Гранулематоз Вегенера (ГВ) (синонимы: гранулема злокачественная, гранулематоз неинфекционный некротический).
Впервые заболевание описал в 1931 г. H. Klinger. Позднее F. Wegener (1936, 1939 гг.) выделил заболевание как самостоятельный синдром с характерной триадой признаков:
1) системный некротизирующий васкулит с поражением артерий мелкого калибра и венозного русла;
2) гломерулонефрит;
3) некротизирующий гранулематозный васкулит верхних дыхательных путей (ВДП) [1].
В настоящее время ГВ считают аутоиммунным гранулематозным воспалением стенок сосудов, с вовлечением ВДП, легких, глаз, почек, кожи и других органов. Заболевание относится к системным антинейтрофильным цитоплазматическим антителоассоциированным некротизирующим васкулитам (А) [2].
Заболевание может начаться в любом возрасте (в среднем около 40 лет), несколько чаще у мужчин, но дети болеют редко. Около 15% больных моложе 19 лет [3].
Этиология ГВ неизвестна, возможно играет роль хроническая очаговая инфекция (носоглоточная). Имеет значение гиперреактивность гуморального звена иммунитета: повышение сывороточных и секреторных IgA, IgG и IgE, имеются ЦИК, аутоантитела класса IgG.
Заболевание связано с наличием антигенов гистосовместимости HLA В7, В8 и DR2, что говорит об определенном генетическом предрасположении.
У большинства больных имеются антитела к цитоплазме нейтрофилов, преимущественно к протеазе-3 [4].
ГВ развивается постепенно: поражение верхних дыхательных путей встречается у 92% и проявляется ринитом с язвенно-некротическими изменениями слизистой оболочки придаточных пазух, гортани, трахеи; может быть гнойный отит.
Поражение легких наблюдается у 85—90% больных и проявляется кашлем, одышкой, кровохарканьем и болями в груди. У 1/3 больных рентгенологические признаки могут не сопровождаться клиническими проявлениями легочной патологии.
Поражение глаз, которое наблюдается в 52% случаев, проявляется в виде конъюнктивита, дак-риоцистита, эписклерита, склерита, гранулематозного склероувеита, иридоциклита, гранулемы ретробульбарной клетчатки и экзофтальма.
Поражение сердца наблюдается в 8% случаев и обусловливает развитие перикардита, коронарного васкулита, инфаркта миокарда, поражения митрального и аортального клапанов, АВ-блокады.
Поражение нервной системы отмечается у 23% больных и включает нейропатии черепных нервов, множественную мононейропатию, изредка — церебральный васкулит и гранулемы головного мозга.
Поражение почек встречается у 77% больных, преобладая в клинической картине. Оно может ограничиваться легким гломерулонефритом с протеинурией, гематурией и эритроцитарными цилиндрами, но при почечной недостаточности быстро прогрессирует.
Во время обострений появляются неспецифические симптомы – недомогание, слабость, артралгия, снижение аппетита, похудание, лихорадка [5].
Поражение кожи отмечается у 46% больных ГВ и представлено папулами, везикулами, пальпируемой пурпурой. Однако типичными проявлениями считают узлы и язвы, обусловленные некротическим ангиитом дермальных сосудов с их тромбозом и некрозом.
Поражение слизистой оболочки полости рта встречается почти у всех больных и проявляется гранулематозными разрастаниями в области десен, неба, дужек, миндалин. Они имеют бугристую поверхность, застойно-красный цвет, плотную консистенцию и быстро распадаются с образованием язв разной глубины. У ряда больных процесс сопровождается увеличением подчелюстных лимфоузлов. Может произойти некроз тканей пародонта, прободение твердого неба, разрушение мягких тканей и костей средней трети лица. При этом при осмотре больного ощущается зловонный запах [6].
Выделяют две формы ГВ — локализованную и генерализованную. Первая начинается с поражения ВДП или глаз. Реже первично поражается слизистая оболочка рта и глотки. При генерализованной форме процесс начинается с поражения трахеобронхиального дерева и легких и клинически проявляется лихорадкой различной выраженности, полиморфными высыпаниями, кашлем с гнойно-кровянистой мокротой. Затем присоединяются симптомы поражения других органов. Возможны артриты, артралгии и миалгии, анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Может развиться хондрит ушных раковин и другие патологические процессы.
Прогноз заболевания неблагоприятный. Без своевременно начатого лечения смертельный исход может наступить в течение 6—12 мес. Смерть наступает чаще от почечной или сердечно-сосудистой недостаточности [7].
Диагностика. ¼ (25%) больных в начальной стадии не имеют признаков поражения почек или легких и только у 50% больных ГВ диагностируется в первые 3—6 мес от начала болезни, а у 7% это заболевание не диагностируется даже в течение 5—16 лет от появления первых клинических симптомов.
Характерными лабораторными находками при ГВ являются: значительное повышение СОЭ, анемия, лейкоцитоз, гипергаммаглобулинемия (в основном за счет IgA), появление ревматоидного фактора, мочевой синдром, свойственный гломерулонефриту, антитела к протеазе-3 (АНЦА) находят у 90% больных с поражением дыхательных путей и почек и лишь у 70% больных без поражения почек (Т.В. Бекетова, 1995).
Гистологический диагноз ГВ ставят при обнаружении в биоптате некротического васкулита, сопровождающегося гранулематозным воспалением [8, 9].
Дифференциальный диагноз проводят со срединной гранулемой лица и лимфоматоидным гранулематозом.
Срединная гранулема лица поражает только ВДП, включая придаточные пазухи носа, и сопровождается обширным разрушением мягких тканей и изъязвлением кожи лица, что для ГВ нехарактерно. Воспаление и некроз могут захватывать сосуды, но васкулит почти никогда не носит первичный характер.
Лимфоматоидный гранулематоз — заболевание из группы ангиоцентрических лимфом. При болезни поражаются легкие, кожа, ЦНС и почки, где наблюдается инфильтрация стенок сосудов и окружающих тканей атипичными лимфоцитами и плазматическими клетками. В отличие от ГВ, при лимфоматоидном гранулематозе васкулита как такового нет, но отмечается формирование гранулем. Более чем у половины больных заболевание приобретает откровенно злокачественный характер. В дифференциальной диагностике ГВ большое значение имеет определение титра антител к протеазе-3.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить и с другими васкулитами, особенно с синдромом Черджа—Стросс, а также с синдромом Гудпасчера, опухолями верхних дыхательных путей и легких, кожно-слизистым лейшманиозом, склеромой, другими инфекционными и неинфекционными гранулематозами.
Лечение. Поскольку заболевание имеет аутоиммунный генез, препаратами выбора являются иммунодепрессанты: цитостатики в сочетании с глюкокортикоидами. Из цитостатиков хорошо себя зарекомендовал циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/сут. Глюкокортикоиды назначают в эквивалентной преднизолону дозе 1 мг/кг/сут. Хорошие результаты показала пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 1000 мг. Имеются сообщения о положительном эффекте лечения человеческим донорским поливалентным иммуноглобулином. Определенные надежды возлагают на антицитокиновую терапию [10].
Приводим наше наблюдение.
Пациентка Ф., 29 лет, была направлена стоматологом на консультацию к дерматологу в МНПЦДК ДЗМ в консультативно-поликлиническое отделение.
Предъявляет жалобы на выраженную слабость, кровянисто-гнойное отделяемое из носовых ходов. При осмотре кожных покровов лица выявлены небольшие язвы на коже левой щеки, глубокие, с гнойно-геморрагическим отделяемым; на слизистой оболочке десен имеются обильные грануляции насыщенного розово-красного цвета (рис. 1, 2, 3).
Больна с конца июля 2015 г., когда после установки штифта в зуб обратила внимание на «зуд» десен, затем в течение нескольких недель появились розово-красные грануляции в области десен верхней и нижней челюсти. Неоднократно обращалась к стоматологам различных медицинских учреждений Москвы, но диагноз поставлен не был. Проходила курсы антибиотикотерапии (юнидокс солютаб, цефтриаксон внутримышечно), без эффекта. После консультации больной на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ им. А.И. Евдокимова был поставлен диагноз гранулематоз Вегенера, и дано направление на стационарное лечение и обследование в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева.
При поступлении: на коже правой щеки имеются четыре язвенных дефекта овальной формы размером от 7 до 4 мм в диаметре. Края язв ровные, на поверхности гнойно-геморрагические корочки, под ними довольно обильное гнойное отделяемое желтоватого цвета. На слизистой оболочке полости рта в области десен на верхней и нижней челюсти выявлены обильные множественные грануляции розово-красного цвета без язвенных дефектов. Подчелюстные лимфоузлы не увеличены.
В легких побочных дыхательных шумов нет. Сердечные тоны ясные, ритмичные, артериальное давление 110/80 мм рт.ст.
Данные инструментальных и лабораторных методов исследования. Общий анализ крови: СОЭ — 11 мм/ч, общий анализ мочи — без патологии; анализ мочи по Нечипоренко — без патологии, биохимия крови — без патологии, коагулограмма — фибриноген в пределах нормы. Антитела к ВИЧ — отрицательно, HBsAg — отрицательно, квантифероновый тест — отрицательный, серореакции — отрицательно.
Общий анализ крови в норме, С-реактивный белок — 33,3 мг/л (норма — 0,0—5,0 мг/л), антитела к протеиназе-3 (c-ANCA) — 13,42 Ед/мл (норма — 0—5 Ед/мл).
ЭКГ: синусовая аритмия; нерезко выраженные изменения миокарда.
УЗИ органов брюшной полости: незначительные диффузные изменения печени и поджелудочной железы.
Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки: органических изменений не выявлено.
Осмотр ЛОР: перегородка носа утолщена в верхних отделах. Слизистая оболочка полости носа ярко-розовая, влажная, умеренно отечна. Имеется истончение слизистой оболочки, выявлены участки воспаления с небольшим количеством корок. Носовые ходы: нижние носовые раковины увеличены с двух сторон. Отечны.
Полость рта: имеется грануляционная ткань в области слизистой оболочки десен верхней и нижней челюсти. Грануляционное воспаление слизистой в области лунки 6 и 7 зубов.
Ротоглотка: небные дужки гиперемированы. Небные миндалины не увеличены, рубцово-изменены. Задняя стенка глотки гиперемирована. Гиперемия боковых валиков, задней стенки глотки, больше справа.
Диагноз: некротический ринит, перихондрит, правосторонний гайморит, сфеноидит.
Данные дополнительных методов обследования: данные КТ носа и околоносовых пазух: КТ признаки воспалительных изменений правой верхнечелюстной и основной пазух.
Патогистологическое исследование: в препарате фрагменты слизистой оболочки десны, покрытые многослойным плоским неороговевающим эпителием с очагами некроза, лейкоцитарной инфильтрацией и явлениями папилломатоза и акантоза. В собственной пластинке слизистой и подслизистом слое обнаруживаются очаги некроза, а также поля гранулематозной ткани из плазматических клеток, макрофагов, лимфоцитов с примесью лейкоцитов, богатой сосудами капиллярного типа с явлениями деструктивно-продуктивного васкулита.
Заключение: хроническое гранулематозное воспаление слизистой оболочки полости рта — локальная форма ГВ.
Больной было назначено лечение: преднизолон 40 мг/сут, метотрексат 10 мг/сут (2 раза), бисептол 960 мг/сут, фолиевая кислота 3 мг/сут (5 дней в неделю), омез 20 мг/сут, кальций Д3 никомед форте 400 МЕ/сут.
В результате лечения отмечено улучшение состояния: уменьшение заложенности носа, эпителизация кожных дефектов, гранулематозные поражения на слизистой десен регрессировали.
Выписалась в удовлетворительном состоянии под наблюдение ревматолога, терапевта, ЛОР-врача.
Конфликт интересов отсутствует.