В настоящее время появляется все больше данных об экстрапинеальных очагах синтеза мелатонина и наличии тканеспецифических локальных мелатонинергических систем, которые имеют определенную биологическую роль в противодействии специфическим тканевым стрессорам in situ. На уровне кожи мелатонин действует как антиоксидантное и цитопротекторное вещество, а также играет фундаментальную роль в поддержании гомеостаза кожи. Кожная мелатонинергическая система может выступать в качестве авто- или паракринных протекторов против экологически индуцированных повреждений.

Роль суточных ритмов в физиологии кожи. Хорошо известно, что кожный покров, занимая пограничное положение, постоянно подвергается воздействию факторов внешней среды, таких как ультрафиолетовое (УФ) излучение, влажность, колебания температуры и т. д. В связи с этим и многие процессы, протекающие в коже, такие как гидратация, трансэпидермальная потеря воды (ТЭПВ), капиллярный кровоток, выработка себума, температура, рН, скорость пролиферации кератиноцитов и т. д., имеют суточную периодичность [1—3]. Так, G. Yosipovitch и соавт. [2] при исследовании цикличности функционирования дермальных сосудов установили, что в утренние часы скорость кровотока в коже наиболее низкая, тогда как во второй половине дня, а также ночью — самая высокая. В дальнейшем E. Van Someren [4] обнаружил, что увеличение скорости кожного кровотока в ночное время приводит к потере тепла, что в свою очередь обусловливает суточные колебания температуры кожи (минимальная отмечается рано утром, а самая высокая — вечером).

В исследованиях M. Verschoore и соавт. [5] установлено, что с циркадной ритмичностью также изменяется скорость секреции кожного сала. При этом наиболее низкие ее значения зафиксированы ночью, а максимальные — в первой половине дня. В некоторых исследованиях [5] установлено, что при повышении температуры кожи на 1 °C секреция себума увеличивается на 10%. Результаты других работ [6] свидетельствуют об обратном.

Процесс ТЭПВ также подвержен циркадной ритмичности, достигая наиболее высокого уровня к концу дня и демонстрируя минимальные значения утром. Такую закономерность объясняют меньшим выделением себума в ночные часы, что сопряжено с большими, чем в дневное время, потерями воды [7].

Поскольку общий покров подвергается постоянному воздействию внешней среды и его функционирование находится под центральным контролем регулирующих и синхронизирующих структур центральной нервной системы, в организме млекопитающих все циркадные процессы регуляции жизнедеятельности имеют центральный контроль, однако кожа дополнительно регулируется собственными периферическими осцилляторами. Центральные часы локализуются в супрахиазматическом ядре гипоталамуса и передают циркадную информацию к кожному покрову с помощью часовых генов и белков, через сигналы симпатической иннервации, а также посредством секретируемых гормонов (мелатонин, серотонин и т. д.) [8, 9].

Согласно немногочисленным данным [10], все основные типы клеток кожи (кератиноциты, меланоциты, фибробласты, себоциты и т. д.) имеют автономную функциональную циркадную систему, которая отражает определенные периоды и фазовые соотношения в экспрессии генов и белков. Так, P. Janich и соавт. [11] при детальном изучении многочисленных путей дифференцировки эпидермальных стволовых клеток обнаружили, что колебание транскрипционного аппарата в них состоит из последовательных волн в течение 24 ч. Авторы установили, что существуют 4—5-часовые фазовые сдвиги, которые необходимы в свою очередь для обеспечения функциональных ориентиров и разделения жизненно важных функций кератиноцитов, включая пролиферацию, репарацию ДНК и дифференцировку. В экспериментах на животных R. Sporl и соавт. [12] показали, что митотическая активность кератиноцитов регистрируется преимущественно поздней ночью вплоть до раннего утра, причем в 30 раз интенсивнее, чем в дневное время, а синтез ДНК становится максимальным к 3 ч 30 мин ночи, в то время как М-фаза процесса наблюдается поздним вечером — около 23 ч 30 мин.

Еще одним циркадным фактором транскрипции клеток эпидермиса является Kruppel-подобный фактор (Klf9), который принимает участие в регуляции пролиферации кератиноцитов и контролирует экспрессию генов-мишеней [12].

Суточная регуляция характерна для уровня активных форм кислорода (Reactive oxygen species, ROS) в коже. Так, его увеличение происходит утром, в связи с максимальным воздействием в это время факторов окружающей среды и естественного УФ-излучения, в результате чего усиливаются антиоксидантные свойства кожного покрова [13].

Кожная мелатонинергическая система. Общеизвестно, что мелатонин является филогенетически древним метоксииндолом, который синтезируется в эпифизе [14]. Однако в последнее время появляются данные о существовании множественных экстрапинеальных очагов его синтеза. Так, отмечается значительный уровень мелатонина (в 10—1000 раз выше, чем концентрации его в плазме) в желчи и спинномозговой жидкости, костном мозге, яичниках, желудке (слизистая оболочка) и некоторых других органах и тканях [15, 16]. При этом физиологический уровень мелатонина определяется индивидуально для всех упомянутых выше жидкостей, тканей или органов, что в свою очередь свидетельствует о наличии тканеспецифических локальных мелатонинергических систем, которые играют важную биологическую роль непосредственно в месте их синтеза, противодействуя регионарным стрессорам [14—17]. В настоящее время такая мелатонинергическая антиоксидантная система была обнаружена и в коже [15]. Мелатонин автономно продуцируется в эпидермальных кератиноцитах или волосяных фолликулах, где и участвует в передаче сигналов или высвобождается во внеклеточное пространство для регуляции авто-, пара- или эндокринной сигнализации [18, 19]. Он способен контролировать экспрессию некоторых генов, а также активность антиокислительных ферментов — Cu/Zn-супероксиддисмутазы (CuZn-SOD), Mn-супероксиддисмутазы (Mn-SOD), каталазы и глутатионпероксидазы (GPx). Это показывает, что исследуемый гормон не только является мощным антиоксидантом, но и активирует целую эндогенную ферментативную защитную систему, направленную против окислительного стресса [15, 20, 21].

В исследованиях S. Gaudet и соавт. [22], а также А. Сломинского и соавт. [23] было установлено, что кожа грызунов (в частности, хомяка сибирского) обладает определенной активностью ключевого фермента синтеза мелатонина арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (AANAT), а также может ex vivo трансформировать серотонин в мелатонин. В дальнейшем M. Maurer и M. Metz [24] доказали, что некоторые клетки кожи млекопитающих содержат высокие концентрации молекул-предшественников синтеза этого гормона (например, серотонина в гранулах тучных клеток). Во всех этих исследованиях было показано, что полностью функционирующей мелатонинергической системой обладают не только некоторые популяции клеток кожи млекопитающих (in vitro), но и кожный покров в целом (in situ) [22—24]. Эта система в целом состоит из экспрессии определенных генов, синтеза белка и активности ферментов, таких как AANAT, гидроксииндол-O-метилтрансферазы (HIOMT) и триптофангидроксилазы. При этом выработка AANAT и HIOMT, принимающих непосредственное участие в синтезе мелатонина, также строго контролируется циркадными ритмами и подавляется светом (как и образование самого гормона) [14, 20, 23].

Доказано, что внутрикожный процесс синтеза мелатонина сопряжен с поглощением триптофана (Trp) — незаменимой аминокислоты, которая с помощью триптофангидроксилазы превращается в 5-OH-Trp, а далее с помощью декарбоксилазы — в серотонин [23]. Впоследствии происходит ацетилирование серотонина с образованием N-ацетилсеротонина. Этот процесс катализируется ферментами арилалкиламин N-ацетилтрансферазой и ариламин-N-ацетилтрансферазой. Далее N-ацетилсеротонин, синтезированный в коже, может попасть в кровь или остаться в ткани, где при участии гидроксииндол-O-метилтрансферазы превратится в мелатонин. Фактически серотонин является основным компонентом в биосинтезе мелатонина, тем не менее он и сам обладает самостоятельными биологическими эффектами и деградирует независимо от мелатонина [18, 23, 24].

В общем покрове в значительном количестве присутствует и кофактор 5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (6-BH4), который необходим для гидроксилирования триптофана [21, 25]. Следует отметить, что сам триптофан в коже может метаболизироваться 2,3-диоксигеназой до N-формилкинуренина с использованием в качестве субстрата супероксидного анионного радикала (премелатонинергический антиоксидантный механизм) [21, 26]. Совсем недавно было доказано, что триптофан является важным хромофором активации рецептора поверхности клеток, индуцированного УФ, и образует димер, который является лигандом для арилоуглеводородного рецептора AhR, приводящего к активации p450 [21].

Доказательства того, что определенные участки здоровой кожи могут синтезировать мелатонин, приводят и H. Kobayashi и соавт. [19]. При исследовании волосяных фолликулов человека и грызунов авторы установили, что концентрация мелатонина в фолликулах намного выше, чем в сыворотке. Было высказано предположение, что мелатонин играет важную роль в регуляции цикла волос. Это предположение в последующем было доказано экспериментально.

Еще одним свидетельством наличия мелатонинергической системы в коже является экспрессия мембранных и ядерных рецепторов мелатонина. Лишь недавно было установлено, что в клетках общего покрова человека и грызунов есть специфические функционально активные мембранные рецепторы MT1 (MTNRa) и/или MT2 (MTNRb) [27—29]. Их относят к классу серпантинных рецепторов, и они сопряжены с G-белками. Кроме того, в некоторых клетках были обнаружены и дополнительные цитоплазматические рецепторы MT3 (хинонредуктаза II, NQO2), а также ядерные мелатониновые рецепторы RORα [27, 29].

У животных и человека экспрессия плазматических мелатониновых рецепторов в коже варьирует [27—30]. Так, у мышей линии C57BL/6 с помощью иммуноцитохимических исследований были обнаружены только MT2, тогда как в клетках кожи человека экспрессируются MT1- и MT2-рецепторы (с преобладанием MT1) [30, 31]. Известно, что мелатониновый рецептор 1-го типа локализуется в кератиноцитах зернистого и рогового слоев, а также в фибробластах и эндотелиоцитах в дерме, в то время как мелатониновый рецептор 2-го типа встречается только в кератиноцитах внутренней оболочки волос, адипоцитах, в клетках потовых желез и эндотелии кровеносных сосудов [31]. Экспрессия генов плазматических мелатониновых рецепторов обусловлена как факторами внешней среды, так и генетическим фоном. Так, УФ-воздействие способствует экспрессии генов MT1 и MT2 в меланоцитах, эпидермальных кератиноцитах и дермальных фибробластах [28, 31].

Фермент хинонредуктаза II (NQO2) был идентифицирован как цитозольный рецептор мелатонина MT3 [28]. Лишь недавно транскрипты МТ3 были обнаружены в кератиноцитах, меланоцитах и фибробластах, а также в нескольких клеточных линиях меланомы [30]. При этом функция NQO2 в коже изучена плохо. По некоторым данным, он принимает участие в канцерогенезе кожи и развитии меланомы [21].

Ядерные рецепторы RORα и RORγ были выражены в коже млекопитающих незначительно. RORα был идентифицирован в зрелых эпидермальных кератиноцитах, меланоцитах и фибробластах [21, 30, 32]. Ядерные рецепторы мелатонина в коже недостаточно изучены, и, следовательно, их поиск является интересной и важной проблемой.

Таким образом, кожа — самый крупный орган тела млекопитающих, который участвует в экстрапинеальном синтезе мелатонина. В общем кожном покрове мелатонин может служить для защиты от негативных факторов окружающей среды и эндогенных стрессоров, которые угрожают гомеостазу кожи.

Эффекты мелатонина в коже. Ранее считали, что мелатонин принимает участие только в регуляции суточных и сезонных ритмов у животных и человека [33, 34]. Однако в настоящее время доказано, что этот гормон воздействует на иммунную (модуляция иммунного ответа), нервную (антистрессорный эффект) и репродуктивную системы, а также систему кожного покрова (рост волос, пигментация и т. д.) [14, 33, 35, 36]. К настоящему времени установлено, что мелатонин замедляет опухолевый рост, сокращает хемотоксичность и препятствует старению [21, 37, 38]. Мелатонин предотвращает также перекисное окисление липидов и является протектором ДНК как прямой антиоксидант [21]. По мнению M. Ndiaye и соавт. [13], мелатонин за счет своей липофильности способен проникать через клеточные мембраны и эффективно защищать важные внутриклеточные структуры от свободнорадикального повреждения.

Как поглотитель свободных радикалов мелатонин в отдельных ситуациях превосходит антиоксиданты глутатион, токоферол и аскорбиновую кислоту [18]. Химическая структура мелатонина позволяет ему взаимодействовать с различными формами свободных радикалов: H₂O₂, ^•ОН, синглетный кислород (¹O₂), супероксидный анион (^•O₂^–), пероксинитрит анион (ONOO^–) и пероксильный радикал (LОО^•). Хотелось бы отметить, что метаболиты деградации мелатонина, которые образуются под действием УФ-излучения (N¹-ацетил-5-метоксикирунамин (AMK), N¹-ацетил-N²-формил-5-метоксикинурамин (AFMK), 2-ОН-мелатонин, 4-ОН-мелатонин, 6-ОН-мелатонин), сами являются мощными антиоксидантами и при этом не вызывают прооксидантных реакций [18, 39]. Однако, как указывают в своей работе T. Fischer и соавт. [14], мелатонин действует не только как прямой поглотитель свободных радикалов, но и как активатор антиокислительных ферментных систем. Этот гормон способен повышать не только активность самих ферментов, таких как супероксиддисмутаза марганца (Mn-SOD), супероксиддисмутаза медь-цинк (Cu/Zn-SOD), GPx и гамма-глутамилцистеинсинтетаза (γ-GCS), фермент, ограничивающий скорость синтеза глутатиона (GSH)), но и транскрипцию их генов [14, 18]. Так, в 2004 г. C. Rodriguez и соавт. [40] доказали, что в присутствии раствора, содержащего мелатонин, в культивируемых клетках нервной ткани повышался и поддерживался уровень мРНК для супероксиддисмутазы и GPx. Авторы предположили, что цитоплазматические или ядерные рецепторы мелатонина принимают участие в изменении регуляции антиоксидантных ферментов на уровне транскрипционной мРНК в условиях стресса. При этом выработка супероксиддисмутазы и каталазы стимулируется мелатонином не только в условиях окислительного стресса, но и в нормальном состоянии.

Имеются также доказательства, что в коже мелатонин защищает систему цитохрома P450 и принимает участие в детоксикации митохондриального H₂O₂ в межмембранном пространстве посредством взаимодействия с оксоферрильным цитохромом с. Кроме того, митохондриальный P450-зависимый метаболизм мелатонина может способствовать активации интермембранной Cu/Zn-супероксиддисмутазы путем окислительной модификации ее тиолов. Таким образом, некоторая или большая часть антиоксидантной активности мелатонина in vivo может быть связана с его метаболитами, которые образуются в реакциях, катализируемых микросомальным или митохондриальным цитохромом Р450 или цитохромом с [31, 41—43].

Антиоксидантный потенциал мелатонина может иметь решающее значение в его антиапоптотическом эффекте [44]. Так, I. Semak и соавт. [41] в своей работе доказали, что увеличение свободных радикалов вызывает митохондриальный путь апоптоза, открывая поры перехода митохондриальной проницаемости, из-за окисления глутатиона и специфических тиольных остатков.

Группой ученых во главе с J. Garcia [45] было установлено, что мелатонин и его метаболиты способны взаимодействовать с липидными бислоями и стабилизировать внутренние мембраны митохондрий (улучшают текучесть) кератиноцитов во время окислительного стресса, предотвращают перекисное окисление липидов, вызванное свободными радикалами. R. Reiter и соавт. [46] высказали предположение, что мелатонин может синтезироваться непосредственно в митохондриях, защищая их от окислительного разрушения, поддерживая потенциал митохондриальной мембраны, ингибируя последовательную активацию собственного апоптотического пути. Все это приводит к уменьшению активации PARP (косвенный маркер апоптоза и повреждения ДНК). Было также доказано, что мелатонин и его метаболиты дополнительно усиливали экспрессию белка p53 [30].

Этот гормон оказывает влияние на функционирование липидного барьера кожи. В экспериментальных исследованиях уровня кортикостерона в крови крыс N. Kostiuk и соавт. [47] установили стимулирующий эффект длительного введения мелатонина на этот гормон, что в свою очередь способствует снижению метаболизма эпидермальных липидов, а это в свою очередь негативно отражается на функционировании защитного барьера кожи. Позже A. Abbaszadeh и соавт. [48] в своих исследованиях на крысах показали, что мелатонин снижает количество циркулирующих липопротеинов, триацилглицеролов и холестерола. Кроме того, как было сказано выше, мелатонин воздействует на клетки кожи (фибробласты, кератиноциты, меланоциты, адипоциты) как, прямо через мелатониновые мембранные и ядерные рецепторы, так и через другие гормоны: инсулин, глюкокортикоиды, гормон роста, лептин [47]. При этом остаются малоизученными вопросы влияния этого гормона на развитие неспецифического биохимического стресс-синдрома, в частности на метаболизм липидов [49].

К настоящему времени установлено, что мелатонин является высокоэффективным гормоном, замедляющим старение за счет увеличения выживаемости и уменьшения апоптоза кератиноцитов, фибробластов и лейкоцитов, путем снижения уровня свободных радикалов и подавления апоптотических белков и продуктов перекисного окисления липидов [13, 14].

В 2017 г. впервые доказано стимулирующее влияние мелатонина на дифференцировку преадипоцитов в адипоциты с большими каплями липидов путем увеличения экспрессии адипогенных молекул через MT2-рецептор. Кроме того, мелатонин усиливает липолиз и уменьшает внутриклеточные уровни ROS путем повышения регуляции экспрессии липолитических и антиоксидантных молекул опосредованно через МТ2-рецептор [50].

Ввиду своих хороших антиоксидантных свойств мелатонин может действовать как защитный агент против повреждения кожи УФ-излучением. Так, клинические данные показали, что гормон способен предотвращать повреждения, вызванные солнечными лучами, непосредственно на участке УФ-облучения [14, 18]. Согласно исследованиям, проведенным Y. Ryoo и соавт. [51], мелатонин повышает жизнеспособность фибробластов в коже, противодействуя образованию полиамина, накоплению малонового диальдегида и уменьшая их апоптоз. Эти же авторы установили, что выживаемость фибробластов, подверженных воздействию УФ-излучения, составляет всего 56%, тогда как у клеток, предварительно инкубированных с 1 нМ раствором мелатонина, этот показатель увеличивается до 92,50% (!). Авторы также отметили снижение перекисного окисления липидов в культуре этих клеток. В подобных экспериментах с кератиноцитами T. Fischer и соавт. [52] получили аналогичные данные. Гормон защищал клетки от УФ-опосредованного апоптоза, обеспечивая тем самым их выживаемость. Результаты ранее проведенных E. Bangha и соавт. [53] клинических исследований на добровольцах показали, что местное использование мелатонина до воздействия УФ (в диапазоне длин волн солнечного спектра 290—390 нм) подавляло возникновение УФ-эритемы. Доказано, что мелатонин выступает в роли агента, снижающего регуляцию экспрессии генов, которые принимают участие в осуществлении УФ-индуцированного фотоомоложения кожи. Такими генами являются ген альдегиддегидрогеназы 3-го типа А1, ген интерстициальной коллагеназы (MMP-1), гены стромелизина 1 (MMP-3) или стромелизина 2 (MMP-10) [30].

Существуют доказательства и того, что защитные эффекты мелатонина против фотобиологических нарушений обусловлены его сильными антиоксидантными свойствами. Так, он имеет более высокий потенциал восстановления, чем, например, витамин С, и является значительно более сильным поглотителем свободных радикалов. Это делает мелатонинергический антиокислительный каскад очень эффективным для уменьшения количества свободных радикалов, образующихся под воздействием УФ [54]. В 2008 г. T. Fischer и соавт. [55] в своих исследованиях обнаружили, что УФ-индуцированная ДНК-фрагментация в кератиноцитах значительно снижалась после предварительной их обработки раствором мелатонина. Так, эндогенное внутрикожное производство мелатонина вместе с местно применяемым экзогенным мелатонином или его метаболитами представляет собой одну из самых мощных антиоксидантных защитных систем против УФ-повреждения кожи [14, 18, 31].

T. Fischer и соавт. [56] показали, что мелатонин принимает также участие в росте волос и пигментации кожи. Так, в ряде проведенных ими экспериментов было установлено, что он оказывает бимодальное воздействие на удлинение волосяного стержня. Доказано, что недостаток этого гормона приводит к преждевременному старению и выпадению волос. При этом местное применение мелатонина женщинами с диффузной или андрогенетической алопецией повышало частоту анагена и стимулировало рост волос. A. Slominski и соавт. [57] установили, что экспрессия рецепторов мелатонина (MT1, RORα) в коже мышей in situ зависит от цикла волос. Мелатонин играет важную роль в контроле пигментации кожи. Так, этот гормон способен ингибировать индукцию тирозиназы de novo, подавлять меланогенез и пролиферацию меланоцитов. В настоящее время доказано, что существует мелатониновая гипотеза патогенеза и прогрессирования витилиго. Эта теория связывает патологическую активацию рецепторов мелатонина и нарушение регуляции меланогенеза из-за неконтролируемого производства свободных радикалов и токсического хинона/семихинона, что в последующем приводит к последовательному повреждению и разрушению меланоцитов и кератиноцитов. В частности, недостаточное местное (внутрикожное) производство мелатонина или его антиоксидантных ферментов способствует нарушению эпидермального сопротивления окислительному или генотоксическому стрессу, вызванному различными экзо- или эндогенными факторами. Можно также предположить, что гиперактивная мелатонин-опосредованная сигнализация дополнительно замедляет образование меланина, что может способствовать внутриклеточному накоплению цитотоксических ROS [57].

G. Soybir и соавт. [58] установили, что мелатонин может модулировать пролиферацию моноцитов и фибробластов, а также изменять уровни цитокинов, влияя при этом на такие процессы, как ангиогенез и заживление ран. А уже S. Pertsov и соавт. [59] в экспериментах на животных доказали участие мелатонина в метаболизме дермы. Так, лечение мелатонином увеличивало уровень уроновой кислоты и гексозаминов и таким образом влияло на оборот коллагена.

Поскольку мелатонин, как было сказано выше, является высокоэффективным акцептором гидроксильных радикалов, он способен эффективно действовать и против повреждений, вызванных ионизирующей радиацией. Впервые Vijayalaxmi и соавт. [60] установили, что мелатонин тормозит образование хромосомных аберраций и микроядер в облученных лимфоцитах, выделенных из крови здоровых людей, принимавших перорально мелатонин (300 мг) перед ионизирующим излучением, а также в лимфоцитах, которые предварительно были инкубированы in vitro с раствором мелатонина (2 μмоль). В 2001 г. B. Chun Kim и соавт. [61] в своих экспериментах подвергли культуру фибробластов воздействию ионизирующей радиации (8 Гр). При этом выживаемость клеток составила всего 37%. Однако преинкубация с раствором мелатонина (10 μмоль) позволила увеличить выживаемость до 68%. Эти эффекты коррелировали со снижением перекисного окисления липидов клеточных мембран (понижение уровня малоандиальдегида) и снижением апоптотического пред-G1-пика.

Результаты ультраструктурного анализа (M. Hussein и соавт. [62]) повреждений клеток кожи, вызванных ионизирующим излучением, показали, что у животных контрольной группы проявляются следующие изменения в кератиноцитах кожи и волосяных фолликулах: сильная конденсация ядер, вакуолизация цитоплазмы, разрушение рибосом и набухание митохондрий, промежуточных филаментов, фрагментация кератогиалина. В центральных клетках альвеол сальных желез отмечали большие ядра и небольшое количество липидных капель в цитоплазме, а в меланоцитах — повышенный уровень эухроматина, неравномерность ядерной мембраны. Наконец, в клетках Лангерганса облученных мышей было зафиксировано увеличенное количество гранул Бирбека. При этом все эти повреждения практически отсутствовали у животных, которые предварительно принимали мелатонин [14, 62, 63].

Таким образом, мелатонин обладает плейотропной биоактивностью, действуя как нейротрансмиттер, гормон, цитокин и модификатор биологического ответа. Учитывая тот факт, что кожа быстро метаболизирует мелатонин, возникает вопрос, нужно ли использовать экзогенный гормон в качестве защитного агента или «фактора выживаемости кожи» с антигенотоксическими свойствами, а также в роли «хранителя» генома и клеточной целостности при таких процессах, как канцерогенез и старение кожи.

Сведения об авторах

И.С. Соболевская — к.биол.н., доцент, докторант кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии. УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь. https://orcid.org/0000-0001-8300-7547

О.С. Зыкова — к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии. УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь. https://orcid.org/0000-0002-4380-6210

О.Д. Мяделец — д.м.н., проф., заведующий кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии. УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь. https://orcid.org/0000-0001-8796-052X

Автор, ответственный за переписку: Соболевская Ирина Сергеевна — УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», Витебск, Республика Беларусь. e-mail: irinabelikovavgmu@yandex.ru