Абсцедирующий перифолликулит головы (АПГ) — редкое состояние, манифестирующее в виде перифолликулита волосистой части головы, глубоких и поверхностных абсцессов в дерме, образования синусовых трактов и рубцовых изменений. У заболевания множество синонимов в мировой литературе: рассекающий целлюлит, абсцедирующий и подрывающий перифолликулит головы — perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens (PCA или PCAES), абсцедирующий подрывающий фолликулит (АПФ) и перифолликулит Гоффмана, целлюлит Пьюзи, болезнь Гоффмана. АПГ проявляется келоидными рубцами, перифолликулярными и фолликулярными пустулами, узлами, абсцессами и кистами, которые разрешаются рубцовой алопецией.

Распространенность АПГ в популяции и среди дерматологических заболеваний не определена, что связано с отсутствием четкости в классификации и терминологии и частым первичным обращением пациентов за медицинской помощью к специалистам другого профиля. АПГ поражает преимущественно лиц мужского пола в возрасте 20–40 лет, чаще всего афроамериканцев. Встречается также среди представителей других рас, но значительно реже. АПГ может ассоциироваться с конглобатными акне, рецидивирующим гидраденитом (РГ) и пилонидальными кистами. В таких случаях состояние расценивается как фолликулярная окклюзионная дуада, триада и тетрада. РГ, перифолликулит и конглобатные акне могут сочетаться с артритом и спондилоартропатией [1].

Первые клинико-гистологические описания заболевания под названием «dermatitis follicularis etperifollicularis conglobata» сделаны E. Lang в 1896–1902 гг. В 1903 г. L. Spitzer описал перифолликулит абсцедирующий и подрывающий и также предложил название дерматоза — фолликулярный дерматит головы и конглобатный перифолликулит [2]. E. Hoffman [3] переименовал нозологию: абсцедирующий и подрывающий перифолликулит головы, тем самым определив ее место в номенклатуре заболеваний кожи.

Этиология и патогенез АПГ сходны с инверсными акне (ИА). По современным представлениям РГ или ИА — мультифакторный дерматоз, в патогенезе которого большая роль отведена микробиоте кожи и иммунным нарушениям [4, 5]. В различных руководствах это заболевание также представлено в разделах бактериальных поражений кожи (пиодермии) и гнойной хирургии [6]. На современном этапе рассматривают несколько теорий этиопатогенеза ИА и АПГ, основными из которых являются механическая, генетическая и иммунологическая. Данные большинства исследований предполагают первичное развитие фолликулярного гиперкератоза, приводящего к окклюзии, дилатации и воспалению в образующейся кистозной полости [7—10].

В последние несколько лет значительное количество исследований посвящено изучению генетических факторов и факторов окружающей среды в роли триггеров для развития ИА. Курение, ожирение, избыточная масса тела, метаболические нарушения являются факторами риска/триггерными факторами для развития ИА. В то же время важность генетических факторов превалирует в большинстве исследований. Более чем в 30–40% случаев РГ установлен семейный анамнез. Впервые предположения о роли генетических факторов в развитии гидраденита высказали J. Fitzsimmons и P. Guilbert в 1985 г. Аутосомно-доминантный тип наследования в 42% случаев заболевания подтвержден в 2000 г. [11]. Кроме того, по данным литературы [12, 13], около 5% семейных случаев РГ с аутосомно-доминантным типом наследования и 100% пенетрантностью генов связаны с мутациями в субъединице протеинов γ-секретазы.

Выявлено, что у 35% больных (преимущественно с атипичной локализацией в области бедер и туловища) отмечается мутация в генах белка протеолитического фермента γ-секретазы (presenilin-1, presenilin enhancer-2, anterior pharynx defective 1, nicastrin — NCSTN), который расщепляет внутримембранные рецепторы и регулирует кератинизацию фолликулов, что объясняет роль фолликулярной окклюзии в патогенезе заболевания. Дефицит в генах NCSTN при развитии семейных форм может являться причиной нарушения дифференцировки и пролиферации кератиноцитов [14].

Первичные изменения в патофизиологии ИА происходят с вовлечением окклюзии и частично воспаления волосяного фолликула наряду с дисрегуляцией врожденного и адаптивного иммунного звена. Бактериальная инфекция и колонизация являются вторичными патогенетическими факторами. Фолликулярная окклюзия приводит к дилатации и разрыву фолликула, высвобождению его содержимого, включая кератин и бактерии, в дерму и хемотаксису нейтрофилов и лимфоцитов. Воспалительный клеточный инфильтрат способствует развитию абсцесса, что приводит к деструкции фолликула [10, 15, 16].

Другие факторы, играющие важную роль в развитии ИА и АПГ, могут включать нарушения врожденного иммунитета в виде изменения экспрессии антимикробных пептидов в апокриновых железах, патологическую инвагинацию протоков желез, а также анатомически сниженное количество сальных желез.

У больных РГ обнаружено снижение экспрессии HBD2, одного из основных антимикробных пептидов (бета-дефензинов, β-defensin — BD) кожи, а также рибонуклеазы-7 [17—20]. Снижение экспрессии протеина HBD2 и наличие провоспалительных цитокинов прежде всего указывает на снижение местного иммунитета кожи при РГ [21]. Выявленное снижение экспрессии антимикробных пептидов (BD 1, 2, 3) в очагах ИА и здоровой коже у больных ИА может приводить к бактериальной резистентности.

Основа фолликулярной окклюзии при ИА определена и хорошо изучена. Недавно проведенные исследования представили концепцию РГ как аутовоспалительного заболевания, характеризуемого дизрегуляцией в γ-secretase/Notch-пути. Фермент γ-секретаза играет важную роль в регуляции канонического сигнального пути Notch, который имеет отношение к развитию ИА, а также является модулятором клеточного иммунного ответа [22]. Наследственной или приобретенной альтерации в Notch-сигналах может принадлежать центральная роль в патогенезе ИА. Дефицит в сигнальном пути Notch приводит к преобразованиям сально-волосяного фолликула в обогащенные кератином эпидермальные кисты, нарушая гомеостаз в апокриновых железах, и к стимуляции TLR-медиированного врожденного иммунного ответа, поддерживая хроническое воспаление. Это подтверждается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (TNF-α, интерлейкины (IL)-1β и -17) в очагах РГ.

В очагах ИА выявлено снижение экспрессии рецепторов врожденного иммунитета TLR 2, 3, 4, 7, 9 [17], что приводит к длительной персистенции патогенов, способствуя изменению неспецифической резистентности, сенсибилизации и локальному нарушению биоценоза в очагах поражения. Наиболее многочисленными клетками в очагах ИА являются макрофаги и дендритные клетки (DCs). Альтерация сигналов TLRs на макрофагах и DCs вызывает гиперпродукцию цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-17), что ведет к активации DCs, секретирующих IL-23, который в свою очередь поляризует иммунный ответ в направлении Th17 (IL-17-продуцирующие T-helper-лимфоциты обнаруживают в дермальном инфильтрате в очагах ИА) [20, 23, 24].

Нарушение экспрессии TLR 4, чрезмерный синтез провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-10, TNF-α, IL-17, IL-22), выявленные при РГ, усиливают воспаление.

У больных РГ выявлено снижение выраженности воспалительной реакции в очагах РГ под действием мурамил-дипептида, мощного PAMP, что также указывает на нарушения врожденного иммунного ответа у больных РГ [25].

У больных ИА фиксируют нарушения в системе цитокинов в виде повышения в сыворотке крови IL-1β, -10, -11, -17A и CXCL9 (monokine induced interferon (IFN)-γ), mRNA и количества белков TNF-α, IL-1β, и IL-10; уровни сывороточных IL-1β, TNF-α, и IL-10 коррелируют с тяжестью течения заболевания. В очагах отмечают гиперэкспрессию макрофагами IL-12 и IL-23, инфильтрацию лимфоцитами Th и CD4, продуцирующими IL-17, и повышение синтеза IL-1β [26].

Таким образом, в развитии патологического процесса при ИА ведущая роль принадлежит врожденному и адаптивному иммунитету и нарушениям эффекторного звена.

Важное значение в патофизиологии ИА и АПГ отводят бактериальным агентам. Фолликулярный гиперкератоз и окклюзия с разрывом сально-волосяного фолликула ведут к внедрению бактерий в дерму, что является триггером развития локального воспаления и поддерживает хроническое воспаление. К тому же колонии специализированных бактерий, эрадикация которых из biofilms сложна, необратимо связаны с синусовым трактом эпителия и волосяных фолликулов и также способствуют хроническому воспалению. Микробиологическое исследование из очагов РГ в большинстве исследований выявляет Staphylococcus lugdunensis (58% абсцессов и хронических очагов), реже — анаэробную микрофлору, группу стрептококков и актиномицеты (24% абсцессов и 87% хронических очагов). В этиопатогенезе РГ определенную роль отводят стафилококкам (Staphylococcus aureus, St. lugdunensis, коагулазонегативным стафилококкам, Str. Agalactiae), коринебактериям и анаэробным актиномицетам. Однако St. lugdunensis является резидентным микробом, заселяя кожные покровы складок подмышечной и пахово-промежностной областей [5]. Вопрос о патогенности этих микробов спорный, так как длительная персистенция патогенов способствует изменению неспецифической резистентности, сенсибилизации и локальному нарушению биоценоза в очагах поражения.

Клиника

Кожно-патологический процесс при АПГ представлен болезненными, плотными, с неизмененным цветом кожи или воспалительного характера узлами на волосистой части головы, со временем размягчающимися и флюктуирующими. На волосистой части головы образуются множественные глубокие и поверхностные абсцессы, а затем грубые, иногда келоидные рубцы. Рубцевание приводит к необратимой потере волос.

АПГ ассоциируется с рядом заболеваний — рецидивирующим гидраденитом, конглобатными акне, пилонидальными кистами, гангренозной пиодермией, синдромом кератит—ихтиоз—глухота, спондилоартритом, остеомиелитом, артропатией и артритом, болезнью Крона, вегетирующей пиодермией, красным волосяным лишаем. Дифференциальный диагноз проводят с tinea capitis, песвдопелладой Брока, декальвирующим фолликулитом (болезнь Кенко), пучковым фолликулитом (tufted hair folliculitis), плоским волосяным лихеном, синдромом алопеции и асептических узлов волосистой части головы (alopecic and aseptic nodules of the scalp — AANS [27]), сквамозно-клеточной карциномой, фолликулотропным грибовидным микозом с крупноклеточной трансформацией, акне келоидом, складчатой пахидермией (cutis verticis gyrate), эрозивным пустулезным дерматозом волосистой части головы, метастатическим раком. Особый интерес представляет заболевание AANS (синоним — псевдокисты волосистой части головы). AANS представлена нерубцовой алопецией, кистами, одиночными или немногочисленными циркулярными узлами. Гистологически при AANS выявляют многоядерные клетки, нейтрофилы, лимфоциты, гистиоциты, иногда плазматические клетки или неспецифический лимфогистиоцитарный воспалительный инфильтрат, фиброзные изменения отсутствуют. AANS встречается преимущественно в Японии и Франции, очень часто — у пациентов кавказской национальности, но иногда — у лиц африканского происхождения. Терапия доксициклином в суточной дозе 100 мг в течение 1–3 мес дает хороший эффект.

Гистологическая картина АПГ сходна с ИА, но не идентична и варьирует в зависимости от стадии. Ранние поражения характеризуются плотным нейтрофильным, лимфоцитарным, гистиоцитарным и плазматическим клеточным инфильтратом. Абсцессы могут присутствовать в дерме и даже в подкожной клетчатке. На более поздних стадиях можно наблюдать хронические гранулемы, которые состоят из лимфоцитов, плазматических клеток и гигантских клеток. Рубцы и фиброз часто отмечают на поздних стадиях. Могут наблюдаться подкожные синусовые тракты.

При микробиологическом исследовании в пустулах выявляют аэробные и анаэробные бактерии. В культуре отмечают обильный рост Prevotella intermedia и Peptostreptococcus asaccharolyticus, коагулазонегативных Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa. Роль бактериального фактора, вероятно, заключается в запуске аберрантного иммунного ответа в коже.

В последнее десятилетие предложен ряд новых методов лечения АПГ. В эпоху до появления и внедрения в практику изотретиноина (середина 1980-х годов) для терапии АПГ применяли системные кортикостероиды, пенициллин и тетрациклин, однако результаты лечения были противоречивы и неоднозначны. Первое описание использования изотретиноина в терапии АП относится к 1986 г., после чего его успешно применяли в терапии АПГ в дозе 0,5–1 мг/кг в течение от 3 мес до 1 года [28—30]. Эффективность изотретиноина во всех исследованиях оценена в сроки до 12 мес, по отдаленным результатам данные отсутствуют. Системная антибактериальная терапия АПГ в комбинации с хирургическими методами показала хороший эффект. Из антибактериальных препаратов использовали клиндамицин 600 мг/сут, триметоприм/сульфометоксазол, тетрациклин 500 мг 2 раза в день, рифампицин 300 мг 2 раза в день, продолжительность курса 3–4 мес, миноциклин 100 мг 2 раза в день, 3 мес. Миноциклин назначали также у женщин в комбинации с гормональными препаратами — ципротерон ацетат 100 мг/сут в течение 5–14 мес, в виде гормональной монотерапии применяли этинил эстрадиол 50 мкг в течение 5–25 мес. В последнее десятилетие получен эффект он назначения антибактериальной терапии — клиндамицин 300 мг 2 раза в день и рифампицин 300 мг 2 раза в день в течение 3 мес, ципрофлоксацин 250–500 мг 2 раза в день, минолексин 100 мг 2 раза в день, кларитромицин, азитромицин, амоксиклав. В комбинации с изотретиноином или в виде монотерапии применяли дапсон 50–100 мг/сут [31]. Традиционно для лечения тяжелых форм АПГ применяют системные глюкокортикоиды. Назначение ацитретина показало эффективность в терапии РГ и АПГ.

Собраны данные об эффективности таргетной терапии при АПГ, торпидного к проведению антибактериальной терапии и терапии изотретиноином, включающей адалимумаб в дозе 80 мг/нед с последующими инъекциями в дозе 40 мг/нед или инфликсимаб 5 мг/кг каждые 8 нед. Однако недостаточное количество наблюдений применения этих препаратов в качестве монотерапии АПГ не позволяет определить их эффективность. Накоплен большой мировой опыт применения препаратов цинка сульфата в дозе 135–260 мг/сут с длительностью применения 8 нед — 12 мес или цинка глюконата 90 мг/сут в терапии АПГ. Световая терапия АПГ включает назначение длинноимпульсного Nd:YAG лазера 1064 нм, диодного лазера с длиной волны 800 нм и ALA-PDT. Как и в случаях РГ, при неэффективности медикаментозных методов терапии необходимо применение хирургических и деструктивных методов.

Пучковый фолликулит

Пучковый фолликулит (tufted hair folliculitis) — редкая, прогрессирующая клиническая манифестация, связанная с рубцовой алопецией волосистой части головы, впервые описан N. Smith и K. Sanderson в 1978 г. [32]. Это состояние получило свое название из-за наличия пучков из 5–30 волос, появляющихся из патологически расширенного фолликулярного отверстия. Пучковый фолликулит считается скорее клинико-патологическим процессом, чем отдельной нозологией, поскольку ассоциируется с несколькими видами рубцовых изменений [33, 34]. Некоторые авторы tufted hair folliculitis считают одним из клинических проявлений декальвирующего фолликулита, когда ограниченные воспалительные очаги волосистой части головы разрешаются с образованием рубцевания и формированием пучков более чем из 15 волос, появляющихся из одного устья [35].

Этиология заболевания неизвестна. Этот процесс представляет собой конечную стадию повреждения фолликула, механизмы которого различны. Описаны случаи развития этого типа алопеции в результате травматизации, ожогов, keloidalis nuchae, декальвирующего фолликулита, рассекающего целлюлита волосистой части головы, опоясывающего лишая, красного плоского лихена и вульгарной пузырчатки. Сообщалось также о развитии заболевания на фоне приема таких медикаментов, как циклоспорин, трастузумаб и лапатиниб. Некоторые авторы считают, что пучковый фолликулит является результатом уже существующего фолликулита, другие — что это особый тип декальвирующего фолликулита, поскольку у этих состояний схожие гистопатологические данные [36, 37].

Пучковый фолликулит — это манифестация фиброз-индуцированного скопления соседних фолликулярных структур, а также сохранение волос в телогеновой фазе в течение нескольких циклов. В очагах поражения часто выявляют колонии стафилококков, но роль микробов в патогенезе неясна. Некоторые авторы считают, что фолликулит может быть результатом локального нарушения иммунного ответа, однако определение количества CD4- и CD8-клеток, а также соотношения Т-клетки/В-клетки не показало отклонений от нормы [38, 39].

Патогистологическая картина представлена рубцовым фиброзом в верхних отделах дермы, который приводит к сужению фолликулярной воронки (верхней части волосяного фолликула) в один канал. Нижние части волосяного фолликула, включая луковицу, не подвержены процессу рубцевания и остаются неповрежденными. Как и при декальвирующем фолликулите, часто наблюдают перифолликулярный нейтрофильный воспалительный инфильтрат. В некоторых случаях воспалительный инфильтрат смешанный и содержит, помимо нейтрофилов, лимфоциты и плазматические клетки.

Пучковый фолликулит обычно имеет хроническое прогрессирующее течение с чередующимися периодами обострений и ремиссий, чаще поражает взрослых на 4-м и 5-м десятилетиях жизни, тем не менее у более молодых пациентов зарегистрированы редкие случаи заболевания, в частности при синдроме Gobello Nevus. Верхняя и нижняя возрастные границы составляют 10 и 68 лет. Соотношение мужчин и женщин 2,7:1, расовая принадлежность не свойственна.

Субъективно отмечаются болевые ощущения в очагах поражения, зуд. Характерна отечность кожи головы в очагах поражения с прогрессирующим выпадением волос, перифолликулярным образованием корок и шелушением. Пучки состоят из волос в фазе анагена, окружены телогеновыми волосами, растущими каждый из отдельного фолликула, сходящимися к общей дилатированной воронке. Патогномоничным признаком являются скопления волос в фазе анагена, имеющих структуру «волосы куклы».

Участки рубцовой алопеции, не содержащие волосяных фолликулов, чередуются с пучками волос. Излюбленной локализацией являются теменные и затылочные области, но может отмечаться поражение всей волосистой части головы. Область бороды поражается редко. Пустулы, как правило, отсутствуют, однако возможно гнойное отделяемое из расширенных фолликулов. В зависимости от длительности и стадии кожного процесса возможны эритема, отек, истончение кожи; описаны случаи линейного расположения очагов.

Дерматоскопия (трихоскопия) волос и кожи головы в очагах выявляет пучки волос, выходящие из расширенного фолликула. Волосяные фолликулы окружены чешуйками и белой окраской по типу starburst pattern (звездчатые структуры), предиктору фиброзирования. Могут наблюдаться расширенные кровеносные сосуды между волосяными фолликулами.

Биопсия кожи головы полезна для определения этиологии фолликулита и может указывать на степень рубцевания и активного воспаления, что имеет прогностическое значение. При культуральном исследовании иногда выявляют стафилококки, однако применение антибактериальных препаратов не приводит к разрешению этого заболевания.

Алгоритм лечения заболевания не разработан и носит симптоматический характер. Терапия в основном направлена на выявление этиологического фактора. В лечении дерматоза местно назначают шампуни, содержащие салициловую кислоту или дериваты дегтя, что способствует уменьшению шелушения. Топические стероиды могут уменьшить эритему, отек и зуд, но их эффект минимален и не является стойким. При наличии явных клинических признаков бактериальной инфекции, таких как гнойный экссудат, можно применять системные антистафилококковые препараты. Установлено, что длительное лечение пероральным рифампицином (300 мг/сут) в комбинации с пероральным клиндамицином (300 мг/сут) дает хорошие результаты. Сульфат цинка, метотрексат и изотретиноин, как правило, неэффективны. Сообщалось, что хирургическое иссечение бляшек рубцовой алопеции показывает хорошие косметические результаты, однако рекомендуют соблюдать осторожность, поскольку возможно дальнейшее прогрессирование заболевания из-за послеоперационного рубцевания [40, 41].

Приводим 2 клинических случая рецидивирующих фолликулитов в области волосистой части головы с развитием очагов рубцовой алопеции, представляющих интерес с точки зрения дифференциальной диагностики персистирующих фолликулитов в области волосистой части головы и диференцированного подхода к терапии.

Случай 1. Диагноз: абсцедирующий и подрывающий перифолликулит головы Гоффмана. ИА, стадия I, вульгарные акне средней степени тяжести. Больной М., 23 лет, обратился с жалобами на появление на коже волосистой части головы болезненных узлов и участков выпадения волос. Длительность заболевания 5 лет, рецидивы 2 раза в год. Ранее проводили терапию изотретиноином, кумулятивная доза 130 мг, без эффекта. Наряду с очагами на голове пациент отмечает образование 1–2 умеренно болезненных узлов в подмышечных впадинах с частотой 1–2 раза в год, узлы регрессируют бесследно в течение 14–28 дней. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность не отягощена. Коморбидный фон — хронический гепатит С, противовирусную терапию (рибавирин) получал за 6 мес до обращения; частые ОРВИ, хронический тонзиллит, частота рецидивов 4–6 в год. Общее состояние удовлетворительное.

Status localis. Кожный процесс носил распространенный характер и локализовался на коже волосистой части головы, лице, подмышечной области. В теменной области кожи головы множественные очаги поражения диаметром 2–6 мм, на гиперемированном фоне участки атрофии кожи и атрезия волосяных фолликулов, имеются пустулы, корочки, умеренно болезненные плотные узлы воспалительного характера. На лице с преимущественной локализацией в области щек и подбородка также множественные инфильтраты воспалительного характера, в центральной части которых папуло-пустулезные элементы, единичные воспалительные и невоспалительные комедоны (рис. 1). На момент осмотра в подмышечных впадинах инфильтраты и узлы не определяются.

Рис. 1. Пациент М., 23 лет. Диагноз: рецидивирующий гидраденит.

Конглобатные акне, средней степени тяжести. Абсцедирующий и подрывающий перифолликулит головы Гоффмана. Кожный процесс локализуется в теменной области головы в виде множественных очагов поражения диаметром от 2 до 6 мм, на гиперемированном/неизмененном фоне участки атрофии кожи и атрезия волосяных фолликулов, на фоне которых выявляются пустулезные элементы, корочки, умеренно болезненные, плотные узлы воспалительного характера (а, б); кожный процесс в области лица с преимущественной локализацией в области щек и подбородка представлен множественными узлами, инфильтратами диаметром до 15 мм воспалительного характера, в центральной части отдельные пустулезные элементы, а также единичныекомедоны (в).

Fig. 1. Patient M., 23 years old. Diagnosis: recurrent hydradenitis.

Conglobate acne, medium severity. Hoffman’s abscessed and dissecting perifolliculitis of head. The process is localized in the parietal region of the scalp in the form of multiple lesions with a diameter of 2 to 6 mm, on a hyperemic/unchanged background, detected an areas of skin atrophy and atresia of the hair follicles, pustular elements, crusts, moderately painful, dense inflammatory nodes (a, b); process in the face skin area with predominant localization in the cheeks and chin is represented by multiple nodes, inflammatory infiltrates with a diameter of up to 15 mm, in the central part of individual pustular elements, as well as single comedones (c).

Клинико-лабораторное обследование показало сниженные уровни α-дефензинов HNP1-3 в сыворотке крови — 27 нг/мл; повышенный сывороточный уровень IL-1β и IFN-γ — соответственно 23 и 41 пг/мл; повышенные уровни экспрессии транскриптов генов цитокинов на клетках кожи в очагах IFN-g TNF-α — 0,007 и 0,01 усл. ед.; сниженное содержание лимфоцитов CD45+/CD3+ до 49%, Т-лимфоцитов хелперов СD3+/CD4+ до 29%, натуральных киллеров CD16+/CD32+ до 12%, HLA-DR до 5%; повышенное до 67% содержание лимфоцитов с маркером CD95+ (Fas), являющихся трансмембранной молекулой и рецептором для передачи сигналов, индуцирующих апоптоз.

С учетом сопутствующей инфекционной патологии — хронического гепатита С, назначение терапии требовало консультации и заключения инфекциониста, в результате установлены ограничения длительности антибактериальной терапии — до 8 нед.

Назначена терапия: рифампицин 600 мг/сут + клиндамицин 300 мг/сут, длительность курса 8 нед (предельно допустимая длительность курса с учетом коморбидного фона) на фоне курса вакцины поликомпонентной (ВП) из антигенов условно-патогенных микроорганизмов Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris и Escherichia coli (НИИВС им. И.И. Мечникова), содержащей набор антигенов — активаторов экспрессии рецепторов на клетках системы врожденного иммунитета (TLRs TLR1/2, TLR4, TLR5, TLR2/6, TLR9), что обусловливает ее терапевтический и профилактический эффекты. Способ введения назально-подкожный в соответствии с инструкцией по применению: 3 ежедневных интраназальных введения и последующие 8–10 подкожных инъекций с интервалом 3–4 дня в дозе 0,1–0,2 мл.

Случай 2. Диагноз: пучковый фолликулит волосистой части головы (tufted hair folliculitis). Пациент Б., 55 лет, обратился с жалобами на появление на коже волосистой части головы безболезненных слегка зудящих очагов покраснения и корочек. Длительность заболевания 2 года, заболевание носило непрерывно-рецидивирующее течение. Неоднократно получаемая ранее терапия антибактериальными препаратами без эффекта. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность также не отягощена. Коморбидный фон: хронический тонзиллит, частота рецидивов 3–6 в год. Общее состояние удовлетворительное.

Status localis. В области теменной и затылочной областей головы симметрично расположенные очаги поражения размером 8×10 см, на фоне отечности кожи, гиперемии застойно-цианотичного оттенка, телеангиоэктазий множественные сгруппированно расположенные папуло-пустулы, покрытые серозно-гнойными корочками. Отмечены мелкие, до 2 мм участки рубцовых изменений кожи, не содержащие волосяных фолликулов, которые чередуются с пучками роста волос (рис. 2).

Рис. 2. Пациент Б., 55 лет. Пучковый фолликулит волосистой части головы (Tufted hair folliculitis), до начала терапии.

Кожный процесс носит локализованный симметричный характер в теменной (а, б) и затылочной (в) областях головы и представлен очагами отечности, гиперемии застойно-цианотичного оттенка, телеангиэктазий, без четких границ; множественные сгруппированные папулы/пустулы, покрытые серозными корочками, и мелкие, до 2 мм, участки рубцовых изменений кожи, не содержащие волосяных фолликулов, чередуются с пучками роста волос.

Fig. 2. Patient B., 55 years old. Tufted hair folliculitis, before treatment.

The process is localized symmetrical in the parietal (a, b) and occipital (c) areas of the head skin and is represented by edema foci, hyperemia of a stagnant-cyanotic hue, telangiectasia, without clear boundaries; multiple grouped papules/pustules covered with serous crusts, and small, up to 2 mm, areas of cicatricial changes in the skin that do not contain hair follicles, alternate with bunches of hair growth.

Клинико-лабораторное обследование показало отсутствие роста микрофлоры в очагах, исследование проведено троекратно из разных очагов. Иммунологическое исследование выявило сниженные уровни α-дефензинов HNP1-3 в сыворотке крови (17 нг/мл), отмечено снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, содержания лимфоцитов CD45+/CD3+ до 45%. На основании данных анамнеза и лабораторных исследований назначен курс комбинированной терапии: изотретиноин системно 20 мг/сут 6 мес; полусинтетический препарат из группы бактериальных иммуномодуляторов — L-аланил-D-изоглутамина с дисахаридом N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамилом (ГМДП), выделенным из клеточной стенки Micrococcus lysodeicticus, 10 мг/сут сублингвально в течение 20 дней; топический клиндамицин 8 нед (рис. 3). Регресс очагов отмечен на 20-й день терапии, в течение 12 мес наблюдения рецидивов не отмечено.

Рис. 3. Пациент Б., 55 лет. Пучковый фолликулит волосистой части головы (Tufted hair folliculitis), 15-й день терапии.

Кожный процесс представлен очагами гиперемии застойно-цианотичного оттенка, телеангиэктазий, в которых наблюдаются единичные папулы/пустулы, участки рубцовой атрофии до 2 мм, чередующиеся с пучками роста волос.

Fig. 3. Patient B., 55 years old. Tufted hair folliculitis, 15th day of therapy.

The skin process is represented by foci of stagnant-cyanotic hue, telangiectasias, in which there are single papules/pustules, areas of cicatricial atrophy up to 2 mm, alternating with bunches of hair growth.

Обсуждение и вывод

В представленных случаях результаты обследования показали снижение уровней антимикробных пептидов α-дефензинов HNP 1–3 в сыворотке крови, что указывает на недостаточную активацию гуморальных компонентов врожденного иммунитета на системном уровне.

Клетками-продуцентами человеческих нейтрофильных пептидов HNP 1, 2, 3, 4 являются нейтрофилы, макрофаги, моноциты, NK-клетки. В результате стимулирующих факторов нейтрофильные пептиды могут синтезироваться моноцитами и T-лимфоцитами. Нейтрофилы, натуральные киллеры и T-лимфоциты способны конститутивно экспрессировать α-дефензины. Эффективная защита организма человека от проникновения микробов осуществляется за счет механизмов врожденного иммунитета, основными клетками которого являются нейтрофилы, содержащие фагосомы с антибактериальными компонентами. Антимикробные пептиды являются эффекторными молекулами врожденного иммунитета, представляя собой механизм защиты организма от патогенов, а также сигнальными молекулами, задействованными в процессах репарации и активации клеток иммунной системы. Дефензины играют важную роль в процессе фагоцитоза и воспалении, они способны к киллингу бактерий, грибов, оболочечных вирусов и наряду с этим обладают иммунорегуляторными функциями, модулируют развитие воспалительного процесса и активируют систему адаптивного иммунитета, тем самым выступая в роли мостика между врожденным и приобретенным иммунитетом.

Экспрессия α-дефензинов активируется преимущественно посредством Toll-подобных рецепторов, но известен и Toll-независимый путь регуляции экспрессии АМП. IL-17 вызывает активацию транскрипционного фактора NF-κВ, что приводит к продукции IL-6, -8, -1β и TNF-α и многократно усиливает экспрессию противомикробных пептидов. Человеческие α-дефензины (HNP1—3) обладают способностью увеличивать экспрессию TNF-α и IL-1 в человеческих моноцитах после активации бактериями.

Таким образом, недостаточный синтез α-дефензинов может привести к нарушению кооперации клеток в реализации врожденного иммунного ответа на патогены и доминированию иммунного ответа по Th2-типу. В то же время благодаря противовоспалительному действию α-дефензинов их недостаточная активность может привести к снижению ангиогенеза, репаративных процессов, снижению их индуцирующего действия на апоптоз и ингибирующего действия на синтез TNF-α макрофагами в ответ на действие липополисахарида клеточных стенок бактерий.

Повышенный уровень одного из первичных провоспалительных цитокинов — IL-1β в сыворотке крови пациента с АПФ может указывать на активацию аутоиммунного воспаления.

На клетках кожи в очагах абсцедирующего фолликулита головы выявлены повышенные уровни экспрессии транскриптов генов цитокинов IFN-γ TNF-α, что отражает индукцию локального воспаления.

TNF-α продуцируют Тh1-лимфоциты, мононуклеарные фагоциты, кератиноциты. Провоспалительное действие TNF-α проявляется в усилении продукции фибробластами простагландина Е2, нейтрофильной инфильтрации дермы, агрегации нейтрофилов, синтезе тромбоксанов. TNF-α индуцирует выработку IL-1 и IL-6, стимулирует ангиогенез и активирует NK-клетки к продукции IFN-γ.

IFN-γ продуцируется активированными Thl-лимфоцитами, макрофагами, NK-клетками. Основными направлениями биологической активности IFN-γ является противовирусная, противомикробная и туморицидная активность. Показано непосредственное участие IFN-γ в инфильтрации лимфоцитами очагов воспаления. Кроме того, IFN-γ способен регулировать экспрессию рецептора CD40 на кератиноцитах. Взаимодействие CD40 с его естественным лигандом gp39 на Т-лимфоцитах вызывает у последних экспрессию молекул адгезии и секрецию IL-8, что приводит к ингибированию апоптоза кератиноцитов и их пролиферации.

В случае tufted hair folliculitis наряду с снижением уровней α-дефензинов выявлено подавление фагоцитарной активности лейкоцитов, что способствуют персистенции инфекции, развитию сенсибилизации и аутосенсибилизации, активации механизмов иммунного воспаления. Одними из первых в неспецифической защите организма от инфекции проявляются фагоцитарные реакции, отвечая практически сразу на внедрение инфекционного агента. При этом фагоцитарные клетки не только препятствуют распространению чужеродных агентов в тканях человека, но и уничтожают их, параллельно стимулируя деятельность Т- и В-звеньев иммунитета.

Дифференциальная диагностика персистирующих фолликулитов в области волосистой части головы затруднена не только сходством клинических проявлений, но и наличиемэтого состояния в составе синдромов, а также разногласиями в классификации и систематизации данных. Некоторые авторы полагают, что tufted hair folliculitis (пучковый фолликулит) представляет собой не самостоятельную нозологическую форму, а скорее клинико-патологический процесс, результат уже существующего фолликулита, поскольку он ассоциируется с несколькими разновидностями рубцовых изменений. Другие исследователи, полагаясь на сходство патогистологической картины, считают, что пучковый фолликулит — это особая разновидность декальвирующего фолликулита. Однако для картины при дерматоскопии (трихоскопии) очагов tufted hair folliculitis характерны свои особенности, что наряду с клинической картиной позволяет считать tufted hair folliculitis самостоятельным заболеванием.

Терапевтические тактики при персистирующих фолликулитах со временем претерпели определенные изменения с учетом выявленных и подтвержденных иммунологических нарушений и формирования взгляда на эти состояния с позиции иммунопатологии.

При абсцедирующем и подрывающем перифолликулите головы и tufted hair folliculitis подтверждено наличие иммунных дисфункций в клеточном звене на локальном и системном уровнях, а ведущая роль в патогенезе принадлежит нарушениям эффекторного звена иммунитета.

Выбор тактики лечения при персистирующих фолликулитах волосистой части головы зависит от этиологического фактора, осуществляется с учетом иммуногенеза заболевания, стадийности процесса и клинического симптомокомплекса.

В данном сообщении показана клиническая эффективность комбинированных методов терапии с использованием бактериальных иммуномодуляторов, их общее свойство — наличие в их составе одной или нескольких PAMPs — патоген-ассоциированных молекулярных структур микроорганизмов (пептидогликан или его структурная единица, ЛПС, РНК, ДНК, тейхоевые кислоты и др.), являющихся лигандами для рецепторов клеток врожденного иммунитета и приводящих их к активации. Бактериальные иммуномодуляторы или терапевтические вакцины наряду с активацией системы врожденного иммунитета и программирования пути дифференцировки Т-лимфоцитов по Th1-типу характеризуются способностью формировать адаптивный иммунитет. В случае абсцедирующего перифолликулита головы отмечен хороший терапевтический эффект при применении комбинации системных антибиотиков и курса поливалентной бактериальной вакцины. При tufted hair folliculitis ранее проведенные неоднократно курсы антибактериальной терапии не дали эффекта, что вместе с результатами исследования послужило поводом для назначения комбинации системного изотретиноина и полусинтетического бактериального иммуномодулятора, что оказалось эффективным.

Поиск лечебных и профилактических мероприятий при этих заболеваниях продолжается преимущественно в направлении выявления и изучения новых мишеней для терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<