Мочевина — «золотой стандарт» терапии ксероза кожи

Ксероз кожи — состояние, при котором наблюдается чрезмерная сухость кожи вследствие изменения ее гидролипидной мантии, что проявляется шелушением, ощущением стянутости, зудом, появлением микротрещин, раздражением, а в некоторых случаях и присоединением кожных инфекций ввиду снижения барьерной функции [1].

Синдром сухой кожи лежит в основе многих патологических состояний кожи и ее придатков — атопического дерматита (АД), ихтиоза, врожденных кератодермий, астеатотической экземы, фотостарения кожи, псориаза и некоторых других [2].

Ксероз является распространенной дерматологической патологией, протекает как хронически, так и остро из-за влияния экзогенных (факторы окружающей среды), эндогенных (прием определенных лекарственных препаратов, сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, заболевания почек и желчевыводящих путей) факторов и связан с возрастом (таблица)

Медицинский скрининг жителей Германии продемонстрировал, что каждый третий в возрасте от 16 до 70 лет (29,4%) страдает от ксероза кожи [5]. Распространенность ксероза возрастает с увеличением возраста [5, 6]. В пожилом возрасте (средний возраст 83,6 года) ксероз кожи наблюдался в 99,1% случаев [7, 8]. Известно, что ксероз кожи часто встречается у больных А.Д. Данные исследований KIGGS (исследования здоровья детей и подростков в Германии) показали, что распространенность АД у детей и подростков составляет 13,2% [9, 10].

Своевременное выявление, диагностика и лечение ксероза кожи имеет большое значение, так как развивающееся в результате ксероза нарушение эпидермального барьера способствует повышению чувствительности кожи к факторам окружающей среды (воздействие аллергенов, бактериальных и грибковых патогенов), что может провоцировать возникновение атопического и контактного дерматита, а также других дерматозов [11].

Коррекция сухости кожи является обязательным компонентом базисной наружной терапии хронических дерматозов — псориаза, ихтиоза, АД и др., поскольку смягчение/увлажнение делает кожу менее чувствительной к ирритантам, бактериальным и контактным аллергенам [12—14]. Применение смягчающих и увлажняющих средств потенцирует лечебное действие (в том числе противовоспалительное) топических кортикостероидов и снижает риск развития побочных эффектов.

Ксероз кожи можно рассматривать как нарушение естественной барьерной функции кожи, приводящее к снижению ее гидратации [4]. Уровень гидратации рогового слоя — важный индикатор его барьерных свойств. Применение лечебно-косметических средств способствует восстановлению барьерной структуры эпидермиса и нормализации уровня трансэпидермальной потери воды (ТЭПВ) [15—18].

В последнее время барьерная функция кожи вызывает все больший интерес исследователей в связи с тем, что ее состоятельность напрямую влияет на течение АД, экземы и других заболеваний и состояний, сопровождающихся повышенной сухостью кожи.

В основе патогенеза ксероза лежат 3 ключевых момента:

— уменьшение уровня натурального увлажняющего фактора (NMF);

— изменения в составе межклеточного липидного слоя;

— нарушения собственной системы увлажнения кожи, образованной водными каналами — аквапоринами [19].

Особое значение в формировании сухости кожи придают изменениям NMF и липидов рогового слоя [20, 21].

NMF — это комплекс водорастворимых низкомолекулярных соединений органической и неорганической природы, способных за счет осмотической активности притягивать и удерживать молекулы воды [22, 23].

Исследования увлажненности рогового слоя эпидермиса в разных условиях позволили установить, что комплекс NMF способен захватывать воду из внешней среды и удерживать ее при сухом климате [22]. NMF представляет собой продукт распада белка филлагрина в роговом слое и играет ключевую роль в процессах гидратации кожи (см. рисунок)

В состав NMF входят такие гидрофильные вещества, как мочевина, молочная, пирролидонкарбоновая кислоты, аминокислоты (аланин, аргинин, глицин, гистидин, лейцин, лизин, серин, треонин), аммиак и неорганические соли. Концентрация NMF в эпидермисе всегда снижена при ксерозе, АД и ихтиозе [25].

Регулярное использование сильнощелочных моющих средств, горячая вода, ультрафиолетовое облучение могут привести к уменьшению содержания NMF в роговом слое кожи. Доказано также, что NMF — эстрогензависимый компонент, поэтому вторичная сухость кожи всегда развивается у женщин в перименопаузальный период на фоне возрастной гипоэстрогении [26].

Значение компонентов NMF для поддержания гомеостаза рогового слоя сложно переоценить: они обладают выраженными увлажняющими свойствами, поддерживают кислотный уровень рН кожи, контролируют сцепление корнеоцитов и стимулируют эпидермальную дифференцировку; увеличивают синтез липидов кератиноцитами, повышая активность ферментов сфинголипидного метаболизма (таких как палмитолтрансфераза, холестеролсинтетаза, сфингомиелиназа и др.) [27, 28]. Клинически дефицит NMF проявляется шелушением кожи, зудом, ощущением стянутости, появлением трещин. Среди компонентов NMF, используемых в препаратах для местного применения, наиболее известны мочевина [29], молочная [30] и пирролидонкарбоновая [31] кислоты. Наиболее изучена из них мочевина. Она не только эффективно увлажняет кожу, но и улучшает ее барьерную функцию. К тому же одним из полезных свойств мочевины является способность усиливать проникновение других активных компонентов в более глубокие слои кожи, уменьшать зуд, а в более высоких концентрациях — оказывать кератолитический эффект [4].

Благодаря своим увлажняющим и кератолитическим эффектам мочевину используют для лечения дерматологических заболеваний кожи уже более столетия [32]. В последние годы установлены новые важные механизмы ее действия: геномный и транскриптомный анализы показали, что мочевина стимулирует экспрессию ряда эпидермальных антимикробных и транспортных белков. При исследовании эффектов мочевины на кожу в сравнении с плацебо продемонстрировано, что применение крема на основе мочевины в течение нескольких часов уменьшало ТЭПВ и тем самым улучшало барьерную функцию кожи.

Мочевина стимулировала экспрессию антимикробных пептидов — каталицидина и бета-дефензина-2, способствовала увеличению образования ферментов, ответственных за синтез липидов.

Мочевина способна удерживать воду внутри эпидермиса. В концентрациях до 10% мочевину применяют для терапии ксероза, в том числе сопровождающегося зудом, для устранения сухости кожи и для увлажнения. В концентрациях 10—25% она вызывает конформационные изменения в белковых структурах кожи и таким образом способствует отшелушиванию эпидермиса без влияния на физиологию и целостность кожи. В концентрациях свыше 25% кератолитический эффект мочевины более выражен, что часто используется для терапии гиперкератозов. В высоких концентрациях и при использовании окклюзионных повязок мочевина способна растворять твердый кератин ногтей, поэтому ее применяют для лечения онихомикозов в комплексе с антигрибковыми препаратами.

Основные эффекты мочевины:

— увлажняющий;

— уменьшающий ТЭПВ;

— стимулирующий эпидермальную дифференцировку;

— увеличивающий синтез липидов кератиноцитами (за счет повышения активности ферментов сфинголипидного метаболизма);

— улучшающий барьерную функцию кожи (за счет усиления механизмов восстановления кожи);

— противомикробный (за счет выработки кератиноцитами антимикробных пептидов);

— кератолитический [33—36].

В сочетании с церамидами, витаминами, парафином, глицерином, гликоглицеролом и другими компонентами NMF (например, молочной кислотой) гидратирующий эффект мочевины увеличивается [37—41]. Кроме того, эффективность применения мочевины определяется лекарственной формой препаратов. Более интенсивное и продолжительное действие оказывают эмульсии типа «вода в масле» по сравнению с эмульсиями типа «масло в воде» [42].

В сухой коже содержание мочевины значительно снижено, а применение препаратов, содержащих мочевину, способно компенсировать дефицит мочевины в коже. С увеличением концентрации (от 2 до 15%) растет и гидратирующая способность мочевины. В ряде исследований в результате комбинирования средств, содержащих 5 или 10% мочевины, с пантенолом, бисабололом [43], церамидами и молочной кислотой [44] установлено, что лучшими гидратирующими свойствами обладали такие комбинированные препараты, чем комбинации без мочевины.

В 2 двойных слепых клинических исследованиях для терапии пациентов с ксерозом применяли комплексное увлажняющее средство, состоящее из комбинации мочевины (10%), дополнительных компонентов NMF и липидов рогового слоя. В качестве контрольного образца использовали инертную основу, не содержащую активных веществ. В отличие от препаратов с инертной основой комплексное увлажняющее средство в течение 2 нед значительно увеличивало содержание мочевины в роговом слое, а также улучшало гидратацию и барьерную функцию кожи. В процессе исследования продемонстрировано, что увлажняющая композиция активирует экспрессию аквапоринов [45].

Аквапорины — это семейство водных каналов, ответственных за транспортировку воды в тканях по всему организму. Аквапорин-3 (AQP-3) — преобладающий канал, расположен в эпидермисе, транспортирует воду и глицерин. Уровень AQP-3 снижается в сухой коже, что и приводит к увеличению ТЭПВ [46].

Более того, увлажняющая композиция стимулировала экспрессию генов, принадлежащих к комплексу эпидермальной дифференцировки, что свидетельствует о перспективности применения такой композиции при АД, ихтиозе и псориазе.

Комплекс эпидермальной дифференцировки также играет решающую роль в синтезе ω-О-ацилцерамидов, истощение которых считается признаком дисфункции кожного барьера [45].

В 2 одноцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаниях протестированы 2 композиции с соответствующими базовыми основами, обогащенными только мочевиной и молочной кислотой. Обе увлажняющие композиции содержали компоненты NMF (в том числе мочевину и молочную кислоту), церамид-3 и гликоглицерол, последний, как было показано, стимулирует образование AQP-3 в сухой коже. Увлажняющие композиции были изготовлены по типу эмульсии «вода в масле».

Первая композиция Eucerin Urea Repair Plus Lotion содержала 5% мочевины, вторая — 10% мочевины. Результаты исследований показали, что обе композиции в отличие от базовых основ значительно улучшали увлажнение и барьерную функцию кожи, а также уменьшали ТЭПВ. Видимый эффект проявлялся на 1—2-й неделе терапии и сохранялся как минимум 6 дней после прекращения лечения [19].

В исследовании K.A. Jung продемонстрировано, что увлажняющая композиция с 10% мочевины после 4 нед лечения больных псориазом значительно улучшала гидратацию и барьерную функцию кожи. Кроме того, значительно уменьшились десквамация и зуд [47].

Эта же увлажняющая композиция продемонстрировала хорошие результаты и переносимость при лечении ксероза кожи у больных сахарным диабетом. Известно, что у 30—70% пациентов, страдающих диабетом, есть сопутствующие проблемы с кожей. Увлажняющую композицию, содержащую 10% мочевины, молочную кислоту и другие компоненты NMF, церамид-3 и гликоглицерол, наносили дважды в день в течение 2 нед на проблемные участки кожи на руках, ногах и стопах. Высокое содержание увлажняющих компонентов значительно уменьшало клинические и субъективные симптомы ксероза (ощущение стянутости, зуд, шелушение) [48]. В другом исследовании применение мочевины способствовало профилактике развития диабетической стопы [49, 50].

В мультицентровом исследовании, проведенном в 6 странах среди 1299 больных с ксерозом различной степени тяжести (от легкой до тяжелой) как единственным симптомом либо в составе хронических заболеваний (псориаз, сахарный диабет, фолликулярный кератоз), авторы использовали дерматокосметические средства, содержащие мочевину, церамиды, гликоглицерол и другие компоненты NMF, применяя их дважды в день в течение 4 нед. По завершении исследования отмечено значительное уменьшение тяжести проявления ксероза (на 91%), в том числе у больных хроническими заболеваниями, такими как псориаз и фолликулярный кератоз [51].

В дерматологии мочевина используется для лечения широкого спектра заболеваний кожи, сопровождающихся сухостью (ихтиоз, атопический, контактный, себорейный дерматит, псориаз), а также онихомикоза [52]. Как правило, побочные реакции на мочевину встречаются редко и проявляются ощущением жжения или раздражения при нанесении на поврежденную кожу средств, содержащих высокую концентрацию мочевины [53]. Обзор средств, содержащих мочевину, показал, что большинство неблагоприятных реакций возникало не на саму мочевину, а на добавленные вспомогательные вещества [52].

Исходя из научных данных, можно сделать заключение, что мочевина является «золотым стандартом» в терапии ксероза. Она не только эффективно увлажняет кожу, но и улучшает ее барьерную функцию, а также собственные защитные и гидратационные механизмы кожи. Мочевина увеличивает проникновение активных ингредиентов в кожу и оказывает противозудное, а при более высоких концентрациях — кератолитическое действие.

При выборе концентрации мочевины и формы препарата следует учитывать индивидуальное состояние кожи больного и его заболевание. С точки зрения гидратирующего действия мочевины средства, содержащие комбинацию мочевины, церамидов и NMF, более эффективны. При использовании эмульсий типа «вода в масле» эффект может быть более длительным, чем при использовании эмульсий типа «масло в воде».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Охлопков В.А. — https://orcid.org/0000-0002-3515-6027

Комаровский И.В. — https://orcid.org/0000-0002-1911-939X

Скальский С.В. — https://orcid.org/0000-0003-2973-0974

Автор, ответственный за переписку: Охлопков В.А. —
e-mail: okhlopkov.va@yandex.ru