Введение
Существенный рост заболеваемости НГУ во всем мире, который наблюдается в последние десятилетия, очевидно, обусловлен рядом поведенческих факторов (активизация процессов миграции населения, рискованное сексуальное поведение, особенно распространенное среди молодых людей) [1], особенностями клинических проявлений заболевания (часто скудная симптоматика, минимальные клинические проявления заболевания или их отсутствие), разнообразием причин развития воспалительного процесса в уретре, не связанного ни с гонококками, ни с хламидиями, а также ограниченными возможностями лабораторной диагностики при выявлении этиологических факторов воспаления и развитием резистентности микроорганизмов к антибиотикам [2, 3]. Невозможность установить этиологический фактор воспаления в уретре может существенно снизить эффективность терапии. В настоящее время проблема НГУ у мужчин является междисциплинарной, решением ее занимаются врачи различных специальностей — дерматовенерологи, урологи, микробиологи, репродуктологи.
В последнее время в литературе, посвященной проблеме урогенитальных инфекций, подчеркивается необходимость избегать назначения эмпирической антимикробной терапии в связи с возможным отсутствием чувствительности у неустановленных агентов к назначаемым препаратам и риском развития резистентности микроорганизмов к антибиотикам [4, 5].
Актуальность проблемы НГУ должна быть оценена как с позиции влияния на мужское здоровье, поскольку может приводить к уретрогенному распространению инфекции с развитием патологии в придаточных половых железах и потенциальной возможностью снижения фертильности у мужчин [6, 7], так и с позиции влияния на женское здоровье в связи с частой ассоциацией НГУ у мужчин с воспалительными заболеваниями органов малого таза у их половых партнерш [8—10].
Наиболее частыми причинами развития НГУ у мужчин являются C. trachomatis и M. genitalium. Их обнаруживают приблизительно в 50% случаев [11]. Распространенность T. vaginalis все еще высока в некоторых регионах мира, однако в РФ, а также в европейских странах заболеваемость трихомониазом в последние годы значительно снизилась [12, 13]. Менее распространенными причинами НГУ являются инфекции, вызванные вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, аденовирусом, вирусом Эпштейна—Барр, а также U. urealyticum [14—18].
По наблюдениям специалистов, более чем в 1/3 случаев НГУ установить этиологический фактор развития воспаления в уретре не удается после обследования на «признанные» патогены — C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis [19]. В качестве возможных причин развития воспаления в уретре у мужчин рассматривали некоторые аэробные бактерии — Moraxella catarrhalis [20, 21], Neisseria meningitidis [22, 23], Streptococcus pneumoniae, Haemophilus spp. [24, 25], простейшие — Entamoeba histolytica, Giardia lamblia [26, 27], однако контролируемых исследований, доказывающих ассоциации этих микроорганизмов с развитием НГУ, проведено недостаточно.
Исследования последних лет подтвердили очевидный факт, касающийся возможности обмена непатогенной микрофлорой между половыми партнерами при сексуальных контактах. Выявлена также корреляция между составом микробиоты урогенитального биотопа у мужчин и влагалища женщин, особенно при отклонениях от нормы [28, 29]. Одним из самых частых нарушений вагинальной микрофлоры у женщин является бактериальный вагиноз (БВ). Заболевание характеризуется дисбалансом вагинальной микрофлоры, который выражается снижением количества нормальной микрофлоры влагалища, представленной преимущественно лактобациллами, и увеличением количества и разнообразия анаэробных бактерий под общим названием БВ-ассоциированные бактерии [30, 31]. Распространенность БВ варьирует от 10—30% в развитых странах до почти 70% в некоторых регионах Африканского континента [32—34]. Доказано, что БВ ассоциирован с повышением риска перинатальных осложнений, нарушением репродуктивного здоровья женщин и негативным влиянием на качество жизни пациенток [35—37]. Между тем, как известно, БВ не относится к числу инфекций, передаваемых половым путем, поскольку может встречаться у женщин, не живущих половой жизнью, а лечение мужчин — половых партнеров женщин с БВ — не отражается на частоте рецидивов БВ у женщин [38—42]. Однако стало появляться все больше сообщений, что у мужчин — половых партнеров женщин с БВ — могут развиваться баланопостит и уретрит [43—45].
Цель исследования — изучение клинической эффективности лечения НГУ у мужчин, ассоциированного с БВ у их половых партнерш.
Материал и методы
Исследование проводили на базе Городского фонда «ДНК-исследований» (Москва). Всего в нем приняли участие 166 мужчин в возрасте от 20 лет до 61 года (средний возраст 34,81±8,4 года) и 174 их половых партнерш-женщин в возрасте от 19 до 69 лет (средний возраст 31,16±7,74 года), обратившихся в это лечебное учреждение с февраля 2016 г. по октябрь 2018 г. для обследования на ИППП. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ МНПЦДК ДЗМ. Все пациенты, вошедшие в исследование, дали письменное согласие на участие в нем.
Критериями включения пациентов в исследование являлись возраст старше 18 лет, гетеросексуальность, отсутствие лечения в течение 1 мес и более. Критериями исключения из исследования служили отказ от участия в исследовании, тяжелая сопутствующая соматическая патология, наличие ВИЧ-инфекции.
Лабораторные исследования
Материалом для проведения бактериоскопического и бактериологического исследований у мужчин служили отделяемое из уретры и образцы первой порции мочи (ППМ), у женщин — отделяемое влагалища.
У мужчин материал из мочеиспускательного канала получали с помощью одноразового стерильного тампона, введенного в уретру на глубину 1—2 см от наружного отверстия мочеиспускательного канала не ранее чем через 4 ч после последнего мочеиспускания. Образцы ППМ в количестве 7—10 мл мужчины — участники исследования — собирали самостоятельно. Материал у женщин получали с заднего и боковых сводов влагалища после введения влагалищного зеркала.
Микроскопическое исследование мазка, окрашенного по Граму, и осадка ППМ проводили при большом увеличении (×1000) с подсчетом количества полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) в поле зрения. Подтверждением наличия воспаления у мужчин являлось обнаружение 5 ПМЯЛ и более в поле зрения при микроскопии мазка, окрашенного по Граму, и/или обнаружение 10 ПМЯЛ и более в поле зрения при микроскопии осадка ППМ. Решение о наличии воспаления в уретре при получении дискордантных результатов микроскопии уретрального мазка и осадка ППМ принимали при наличии увеличенного количества ПМЯЛ по крайней мере в одном из видов биологического материала. Такая тактика способствовала повышению точности микроскопической оценки наличия воспаления в мочеиспускательном канале у мужчин.
Для проведения молекулярно-биологического исследования в режиме реального времени из проб биологического материала выделяли ДНК при помощи набора «АмплиСенс» «ДНК-сорб АМ», возбудителей ИППП (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis, HSV 1, 2) выявляли с использованием наборов реагентов для ПЦР «АмплиПрайм-NCMT» (ООО «НекстБио») и «АмплиСенс HSV I, II-FL» (ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора) согласно инструкции. Результаты исследований рассчитывали с применением программного обеспечения, прилагаемого к указанным наборам реагентов. Единицей измерения концентрация ДНК микроорганизмов являлся геномный эквивалент в 1 мл жидкости (ГЭ/мл). Диагностику БВ у женщин проводили согласно критериям Амсела [46].
При проведении исследования использованы методы анкетирования пациентов, в рамках которых разработана оригинальная анкета пациента, которую заполняли мужчины и женщины — участники исследования. В анкете регистрировали паспортные данные пациентов, жалобы, анамнез заболевания, половой анамнез, факторы риска развития воспаления в нижних отделах мочеполового тракта, а также данные клинического осмотра и результаты лабораторных исследований в динамике.
Лечение пациентов с НГУ проводили на основании результатов оценки клинических симптомов заболевания и данных лабораторных методов исследования. Мужчинам с уретритом, у половых партнерш которых установлен диагноз БВ, назначали клиндамицин по 300 мг 2 раза в день или нифурател по 400 мг 2 раза в день. Продолжительность применения обоих препаратов составляла 7 дней. В случаях, когда половые партнерши мужчин с уретритом не страдали БВ, назначали стандартную для НГУ терапию доксициклином по 100 мг 2 раза в день, 7 дней [47].
Контрольное клинико-лабораторное исследование пациентов проводили через 4 нед после окончания терапии. Для оценки эффективности лечения использовали лабораторные методы, аналогичные тем, которые применяли при установлении диагноза уретрита. Критериями эффективности проводимой терапии являлись разрешение клинических симптомов уретрита, а также снижение количества ПМЯЛ в мазке из уретры, окрашенном по Граму или в осадке ППМ до нормативных показателей (менее 5 и менее 10 в поле зрения при большом увеличении ×1000 соответственно).
Результаты
У 13 (7,8%) из 166 мужчин, включенных в исследование, диагностированы патогенные микроорганизмы — N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis, HSV 1, 2. Этих пациентов, а также их половых партнерш исключили из исследования. По результатам обследования все мужчины — участники исследования — разделены на две клинические группы: 1-я — уретрит (n=94); 2-я — контроль (n=59). В 1-ю группу вошли пациенты с клиническими и/или лабораторными признаками уретрита. 2-я, контрольная группа состояла из мужчин, явившихся для обследования на ИППП, без клинических и/или лабораторных признаков уретрита.
Женщинам, половым партнершам мужчин, принявших участие в исследовании, в зависимости от состояния микрофлоры влагалища (наличие или отсутствие БВ) присвоен статус БВ-позитивных или БВ-негативных. С учетом разного БВ-статуса половых партнерш среди мужчин каждой клинической группы выделено по две подгруппы (см. рисунок).
Рис. Клинические группы пациентов в зависимости от наличия воспаления в уретре и БВ-статуса половых партнерш.
Из 94 мужчин с установленным диагнозом уретрита контрольное обследование после окончания лечения прошли 77 (81,9%), включая 41 (95,3%) пациента в группе 1А и 36 (70,6%) пациентов в группе 1Б. У мужчин контрольной группы повторное обследование не проводили.
Из числа вернувшихся на контрольное обследование пациентов с уретритом и БВ-позитивным статусом половых партнерш (группа 1А) 16 (39%) получали клиндамицин и 25 (61%) — нифурател. Все пациенты (n=51) с воспалением в уретре и БВ-негативным статусом половых партнерш получали доксициклин. Клинико-лабораторное излечение в результате проведенной терапии отмечено у 13 (81,2%) пациентов, получавших клиндамицин, у 21(84%) — нифурател и у 27 (75%) — доксициклин (табл. 1).
Таблица 1. Результаты терапии пациентов с НГУ
| Группа пациентов | 1А (n=43) | 1Б (n=51) | |
| Назначенная терапия | Клиндамицин 300 мг 2 раза в день, 7 дней (n=17) | Нифурател 400 мг 2 раза в день, 7 дней (n=26) | Доксициклин 100 мг 2 раза в день, 7 дней (n=51) |
| Вернулись на контроль | 41 (95,3%) | 36 (70,6%) | |
| 16 (39%) | 25 (61%) | ||
| Клинико-лабораторное излечение | 13 (81,2%) | 21 (84%) | 27 (75%) |
| Неэффективность лечения | 3 (18,8%) | 4 (16%) | 9 (25%) |
Побочные эффекты в результате применения антибактериальных препаратов у пациентов с уретритом в нашем исследовании в большинстве случаев наблюдали со стороны ЖКТ. После применения клиндамицина приблизительно у 1/3 мужчин отмечена диарея, которая у 3 (18,7%) пациентов сочеталась с тошнотой. После применения доксициклина наиболее частой жалобой были также тошнота и диарея — у 7 (19,4%) и 5 (13,9%) пациентов соответственно. В 2 (5,5%) случаях после применения доксициклина отмечали жалобы на рвоту, такое же количество пациентов жаловались на горечь во рту. Наименьшее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ зафиксировано у пациентов, принимавших нифурател: только в 1 (4%) случае отмечено появление слабо выраженной тошноты.
Жалобы на кожные высыпания предъявляли 2 (12,5%), 2 (8%) и 6 (16,6%) пациентов, принимавших клиндамицин, нифурател и доксициклин соответственно. При этом у 3 (8,3%) пациентов, принимавших доксициклин, высыпания появились в летний период, что можно было связать с фотосенсибилизирующим эффектом препарата. Только по 1 пациенту, применявшему клиндамицин и доксициклин на фоне проводимой терапии, отметили головную боль (табл. 2).
Таблица 2. Частота развития побочных эффектов у пациентов с уретритом в зависимости от назначенной терапии
| Антибактериальные препараты | Побочные эффекты | |||||
| со стороны пищеварительной системы | кожные высыпания | головная боль | ||||
| тошнота | рвота | диарея | горечь во рту | |||
| Клиндамицин | 3 (18,7%) | 0 | 5 (31,2%) | 0 | 2 (12,5%) | 1 (6,2%) |
| Нифурател | 1 (4%) | 0 | 0 | 0 | 2 (8%) | 0 |
| Доксициклин | 7 (19,4%) | 2 (5,5%) | 5 (13,9%) | 2 (5,5%) | 6 (16,6%) | 1 (2,8%) |
Обсуждение
В нашем исследовании лечение НГУ у мужчин в отсутствие «признанных» патогенов, относящихся к ИППП, проведено согласно алгоритму, в основу которого положен БВ-статус половых партнерш. Антибактериальные препараты клиндамицин и нифурател выбраны в связи с их применением в терапии БВ у женщин и их высокой активностью не только в отношении G.vaginalis, которая в настоящее время рассматривается в качестве основного этиологического агента в развитии БВ, но и A. vaginae как самого частого ассоцианта G.vaginalis в составе биопленки при БВ [48, 49]. Применение доксициклина у пациентов с НГУ, половые партнерши которых имели негативный БВ-статус, обусловлено тем, что этот препарат является препаратом первой линии в терапии НГУ [47].
Известно, что одним из факторов, указывающих на возможную этиологическую роль тех или иных микроорганизмов в развитии патологических процессов, является клиническая эффективность антимикробной терапии, направленная на эрадикацию этих микроорганизмов. В связи с этим высокая терапевтическая эффективность клиндамицина и нифуратела в лечении пациентов с НГУ и позитивным БВ-статусом половых партнерш в нашем исследовании может свидетельствовать о причастности БВ-ассоциированных микроорганизмов к развитию воспаления в уретре у мужчин.
Кроме того, анализ полученных данных показал сравнительно низкую частоту развития побочных эффектов со стороны пищеварительной системы у пациентов с НГУ, принимавших нифурател системно по сравнению с таким же применением клиндамцина. Дополнительным преимуществом этого нитрофуранового препарата является то, что согласно исследованиям, проведенным in vitro, у нифуратела отсутствует активность в отношении Lactobacillus spp. — одного из основных представителей нормальной микрофлоры человека.
Заключение
Полученные в ходе исследования данные позволяют сделать заключение о высокой терапевтической активности нифуратела и клиндамицина в лечении пациентов с НГУ и позитивным БВ-статусом половых партнерш. Примененный алгоритм лечения мужчин с НГУ позволяет использовать этиотропную терапию, признавая возможную роль БВ-ассоциированных микроорганизмов в развитии воспаления в уретре, что не требует назначения в таких случаях эмпирической антимикробной терапии доксициклином, рекомендуемой при НГУ неизвестной этиологии, поскольку этот препарат неэффективен в отношении анаэробных микроорганизмов.
Для полноты оценки полученных данных планируется проведение ретроспективного анализа микробиологического статуса пациентов с НГУ в выделенных клинических группах до и после проведения антимикробной терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.А. Гомберг, А.Е. Гущин, Д.Г. Ким
Сбор и обработка материала — Д.Г. Ким, П.И. Ким
Написание текста — Д.Г. Ким, М.А. Гомберг, А.Е. Гущин
Редактирование — М.А. Гомберг, А.Е. Гущин
Authors’ contributions:
The concept and design of the study — M.A. Gomberg, A.E. Gushchin, D.G. Kim
Collecting and interpreting the data — D.G. Kim, P.I. Kim
Drafting the manuscript — D.G. Kim, M.A. Gomberg, A.E. Gushchin
Revising the manuscript — M.A. Gomberg, A.E. Gushchin
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.