Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности поликомпонентных препаратов для наружного применения отечественного и зарубежного производства в комплексной терапии экземы

В настоящее время в медицинской практике появляется все больше аналогов оригинальных лекарственных средств. Это представляет актуальную проблему, так как врачи все чаще сталкиваются с вопросом выбора лекарственного средства (ЛС) при назначении лечения. Это в большей степени обусловлено конкуренцией фармацевтических компаний, при которой генерики (воспроизведенные ЛС) позиционируются как идентичные по эффективности и безопасности оригинальным Л.С. Российские врачи по-разному относятся к этой проблеме. Однако зарубежный опыт свидетельствует о преимущественно негативном отношении медицинского сообщества к замене оригинального препарата воспроизведенным средством. Так, проведенный в ряде стран западной Европы и Канаде опрос показал, что до 89% специалистов сомневаются в сравнимой с оригинальными препаратами переносимости и эффективности генериков [1, 2]. Во-первых, если оригинальный препарат имеет длительную историю, а его разработка и четыре фазы клинических исследований базируются на стандартных методиках GCP (Good Clinical Practice), что требует больших финансовых вложений, то создание генерика — более упрощенный процесс. Все что требуется изготовителю воспроизведенного ЛС при регистрации препарата — окончание срока действия патента фирмы-производителя, доказательства подлинности субстанции, основные сведения о фармацевтических свойствах препарата и данные по биоэквивалентности [3].

Вместе с тем следует констатировать, что такой подход к регистрации не отвечает современным критериям контроля качества ЛС.

Теоретически, достаточно жесткие требования предъявляются к генерическим препаратам. Подразумевают, что они должны быть эквивалентны оригинальному средству по трем основным позициям: фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической [4].

На практике же все ограничивается тестом на биоэквивалентность, который основан лишь на оценке фармакокинетики воспроизведенного ЛС (биодоступность и метаболизм), которая сегодня все чаще выдвигается на первый план при проведении контроля над качеством генериков [4, 5]. Однако даже положительный тест на биоэквивалентность не гарантирует того, что оригинальное и воспроизведенное ЛС идентичны [6].

Фармацевтической эквивалентности достаточно часто не придают должного значения. Вместе с тем это немаловажный компонент, нередко определяющий эффективность и безопасность препарата. Любой генерик отличается от оригинального ЛС используемыми при производстве вспомогательными средствами (наполнители, красители, покрытие и т. д.). В связи с этим следует признать, что существование любых, даже небольших химических и/или технологических различий между оригинальным и воспроизведенным ЛС не может не сказаться на эффективности и безопасности генерика [7].

В связи с вышеизложенным практическим решением вопроса о сравнении оригинального препарата и генерика по клинической эффективности и профилю безопасности является проведение соответствующих клинических исследований согласно международным стандартам [8, 9]. Такой подход позволит врачам обоснованно назначать терапию без опасений причинения вреда здоровью пациента [10, 11].

Цель настоящего исследования — провести сравнительную оценку эффективности и безопасности терапии кремом для наружного применения Акридерм ГК по сравнению с кремом для наружного применения тридерм у пациентов с экземой. Перед исследователями стояли задачи:

1) продемонстрировать не меньшую клиническую эффективность исследуемого крема для наружного применения Акридерм ГК («Акрихин») и препарата сравнения — крема для наружного применения тридерм («Байер») в терапии больных экземой;

2) продемонстрировать достаточное совпадение профиля безопасности исследуемого крема для наружного применения Акридерм ГК и препарата сравнения — крема для наружного применения тридерм в терапии больных экземой.

Данное исследование проводилось на трех клинических базах Московского научно-практического центра дерматологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы.

Исследование проводилось в форме проспективного открытого сравнительного рандомизированного в параллельных группах в амбулаторных условиях. Общая длительность исследования для пациента составила не более 28 дней.

Для включения в исследование пациенты должны были соответствовать следующим критериям:

— возраст пациентов от 18 до 70 лет;

— экзема в острой или подострой стадии;

— оценка по шкале IGA (Шкале глобальной оценки исследователем) 3—4;

— отсутствие системной терапии экземы не менее 1 мес, наружной терапии — не менее 2 нед;

— наличие письменного информированного согласия, полученного от пациента до начала любых процедур, связанных с исследованием;

— желание пациента сотрудничать при выполнении процедур;

— способность понять и воспринять объяснение об исследовании.

Основными критериями невключения были следующие:

— беременность или период грудного вскармливания;

— экзема в хронической стадии с выраженным гиперкератозом;

— состояния, требующие применения системных глюкокортикостероидов или системных антибактериальных препаратов;

— непереносимость или противопоказания к лечению комбинированными топическими глюкокортикостероидами или аллергия на любой компонент исследуемой фармакотерапии.

Учитывая критерии исключения, в процессе исследования исключалось назначение системных глюкокортикостероидов, системных антибактериальных препаратов, системных антимикотиков и топических ингибиторов кальциневрина.

В качестве сопутствующей терапии разрешалось применение антигистаминных препаратов для купирования симптомов, эмолентов, пробиотиков, гормональных контрацептивов, а также других лекарственных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний.

После подписания информированного согласия и успешного окончания процедур скрининга, с целью минимизации субъективности и систематических ошибок участники исследования были случайно распределены (рандомизированы) в одну из двух групп.

1. Пациенты из группы лечения препаратом Акридерм ГК получали крем для наружного применения Акридерм ГК, содержащий 0,05% бетаметазон, 0,1%, гентамицин и 1% клотримазол.

2. Пациенты из группы лечения препаратом тридерм получали крем для наружного применения тридерм, содержащий 0,05% бетаметазон, 0,1% гентамицин и 1% клотримазол.

В обеих группах препараты наносили тонким слоем на всю пораженную поверхность 2 раза в сутки.

Процедуры исследования, проводимые с целью оценки безопасности и эффективности применения исследуемых препаратов, были идентичны в обеих группах.

Пациенты, включенные в исследование, составили следующие популяции для последующего статистического анализа.

Популяция безопасности — пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Полный набор данных для оценки эффективности (популяция ITT) — популяция всех пациентов, включенных в исследование.

Популяция по протоколу (популяция РР) — пациенты из ITT-популяции, соответствующие следующим дополнительным критериям:

— завершившие процедуры каждого визита;

— имеющие полные данные по оценке интенсивности кожных проявлений;

— получившие все дозы препарата исследования;

— не имеющие значительных отклонений от протокола исследования.

С учетом возможного выбывания до 10% пациентов, необходимо было рандомизировать не менее 115 пациентов в каждую группу. Всего было подписано 231 информированное согласие, в PP-популяцию вошли 225 пациентов (114 пациентов в группе Акридерм ГК крем, 111 — в группе тридерм крем), в ITT-популяцию вошли 228 человек (115 пациентов в группе Акридерм ГК крем, 113 — в группе тридерм крем). В популяцию оценки безопасности вошли 228 человек (115 пациентов в группе Акридерм ГК крем, 113 — в группе тридерм крем) (рис. 1).

Для объективизации оценки данных исследования использовались современные шкалы и индексы применяемых в дерматологической практике при экземе [12].

Шкала глобальной оценки врачом (IGA — Investigator Global Assessment) — параметр, фиксирующий клиническую картину заболевания и степень его тяжести на определенный момент времени без учета исходных симптомов. Служит для оценки общей интенсивности проявлений по 5-балльной шкале (0 — чистая кожа, 5 — очень тяжелые поражения).

Индекс распространенности и тяжести экземы (EASI — Eczema area and severity index) используется для оценки распространенности и тяжести кожных поражений. Служит для оценки основных проявлений заболевания — эритемы (Е), инфильтрации (I), экскориации (Ex), лихенификации (L) отдельно в четырех анатомических областях (верхние конечности, нижние конечности, туловище, голова/шея) с применением балльной оценки выраженности симптомов по шкале от 0 до 3 (0 — отсутствует, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — выраженная, при этом допускаются половинные оценки).

Шкала оценки тяжести экземы пациентом (POEM; patient oriented eczema measure).

В качестве оценки эффективности были проанализированы как первичные, так и вторичные параметры. Среди первичных параметров эффективности анализировалось изменение индекса по Шкале глобальной оценки исследователем (IGA) на 14-й день лечения в сравнении с исходной оценкой. Среди вторичных анализировались три параметра. Доля пациентов со снижением тяжести экземы по шкале глобальной оценки врачом (IGA) на 7-й и 14-й дни лечения, доля пациентов со снижением индекса распространенности и тяжести экземы (EASI) на 7-й и 14-й дни лечения, а также доля пациентов, которые на 14-й день лечения находятся в ремиссии по шкале оценки тяжести экземы пациентом (POEM) (имеют 0—2 балла — чистую или почти чистую кожу).

Статистический анализ выполнялся в один этап после завершения исследования. Промежуточный анализ данных не был предусмотрен. Анализ эффективности был выполнен на популяциях ITT и PP.

Оценка безопасности, согласно протоколу исследования, проводилась на основании регистрации нежелательных явлений (НЯ), анализа изменений лабораторных показателей (клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи), анализа жизненно важных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела) и физикального осмотра. Все наблюдаемые НЯ (изменения лабораторных показателей, данных физикального обследования, жизненных показателей), в том числе клинически незначимые, вносили в индивидуальную регистрационную карту.

Статистический анализ проводили с помощью специального программного обеспечения пакета R версии 3.2.1.

Первичная конечная точка эффективности. Заключение о «не меньшей эффективности» принималось в том случае, если верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ) разности изменений значения шкалы IGA не превышало значение 0,27 балла.

Вторичные конечные точки эффективности были проанализированы по критерию χ², а при невыполнении условий применимости был использован непараметрический тест — точный критерий Фишера.

Анализ безопасности был выполнен на основании описательной статистики, непарного теста Стьюдента для сравнения непрерывных переменных безопасности, сравнения частот возникновения НЯ и лабораторных отклонений по критерию χ² или их непараметрических аналогов. Каждый пациент находился под наблюдением исследователя на предмет возникновения НЯ, которые были классифицированы по степени тяжести и связи с исследуемым препаратом. НЯ считалось любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с применением Л.С. Таким образом, НЯ может представлять собой любой неблагоприятный симптом (включая отклонение лабораторного показателя от нормы), жалобу или заболевание, время возникновения которого не исключает причинно-следственной связи с применением ЛС/исследуемого продукта вне зависимости от наличия или отсутствия такой связи [13].

В данном исследовании был принят наиболее распространенный в медицинских исследованиях уровень значимости α=5%.

В исследовании было предусмотрено применение процедуры обращения с пропущенными некорректными данными по методике дополнения пропущенных данных в популяции ITT — последнее доступное измерение, которое заполняет пропуски (LOCF; last observation carried forward).

Все методы статистического анализа соответствовали современным требованиям для проведения подобного рода исследований и отвечают критериям доказательной медицины [13, 14].

У пациентов ITT-популяции, согласно полученным результатам, средний общий балл по шкале IGA на первом визите в группах Акридерм ГК и тридерм составил соответственно 3,357±0,481 и 3,210526± 0,4108; среднее значение по шкале EASI — 12,36±9,12 и 11,60±8,67 балла; по шкале POEM — 15,4±3,5684 и 14,973±3,358 балла соответственно. Значения медианы по шкале IGA на первом визите составили соответственно 3 и 3 балла; значение медианы по шкале EASI — 10,8 и 12,0 балла; по шкале POEM — 16 и 15 баллов в группах Акридерм ГК и тридерм соответственно.

Минимальные и максимальные значения общего балла по шкале IGA в группах Акридерм ГК и тридерм составили соответственно 3 и 4 балла, 3 и 4 балла; по шкале EASI —1,4 и 37,2 балла, 1,2 и 37,2 балла соответственно; по шкале POEM — 6 и 22 балла, 6 и 23 балла соответственно. Значения нижнего и верхнего квартиля общего балла по шкале IGA составили соответственно 3 и 4 балла, 3 и 3 балла; по шкале EASI — 3,8 и 20 баллов, 1,2 и 18,7 балла соответственно; по шкале POEM — 13 и 18 баллов, 13 и 17 баллов соответственно.

У пациентов PP-популяции, согласно полученным результатам, среднее значение общего балла по шкале IGA на первом визите в группах Акридерм ГК и тридерм составили соответственно 3,36±0,4820163 и 3,22±0,41 балла; по шкале EASI — 12,44±9,11 и 11,76±8,66 балла соответственно; по шкале POEM — 15,4±3,57 и 14,98±3,38 балла соответственно. Значения медианы общего балла по шкале IGA на первом визите составило соответственно 3 и 3 балла; по шкале EASI — соответственно 10,8 и 12 баллов; по шкале POEM — 15,5 и 15 баллов.

Минимальные и максимальные значения общего балла по шкале IGA в группах Акридерм ГК и тридерм составили соответственно 3 и 4 балла, 3 и 4 балла; по шкале EASI — 1,4 и 37,2; 1,2 и 37,2 балла соответственно; по шкале POEM — 6 и 22; 6 и 23 балла соответственно.

Значения нижнего и верхнего квартиля общего балла по шкале IGA в группах Акридерм ГК и тридерм составили соответственно 3 и 4 балла, 3 и 3 балла; по шкале EASI — соответственно 4 и 20,2 балла, 3,2 и 18,25 балла; по шкале POEM — 13 и 18 баллов, 13 и 17,5 балла (рис. 2—4).

Первичным параметром эффективности в данном исследовании было изменение индекса по шкале глобальной оценки исследователем (IGA) на 14-й день лечения в сравнении с исходной оценкой. Согласно полученным результатам, среднее значение в группе Акридерм ГК для показателя Δ IGA на 14-й день лечения составило 2,13±0,6978 балла; в группе тридерм — 1,97±0,766 балла (рис. 5).

Вторичные параметры эффективности в данном исследовании были следующие:

— доля пациентов со снижением тяжести экземы по шкале глобальной оценки врачом (IGA) на 7-й и 14-й дни лечения;

— доля пациентов со снижением индекса распространенности и тяжести экземы (EASI) на 7-й и 14-й дни лечения;

— доля пациентов, которые на 14-й день лечения находятся в ремиссии по шкале оценки тяжести экземы пациентом (POEM) (имеют 0—2 балла — чистую или почти чистую кожу).

Согласно протоколу настоящего исследования для PP-популяции и для ITT-популяции была проведена оценка частотных характеристик конечных точек эффективности и их сравнение в группах с разными схемами лечения критерием χ² Пирсона. Согласно полученным результатам, схема терапии не оказывает значимого влияния на конечные точки эффективности, все p-value больше критически значимого (0,05) (рис. 6—8).

Заключение о «не меньшей эффективности» принималось в том случае, если верхняя граница одностороннего 95% ДИ разности изменений значения шкалы IGA не превышала значение 0,395 балла. Для пациентов PP- и ITT-популяций эти значения составили 0,00004801 и 0,00001306 соответственно, что меньше заложенного в протоколе значения 0,395 балла.

НЯ у 160 (70,18%) пациентов популяции не были зарегистрированы. Нежелательные явления, зарегистрированные у 68 (у 29,82%) пациентов, в большинстве случаев не были связаны с препаратом. Из 68 случаев регистрации НЯ они были зарегистрированы у 37 (32,17% от числа пациентов в группе) участников группы Акридерм ГК, и у 31 (27,19%) пациента из группы тридерм.

Не наблюдалось НЯ ни на одном визите исследования у 78 (67,82% от числа пациентов в группе) участников группы Акридерм ГК и у 82 (72,57%) из группы тридерм.

При сравнительном частотном анализе НЯ, выполненном посредством критерия χ², для пациентов популяции безопасности с НЯ хотя бы на одном визите для обеих групп достоверных различий по частоте пациентов с/без НЯ показано не было (рис. 9).

Результаты частотного анализа регистрации НЯ представлены в соответствующих таблицах (рис. 10).

Случаев смерти и серьезных НЯ в ходе исследования зарегистрировано не было.

Терапия аллергодерматозов, составляющих до 40% дерматологических заболеваний, продолжает сохранять свою актуальность. В настоящее время едино мнение, что основная роль в их лечении отводится топическим глюкокортикостероидам, в том числе комбинированным, за счет высокой доли вторичной бактериально-грибковой инфекции на фоне воспалительных кожных процессов [15, 16]. В связи с этим наиболее удачным средством стало появление 3-компонентных средств (в частности препаратов, содержащих 0,05% бетаметазон, 0,1%, гентамицин и 1% клотримазол). Наиболее известные из них — препараты тридерм и Акридерм ГК. Несмотря на идентичность состава, основная дискуссия среди специалистов касалась профиля клинической эффективности и безопасности. Несмотря на многочисленные публикации о высоком клиническом эффекте Акридерм ГК и его безопасности, они преимущественно носили постмаркетинговый характер, что снижало их ценность с позиций доказательной медицины [17—19].

Результаты настоящего исследования, отвечающего современным требованиям GMP, позволяют закрыть дискуссию о том, насколько биоэквивалентны тридерм и Акридерм ГК по основным параметрам, т. е. по эффективности и безопасности. Анализ данных открытого рандомизированного сравнительного исследования и их оценка убедительно свидетельствуют о не меньшей клинической эффективности и профиле безопасности препарата Акридерм ГК по сравнению с препаратом тридерм.

В частности, при оценке изменения индекса IGA (шкала глобальной оценки исследователем на 14-й день лечения в сравнении с исходной оценкой) в PP-популяциях значения в обеих группах были идентичны, что свидетельствует о высокой клинической эффективности терапии экземы как Акридермом ГК, так и тридермом.

Результаты и статистические данные, полученные при анализе клинической эффективности вторичных точек, подтверждают положительную динамику общих баллов по шкалам IGA, EASI и POEM от первого до последнего визита в РР-популяции в обеих исследуемых группах. Такая же положительная динамика по шкалам IGA, EASI и POEM зафиксирована в группе ITT-популяции.

На основании полученных результатов был сделан вывод о не меньшей эффективности исследуемого крема для наружного применения Акридерм ГК (0,05% бетаметазон+0,1% гентамицин+1% клотримазол) по сравнению с кремом для наружного применения тридерм с тем же составом в комплексной терапии экземы.

Согласно полученным при парном сравнении данным, статистически значимых различий между частотой нормальных/отклоняющихся от нормы значений биохимического анализа крови пациентов, а также значений основных жизненных показателей (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела) в популяции безопасности на 1-м и 4-м визитах показано не было. Таким образом, значительной разницы между количеством отклонений от нормальных значений в группе Акридерм ГК и группе тридерм получено не было.

Результаты открытого рандомизированного сравнительного исследования по изучению эффективности и безопасности применения препарата Акридерм ГК (крем) и препарата тридерм (крем) в комплексной терапии экземы, проведенного согласно критериям GMP на достаточной выборке двух репрезентативных групп пациентов с использованием современных методов статистического анализа, наиболее значимых дерматологических шкал и индексов, подтвердили схожие профили клинической эффективности и безопасности препаратов.

Это в свою очередь убедительно свидетельствует, что назначение препарата Акридерм ГК пациентам с экземой абсолютно обосновано, препарат может широко применяться в дерматологической практике как альтернатива оригинальному ЛС.

Сведения об авторах

Халдин А.А. — https://orcid.org/0000-0002-3855-1655

Жукова О.В. — https://orcid.org/0000-0001-5723-6573

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Халдин А.А., Жукова О.В. Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности поликомпонентных препаратов для наружного применения отечественного и зарубежного производства в комплексной терапии экземы. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(3):-329. https://doi.org/10.17116/klinderma201918031

Автор, ответственный за переписку: Халдин А.А. —
e-mail: khaldinderma@yandex.ru