Введение

Мелазма — распространенное заболевание, проявляющееся приобретенной гиперпигментацией кожи лица. Это хроническое состояние, которое характеризуется симметричными коричневыми пятнами на участках кожи лица, подверженных инсоляции [1]. Как показывают исследования J. Ikino и соавт., M. Pawaskar и соавт., актуальным вопросом остается ее эффективное и безопасное лечение, так как в исследованиях качества жизни сообщается, что пациенты с таким нарушением пигментации чаще испытывают беспокойство, разочарование, смущение и депрессию по поводу внешнего вида кожи [2, 3]. Одним из современных и перспективных препаратов для лечения мелазмы является транексамовая кислота (ТК) [4]. Вещество представляет собой прокоагулянт, синтетическое производное лизина, которое ингибирует активацию плазминогена в плазмин, что приводит к дисрегуляции меланогенеза [4].

Цель исследования — определение безопасной дозировки и формы применения ТК для лечения мелазмы.

Материал и методы

Изучены и проанализированы материалы 37 публикаций, вышедших в 1978–2020 гг., которые содержали результаты использования различных форм и дозировок ТК. Анализ литературы позволил выявить наиболее эффективную и безопасную схему применения ТК с целью лечения мелазмы.

Результаты

Распространенность меланодермии, по данным различных исследований [5], колеблется от 8,8 до 40% в зависимости от этнической принадлежности популяции. Очаги представляют собой коричневые пятна с неправильными очертаниями, симметрично расположенные на лице, которые сливаются и образуют сетчатый рисунок. Мелазма встречается чаще у женщин репродуктивного возраста с фототипами IV, V, VI.

Выделяют 3 типа мелазмы: центрофациальный (63%; лоб, нос, верхняя губа, подбородок), малярный (21%; щеки), мандибулярный (16%; область нижней челюсти). Самый распространенный тип у женщин — центрально-лицевой, у мужчин — мандибулярный [6].

Основываясь на проведенном N. Sanchez и соавт. обследовании с помощью лампы Вуда, мелазму можно разделить на 3 основные формы: эпидермальную (светло-коричневая пигментация, становится более яркой под лампой Вуда, характеризуется увеличением количества меланина в базальном, супрабазальном и роговом слоях эпидермиса), дермальную (пепельный или голубовато-серый пигмент, под лампой Вуда не становится ярче, определяется увеличение количества меланофагов в поверхностном и глубоком слоях дермы, преимущественно периваскулярно) и смешанную (темно-коричневая пигментация, усугубление пигментации под лампой Вуда происходит частично) [7].

Как определили Y. Jang и соавт., патогенетической основой мелазмы (рис. 1) являются генетическая предрасположенность и гормональные влияния в сочетании с ультрафиолетовым (УФ) излучением [8]. В симбиозе данные факторы индуцируют синтез активатора плазминогена, что увеличивает конверсию плазминогена в плазмин. Повышенная активность плазмина через фосфолипазу A2 приводит к высвобождению арахидоновой кислоты, которая, усиливая синтез простагландина E2, стимулирует меланогенез. Повышенный уровень плазмина также повышает уровень α-меланоцитстимулирующего гормона и фактора роста фибробластов, которые являются мощными стимуляторами меланоцитов [9].

Рис. 1. Патогенез образования мелазмы.

Плазмин увеличивает высвобождение VEGF, что приводит к количественному росту и увеличению диаметра кровеносных сосудов в тканях мелазмы [10]. В поврежденной коже в большей степени увеличивается количество сосудов, а не их размер. В настоящее время, по мнению E. Kim и соавт. [10], VEGF — главный фактор воспалительного ангиогенеза мелазмы. УФ-излучение приводит к усиленному производству триптазы за счет увеличения количества тучных клеток. Это ослабляет и повреждает базальную мембрану, а также активирует выработку цитокина интерлейкина-1, эндотелина-1, альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-МСГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Суммарно это приводит к дисрегуляции меланогенеза [11—14].

Одним из современных и перспективных препаратов для лечения мелазмы является ТК [4]. Это прокоагулянт, синтетическое производное лизина, который ингибирует активацию плазминогена в плазмин, что приводит к дисрегуляции меланогенеза [4].

ТК одобрена FDA для лечения меноррагии (с 1970-х годов) и предотвращения кровотечений у пациентов с гемофилией при удалении зубов. Согласно исследованиям K. Wellington и A. Wagstaff [15], суточные дозы ТК для лечения меноррагии и предотвращения кровотечений у пациентов с гемофилией составляют 2000–4000 мг. ТК также применяли A. Agostoni и соавт. в профилактических целях при наследственном ангионевротическом отеке в течение 8–34 мес [16].

ТК не лицензирована для таких дерматологических состояний, как мелазма, но имеет широкий профиль безопасности. Пероральные дозы ТК для лечения меланодермии сопоставимы с лицензированными месячными дозами при меноррагии, а часто гораздо ниже этих значений [17].

Впервые ТК была успешно применена T. Nijo у пациента с мелазмой в 1979 г. [18]. Пациент проходил лечение по поводу хронической крапивницы, осветление мелазмы стало случайной находкой.

Для оценки результатов в клинических исследованиях меланодермии наиболее широко используемым критерием является индекс площади и тяжести мелазмы (MASI). MASI предложили C. Kimbrough-Green и соавт. в 1994 г. [19]. В этой балльной системе все лицо делится на 4 области: лоб (F), правый маляр (MR), левый маляр (ML) и подбородок (C), что соответствует 30, 30, 30 и 10% общей площади лица соответственно (рис. 2).

Рис. 2. Деление лица на области при вычислении MASI.

Степень тяжести меланодермии определяют по 3 переменным: проценту общей вовлеченной площади кожи (AS) по шкале от 0 (без участия) до 6 (90–100% вовлеченности); интенсивности пигментации кожи (D) по шкале от 0 (отсутствует) до 4 (максимум); однородности гиперпигментации (H) по шкале от 0 (минимальная) до 4 (максимальная):

MASI=0,3(DF+HF)AF+0,3(DMR+HMR)AMR+ 0,3(DML+HML)AML+0,1(DC+HC)AC.

MASI вычисляют до начала лечения и по его завершении. Сравнение двух полученных значений позволяет оценить эффективность проводимого лечения.

Крупнейшее исследование по применению пероральной ТК для лечения мелазмы, основанное на ретроспективном анализе медицинской документации 561 пациента с меланодермией, проведено в одной из клиник Сингапура. Пациенты получали 250 мг ТК 2 раза в день в течение 4 мес. Пероральный прием ТК проводился в сочетании как с местным лечением, так и с лазертерапией, при этом статистических различий в клинических результатах между группами не выявлено [20]. У 89,7% пациентов в результате лечения зафиксировано уменьшение интенсивности мелазмы. После 7 мес перорального приема ТК у 137 (27,2%) пациентов наблюдали рецидив меланодермии, у 7,1% — временные побочные эффекты: вздутие живота, головные боли. Через 6 нед после начала лечения у 1 пациента развился тромбоз глубоких вен нижней левой конечности. В результате диагностических мероприятий у пациента выявлен наследственный дефицит белка S, что стало причиной тромбоза. Это еще раз напоминает о необходимости скрининга пациентов на наличие факторов риска тромбоэмболии, инсульта и сердечных заболеваний до начала лечения.

Более важным критерием эффективности терапии является продолжительность лечения, а не доза ТК [21]. Более рационально использовать дозу 500 мг/сут вместо дозы 1500 мг/сут, которую применяют при менструальных расстройствах.

В исследовании S. Wu и соавт. с целью лечения меланодермии 74 пациентки получали пероральную ТК в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 6 мес. Значительное улучшение наблюдали у 96% женщин через 4–8 нед от начала терапии. Серьезных осложнений не возникло. Рецидив меланодермии наблюдали в 7 (9,5%) случаях. Авторы обратили внимание, что у женщин с множественными пигментными образованиями (мелазма, эфелиды, лентиго) улучшение отмечено только в очагах мелазмы, которые становились более светлыми, а не в каких-либо других пигментных пятнах, что указывает на различие патогенеза этих гиперпигментаций [22].

N. Shihab и соавт. сравнивали эффективность лечения в 2 группах пациентов (n=50) с мелазмой средней и тяжелой степеней тяжести. В течение 3 мес пациенты в группе A получали крем с 4% гидрохиноном, крем SPF и ТК перорально, в группе B — крем с 4% гидрохиноном, крем SPF и плацебо перорально. Три месяца после основного лечения пациенты применяли SPF-защиту. В результате лечения mMASI в группе A снизился на 55%, в группе B — на 10,9%. Через 3 мес после прекращения топической и пероральной терапии значение mMASI снизилось на 42% по сравнению с исходным значением в группе A, и на 4,7% — в группе B. Серьезных нежелательных явлений не наблюдали [23].

В исследовании D. Nagaraju и соавт. [24] с целью иммугистопатологического подтверждения эффективности ТК при пероральном приеме участвовали 30 пациентов, получавших 500 мг препарата 2 раза в день, одновременно на кожу наносили солнцезащитный крем. У пациентов брали биопсию кожи для проведения гистопатологического и иммуногистохимического исследования до и после лечения. Клиническое улучшение (MASI) коррелировало в линейной взаимосвязи с качеством жизни — индекс качества жизни (MELASQOL), уменьшением эпидермальной пигментации и окрашивания меланом A (поздний специфический маркер меланомы) при иммуногистохимии.

Гистологический анализ в исследовании, проведенном J. Na и соавт. [25], показал значительное снижение пигментации меланина в эпидермисе, количества сосудов и тучных клеток.

В исследовании V. Khurana и соавт. по сравнению эффективности ТК при ее интрадермальном введении и пероральном приеме приняли участие 64 пациента, разделенные на равные группы. Пациентам в группе A выполняли локальные микроинъекции (4 мг/мл) ТК ежемесячно, в группе B пациенты получали препарат перорально по 250 мг 2 раза в день. Пациентов наблюдали в течение 3 мес. В результате в группе перорального приема препарата улучшение MASI составило 57,5% (в группе с инъекционным введением — 43,5%). В обеих группах улучшение >50% показали все участники, но улучшение >75% наблюдали у 8 пациентов из группы B и 3 пациентов из группы A. Рецидив наблюдали у 2 (6,2%) пациентов после перорального приема препарата и у 3 (9,4%) — после инъекционного лечения [26].

Аналогичное исследование (R. Sharma и соавт.) проведено с участием 100 пациентов с меланодермией (8 мужчин, 92 женщины в возрасте от 18 до 55 лет), случайным образом распределенных на 2 равные группы. Пациенты группы A (3 мужчины, 47 женщин) получали препарат перорально по 250 мг 2 раза в день, а группы B (5 мужчин, 45 женщин) — внутрикожные микроинъекции ТК 4 мг/мл каждые 4 нед. Лечение продолжалось 12 нед. Оба метода лечения были одинаково эффективны: среднее снижение MASI через 12 нед на 77,96±9,39% в группе A и на 79,00±9,64% в группе B. У 2 пациентов в группе A отмечен рецидив через 24 нед [27].

J. Lee и соавт. также показали эффективность еженедельного внутрикожного инъекционного введения ТК (4 мг/мл). Объем вводимого раствора на каждую инъекцию 0,05 мл, расстояние между вколами 1 см [28].

D. Shuken и соавт. считают, что для осветления мелазмы рационально наносить ТК наружно с последующим использованием дермароллера (длина игл 2 мм). Процедура проводится четырехкратно 1 раз в месяц. Для предотвращения рецидива мелазмы необходимо повторить процедуру через 6 мес с увеличением дозировки до 40 мг/мл [29].

H. Cho и соавт. сравнивали эффективность IPL и низкочастотного Nd: YAG-лазера при мелазме в комбинации с пероральной ТК и без нее. Пациентов (n=51) произвольно разделили на группы. В группе A пациенты получали 500 мг препарата в день во время IPL и лазерного лечения, в группе B осуществляли только аппаратное лечение (с зимы до лета). По результатам MASI, лучшие клинические результаты достигнуты в группе A — с 11,33±7,07 до 6,21±5,04 в группе B — с 11,70±6,72 до 8,93±5,89, исходный уровень по сравнению с 2 нед после последнего лечения (p=0,005) [30].

N. Agamia и соавт. у 60 пациентов, разделенных на равные группы, сравнили эффективность перорального применения ТК в группе A относительно приема данного препарата совместно с лечением лазером Nd: YAG (1064 нм) в группе B. На основе mMASI в результате дерматоскопических исследований, проведенных до, сразу после и спустя 3 мес после окончания лечения, получены статистически значимые результаты, где эпидермальный тип меланодермии показал лучший ответ в группе B, а эффективность лечения телеангиэктазий в обеих группах была одинакова. На основании исследования можно сделать вывод, что низкочастотный Nd: Yag с длиной волны 1064 нм является эффективным и безопасным методом лечения мелазмы. Дополнительно прием пероральной ТК может повысить его клиническую эффективность и уменьшить побочные эффекты или осложнения [31].

В исследовании H. Zhao и соавт. использован аппарат Myjet (Myjet, «TavTech») для трансдермальной доставки лекарств. В сплит-фейс-исследовании приняли участие 17 пациентов с двусторонней симметричной мелазмой лица, проходившие лечение в больнице пластической хирургии, CAMS & PUMC, Пекин, Китай. На одну сторону лица пациентам наносили раствор, содержащий ТК (0,5 г: 5 мл; «Salvage Pharmaceutical Co»), на другую — раствор витамина C (1 г: 2,5 мл; «Huarun Shuanghe Pharmaceutical Co»). Дозы ТК и ВС для каждой стороны не превышали 2 мл в 1 нед, процедуру проводили еженедельно в течение 2 мес. На протяжении этого времени от пациентов требовали наносить солнцезащитный крем SPF 50 плюс ежедневно перед выходом на солнце. Общий уровень клинического улучшения в группах ТК и ВС по результатам MASI составил 76,4 и 64,7% соответственно. Два участника выбыли из этого клинического испытания из-за обострения меланодермии через 4 нед, что могло быть связано с мощным потоком микрокапель, которые стимулировали кровеносные сосуды лица [32].

Помимо пероральной и инъекционной форм, ТК доступна в форме 2% эмульсии, 3% крема и 5% раствора.

В исследовании, проведенном N. Saki и соавт., сравнивали эффективность ежемесячного внутрикожного введения ТК в одну половину лица пациентов и ежедневное применение 2% крема с гидрохиноном на другую половину лица. В результате обнаружено значительное снижение уровня меланина на обеих половинах лица. Результат после инъекции ТК был заметен уже в конце 4-й недели, но результаты были клинически сопоставимы в конце 20 нед лечения [33].

В исследовании N. Atefi и соавт. сравнивали эффективность крема с 5% концентрацией ТК (группа A) и крема с 2% концентрацией гидрохинона (группа B). В исследовании приняли участие 60 человек, группы формировались произвольно. В обеих группах получено значительное улучшение MASI. Более высокий уровень удовлетворенности пациентов наблюдали в группе A (33,3% против 6,7% в группе B). В группе с использованием гидрохинона чаще наблюдали побочные эффекты, такие как раздражение кожи и эритема (10% по сравнению с отсутствием серьезных побочных эффектов в группе ТК) [34].

В исследовании S. Kim и соавт. в течение 12 нед 2% ТК применяли местно у 23 пациентов с мелазмой. Значительное улучшение в модифицированной шкале MASI наблюдали у 22 из 23 участников. Окрашивание по Фонтане—Массону показало значительное снижение содержания меланина в эпидермисе. Установлено также подавление ET-1 [35].

В исследовании P. Sahu и соавт. [36], длившемся 8 нед, приняли участие 60 пациентов, которых разделили на 3 равные группы. В 1-й группе пациенты принимали ТК в дозировке 250 мг 2 раза в день, пациенты 2-й группы наносили ТК местно, 3-й — применяли наружно препарат, содержащий модифицированную формулу Клигмана (комбинацию 2% гидрохинона, 0,025% третиноина и 1% мометазона) совместно с солнцезащитным кремом. В результате исследования MASI снизился на 25% в 1-й группе пациентов, применявших ТК перорально, на 5% во 2-й группе пациентов, применявших ТК наружно. Самое значимое снижение MASI (30%) наблюдали в 3-й группе пациентов, применявших наружно препарат, содержащий модифицированную формулу Клигмана. При высокой удовлетворенности результатами лечения в 3-й группе не следует забывать о возможных побочных эффектах, обусловленных длительным применением стероидов: стероид-индуцированных телеангиэктазиях, стероид-индуцированной атрофии кожи, гипертрихозе и манифестации угревой сыпи [37].

Изучение большого количества литературы и положительный опыт авторов в лечении меланодермии дали нам возможность интегрировать в свою практику полученные знания. Приводим результат лечения меланодермии нашей пациентки с помощью ТК.

Пациентка А., 33 лет. Обратилась с жалобами на участки стойкой симметричной пигментации на коже лба (рис. 3).

Рис. 3. Результат лечения пациентки с мелазмой при применении ТК.

а — до лечения; б — через 3 мес комплексного лечения).

Из анамнеза: пигментация появилась во время беременности 5 лет назад. Отягощенный гинекологический анамнез (гиперпролактинемия, дисфункция яичников неуточненная, гиперандрогения надпочечников, гиперменструальный синдром неуточненный). Обращалась к косметологам для коррекции данного состояния, без клинического улучшения.

При объективном осмотре: кожа лица склонна к жирности, единичные папулы, III фототип по классификации Фитцпатрика. Признаки фото- и хроностарения. В области лба в проекции зон S1, S2 (с обеих сторон) крупное пигментное пятно коричневого цвета.

Диагноз клинический: L81.1 — хлоазма (мелазма).

Лечение: перорально ТК 250 мг 2 раза в день в течение 3 мес. За это время проведено 6 химических пилингов, в состав которых входила 8% ТК. Весь период лечения в домашних условиях пациентка пользовалась тоником, содержащим ТК, и кремом, содержащим ТК и SPF50.

В результате лечения получен стойкий положительный результат, значительно снизился MASI, отмечена высокая удовлетворенность результатом лечения.

Таким образом, пероральный прием ТК в дозе 250 мг 2 раза в день в течении минимум 3 мес в сочетании с препаратами для наружного нанесения, содержащими SPF50, является наиболее простой и эффективной схемой для лечения, приводящей к значительному и стойкому осветлению мелазмы.

Заключение

Ретроспективный анализ публикаций показал широкий профиль возможностей применения ТК для лечения меланодермий. ТК является эффективным и безопасным средством лечения мелазмы независимо от способа ее применения. Может быть использована в качестве как монотерапии, так и адъюванта. Исходя из механизма действия ТК на систему плазминоген/плазмин, можно предположить, что ее применение может быть эффективно в лечении и других распространенных дерматологических заболеваний.

Участие авторов:

Написание текста: Ю.И. Вашкевич

Редактирование: В.В. Крумкачев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

Drafting the manuscript: Yu.I. Vashkevich

Revising the manuscript: V.V. Krumkachou