и свидетельствуют о неудовлетворительной регистрации данного заболевания.

Клинически ПВИ, как правило, проявляется в форме остроконечных кондилом, аногенитальных бородавок в виде папул, поражений в виде пятен, бовеноидного папулеза, гигантской кондиломы Бушке—Левенштейна, интраэпителиальной неоплазии.

Чаще всего развитие доброкачественных клинических проявлений ПВИ индуцировано ВПЧ низкого онкогенного риска, такими как ВПЧ 6-го и 11-го типов. За исключением агрессивных форм гигантской кондиломы Бушке—Левенштейна, они не представляют опасности для жизни больного и в ряде случаев могут регрессировать вследствие клеточно-опосредованных иммунных реакций. При полноценной иммунной сопротивляемости организма самопроизвольная элиминация ВПЧ происходит в течение 2 лет у 90% инфицированных лиц [4—6]. Однако в 20—30% наблюдений заболевание приобретает рецидивирующий характер, оказывая существенное негативное влияние на качество жизни больных [6].

В настоящее время аногенитальная ПВИ, обусловленная ВПЧ низкого риска, не рассматривается в качестве значимого индуктора злокачественной трансформации и связь между инфицированием данными генотипами и развитием карциномы остается неясной, за исключением лиц с иммунодефицитом и генетической предрасположенностью. Тем не менее экспертами Датского национального реестра, включающего результаты обследования 16 155 мужчин и 32 933 женщин, посредством оценки относительного риска конкретных видов или локализаций рака рассчитаны стандартизованные коэффициенты заболеваемости (СКЗ) и выявлена ассоциация между аногенитальными бородавками и повышенным риском последующего развития рака. Наличие аногенитальных бородавок в анамнезе тесно связано с развитием рака ануса (СКЗ для мужчин — 21,5, для женщин — 7,8), вульвы (СКЗ — 14,8), влагалища (СКЗ — 5,9), шейки матки (СКЗ — 1,5), полового члена (СКЗ — 8,2), головы и шеи (СКЗ — 2,8). Кроме того, обнаружены умеренно высокие СКЗ для немеланомного рака кожи и ходжкинской/неходжкинской лимфом [7].

Таким образом, аногенитальная ПВИ в перспективе может иметь серьезные последствия для здоровья пациента и снижение риска рецидивов заболевания является одной из основных задач терапии. Наиболее перспективным решением проблемы рецидивирования ПВИ является включение в комплексную терапию заболевания иммуномодулирующих препаратов.

Цель исследования — оценка эффективности применения препарата Иммуномакс в комплексной терапии пациентов с рецидивирующими аногенитальными (венерическими) бородавками.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов терапии 78 пациенток в возрасте от 18 до 56 лет с рецидивирующими аногенитальными (венерическими) бородавками в анамнезе (3 рецидива и более в течение года до обращения за медицинской помощью): 1-я группа — 38 пациенток, которым выполняли деструкцию аногенитальных (венерических) бородавок; 2-я группа — 40 пациенток, которым проводили комбинированное лечение — деструкцию в сочетании с системной терапией препаратом Иммуномакс внутримышечно в дозировке 200 МЕ в 1-й, 2-й, 3-й, 8-й, 9-й, 10-й дни лечения. У пациенток 2-й группы деструкцию выполняли на 4-й день лечения, после 3 введений препарата.

Пациентки находились под наблюдением в течение 6 мес. С целью изучения динамики количественных показателей ВПЧ (количество копий ДНК ВПЧ, отнесенное к количеству клеток человека) до терапии и на момент окончания наблюдения исследовали соскобы из урогенитального тракта методом ПЦР в реальном времени.

Результаты

У всех пациенток, находившихся под наблюдением, установлена аногенитальная локализация клинических проявлений ПВИ: папилломатозные высыпания в области вульвы выявлены у 12 (31,6%) пациенток 1-й группы и 13 (32,5%) пациенток 2-й группы, в области задней спайки — соответственно у 10 (26,3%) и 8 (20,0%), на коже лобка и больших половых губ — у 7 (18,4%) и 8 (20,0%), в области наружного отверстия уретры — у 3 (7,9%) и 2 (5,0%); поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища определено у 6 (15,8%) пациенток 1-й группы и 9 (22,5%) пациенток 2-й группы. Площадь папилломатозных высыпаний составляла от 2 до 4 см² у 21 (55,2%) пациентки 1-й группы и 19 (47,5%) пациенток 2-й группы, более 4 см² — соответственно у 17 (44,7%) и 21 (52,5%) пациентки.

Диагноз аногенитальных бородавок был подтвержден в результате лабораторных исследований идентификацией ДНК ВПЧ, при этом генотипы 6, 11 обнаружены у 15 (39,5%) пациенток 1-й группы и 18 (45,0%) пациенток 2-й группы, генотипы 16, 18 — соответственно у 8 (21,0%) и 8 (20,0%), генотипы 31, 33 — у 4 (10,5%) и 3 (7,5%), генотипы 35, 51, 52 — у 7 (18,5%) и 8 (20,0%); у 4 (10,5%) пациенток 1-й группы и 3 (7,5%) пациенток 2-й группы наблюдали сочетанное инфицирование ВПЧ генотипами 16, 18 и 31, 33.

Содержание ВПЧ от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток определено у 13 (34,2%) пациенток 1-й группы и 15 (37,5%) пациенток 2-й группы, от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток — соответственно у 12 (31,6%) и 15 (37,5%), более 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток — у 13 (34,2%) и 10 (25,0%) пациенток.

Таким образом, на момент обращения за медицинской помощью пациентки исследуемых групп были сопоставимы по локализации патологических высыпаний и площади поражения и не имели достоверных различий по частоте выявления различных генотипов ВПЧ и их количественным показателям.

После проведенного курса терапии рецидивы аногенитальных бородавок зарегистрированы у 8 (21,0%) пациенток 1-й группы, из них у 2 (5,26%) в течение 1-го месяца наблюдения, у 2 (5,26%) — на 2—3-м месяце наблюдения, у 4 (10,5%) — на 5—6-м месяце наблюдения. Во 2-й группе, где проводили комбинированную терапию, рецидивы заболевания зарегистрированы только у 2 (5,0%) пациенток — на 5—6-м месяце наблюдения (см. рисунок).

Рис. Количество рецидивов аногенитальных бородавок у пациенток исследуемых групп, %.

Таким образом, противорецидивная эффективность комбинированной терапии составила 95,0%, что достоверно превысило показатели в 1-й группе пациенток (79,0%). Длительность безрецидивного интервала также была выше во 2-й группе пациенток.

Кроме того, в процессе наблюдения у пациенток 2-й группы на фоне применения препарата Иммуномакс отмечены случаи регресса папилломатозных высыпания до проведения деструкции: у 1 (2,5%) пациентки 2-й группы произошел полный регресс папилломатозных высыпаний (площадь высыпаний на момент обращения за медицинской помощью составляла 2 см²), а у 3 (7,5%) пациенток с площадью высыпаний более 4 см² — уменьшение их количества более чем на 50% к 3-му дню терапии Иммуномаксом (до дня проведения деструкции). В течение дальнейших 6 мес рецидивов заболевания у этих пациенток не зарегистрировано.

Согласно результатам лабораторных исследований, через 6 мес после проведенной терапии элиминация ВПЧ установлена у 4 (10,5%) пациенток 1-й группы и 13 (32,5%) пациенток 2-й группы: ВПЧ генотипов 6, 11 — соответственно у 2 (5,3%) и 7 (18,4%), ВПЧ генотипов 16, 18 — у 1 (2,6%) и 2 (5,0%), ВПЧ генотипов 31, 33 — у 1 (2,5%) пациентки 2-й группы, ВПЧ генотипов 35, 51, 52 — у 1 (2,6%) и 3 (7,5%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно. У женщин, инфицированных генотипами 16, 18 в ассоциации с генотипами 31, 33, элиминации ВПЧ не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Частота выявления генотипов вирусов папилломы человека (ВПЧ) у пациенток 1-й и 2-й групп до и после лечения

Примечание. * — достоверность различий (p<0,05) при сравнении показателей 2-й группы с показателями 1-й группы после терапии.

Анализ содержания ВПЧ после проведенной терапии позволил установить снижение вирусной нагрузки у статистически значимо большей доли пациенток, получавших комбинированную терапию, по сравнению с пациентками 1-й группы: через 6 мес наблюдения количественные показатели более 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток зарегистрированы у 7 (18,5%) пациенток 1-й группы и 2 (5,0%) пациенток 2-й группы, от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток — соответственно у 10 (26,3%) и 5 (12,5%). Достижение эрадикации ВПЧ зарегистрировано у 10 пациенток с первоначальными количественными показателями ВПЧ от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток (из них 4 пациентки 1-й группы и 6 пациенток 2-й группы) и у 7 пациенток с первоначальными количественными показателями ВПЧ от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток (только пациентки, получавшие комбинированную терапию) (табл. 2).

Таблица 2. Содержание ВПЧ у пациенток 1-й и 2-й групп до и после лечения

Примечание. * — достоверность различий (p<0,05) при сравнении показателей 2-й группы с показателями 1-й группы после терапии.

Отдельно проанализированы результаты обследования пациенток с рецидивами заболевания, выявляемыми на протяжении периода наблюдения. У таких пациенток не установлено преобладания каких-либо генотипов ВПЧ: 3 пациентки были инфицированы ВПЧ генотипов 6, 11 (2 пациентки 1-й группы и 1 пациентка 2-й группы), 3 пациентки — ВПЧ генотипов 16, 18 (2 пациентки 1-й группы и 1 пациентка 2-й группы), по 2 пациентки 1-й группы — ВПЧ генотипов 31, 33 и ВПЧ генотипов 16, 18 и 31, 33. У 7 (70%) женщин с рецидивами ПВИ количественные показатели ВПЧ как до проведенной терапии, так и через 6 мес после ее окончания составляли более 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток, у 2 (20%) пациенток — от 4,0 до 5,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток. Снижение количественных показателей ВПЧ до 3,0—4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток установлено только у 1 (10%) пациентки 2-й группы с рецидивом аногенитальных бородавок.

Аналогичные показатели изучены и у пациенток 2-й группы с регрессом папилломатозных высыпаний или уменьшением их количества до проведения деструкции. Пациентка с регрессом высыпаний была инфицирована ВПЧ типов 6, 11, показатели вирусной нагрузки составляли от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток, и через 6 мес у этой пациентки установлена элиминация ВПЧ. Все пациентки с уменьшением количества аногенитальных бородавок более чем на 50% также были инфицированы ВПЧ типов 6, 11, из них у 1 пациентки установлена элиминация ВПЧ (первоначальные показатели вирусной нагрузки — от 3,0 до 4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток), а у 2 пациенок — снижение количественных показателей ВПЧ с 4,0—5,0 lg копий до 3,0—4,0 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток.

Обсуждение

Несмотря на то что основным методом терапии клинических проявлений аногенитальной ПВИ является деструкция патологических новообразований, активация интерфероновой системы остается одним из важнейших аспектов в предупреждении рецидивов заболевания [3]. В настоящем исследовании установлен значительный процент рецидивов заболевания у пациенток, которым производили деструкцию новообразований (21% пациенток 1-й группы), в отличие от пациенток, получавших комбинированное лечение с включением в него препарата Иммуномакс (5% пациенток 2-й группы).

Известно, что тканевые факторы роста (TGFβ, эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста кератиноцитов, фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста гепатоцитов (HGF)) стимулируют гиперпролиферацию зараженных ВПЧ кератиноцитов при аногенитальной ПВИ, кроме того, TGFβ1 и FGF способны ингибировать продукцию интерферонов (ИФН). EGF и HGF также могут подавлять противовирусную активность ИФНα и ИФНβ [8, 9]. Терапия препаратами ИФН может предотвратить заражение кератиноцитов человека частицами ВПЧ и ингибировать репликацию ВПЧ, причем ИФНβ является более эффективным, чем ИФНα. Помимо этого, белок E6 ВПЧ ингибирует IRF3 (регуляторный фактор интерферона 3), подавляя экспрессию генов, чувствительных к ИФН. Потеря чувствительности к ИФН также способствует уклонению от иммунного ответа [10].

ВПЧ способен подавлять выработку провоспалительных цитокинов в кератиноцитах шейки матки, снижать экспрессию toll-подобного рецептора 9 (TLR9). TLR9 распознает ДНК-содержащие вирусы (к которым относится и ВПЧ), способствует продукции цитокинов и создает мощную провоспалительную среду, инициируя продукцию TNFα, IL-8, хемокинов (CCL2, CCL20, CXCL9) и ИФН типа 1 в кератиноцитах [10, 11].

Иммуномакс способен индуцировать активацию гена рецепторов TLR9, стимулировать экспрессию генов сигнальных путей RIG-I (гена I, индуцируемого ретиноевой кислотой), IRF3, IPS-1 (стимулятора 1 промотора гена ИФНβ и β₂-микроглобулина), что подтверждает ИФН-индуцирующие свойства препарата [12, 13]. Известно также, что Иммуномакс активирует не только гены ИФН в клетках человека, но и универсальные факторы транскрипции NF-κB и p53 [11].

Таким образом, Иммуномакс способствует активации TLR9, секреции провоспалительных цитокинов (IL-8, IL-1β и ФНОα), индукции ИФН и восстановлению чувствительности клеток к ИФН, реполяризации Th2-ответа иммунной системы в противовирусный Th1 [11], что делает обоснованным его применение при рецидивирующих формах аногенитальной ПВИ.

В настоящем исследовании продемонстрировано, что включение в терапию аногенитальных бородавок препарата Иммуномакс позволило снизить частоту рецидивирования заболевания у 95% пациенток и увеличить длительность безрецидивного интервала. Полученные данные подтверждают результаты работ российских ученых, установивших клиническую эффективность препарата у 80—97,9% пациентов с рецидивирующим характером заболевания [14, 15]. В исследовании Ю.Н. Перламутрова и соавт. дополнительно установлено уменьшение вирусной нагрузки или полное прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения [15]. В нашей работе также продемонстрирован высокий процент элиминации ВПЧ (32,5%) и снижения их количественных показателей (62,9%) на фоне применения Иммуномакса, что статистически значимо отличается от данных группы сравнения (10,5% и 23,5% соответственно). В современных исследованиях прослежена зависимость цитологических особенностей поражения слизистой оболочки шейки матки от показателей количественного содержания ВПЧ: при выраженных интраэпителиальных поражениях (H-SIL) показатели количественного содержания ВПЧ высокого онкогенного риска составляли 5,22±0,93 lg копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток, что достоверно превышало показатели при слабовыраженных интраэпителиальных поражениях (L-SIL) и нормальных результатах цитологического исследования [16]. Соответственно, факт снижения вирусной нагрузки ВПЧ в результате проведенной терапии имеет большое значение в отношении прогнозирования течения заболевания.

Вывод

Включение препарата Иммуномакс в комбинированную терапию рецидивирующих форм аногенитальной ПВИ обосновано его терапевтической эффективностью в отношении снижения частоты рецидивов заболевания и увеличения длительности безрецидивного интервала, а также значимым уменьшением вирусной нагрузки и высокими показателями элиминации ВПЧ человека из очагов поражения.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.