В связи со стабильно высокими показателями заболеваемости поверхностными микозами в мире сохраняется высокая потребность в использовании наружных противогрибковых препаратов, которые являлись бы безопасными и эффективными [1]. В России рынок топических антимикотиков весьма разнообразен и представлен аллиламинами (нафтифин, тербинафин), имидазолами (более десяти наименований), циклопироксом и морфолинами.

Однако сам факт существования выбора препарата по ряду причин не решает проблему лечения инфекции. Основная болевая точка отечественной микологии — самолечение пациентов и лечение микозов по рекомендации работников аптек без должного обследования. Попытка выдать ряд средств для ухода за кожей стоп и ногтями (такие как микозан, чистотел) за лекарственные препараты вводит в заблуждение пациентов. Кроме того, вышеуказанные средства растительного происхождения не входят в группу антимикотиков и, следовательно, не могут заменить или занять место противогрибковых препаратов, входящих в Международную классификацию лекарственных средств АТХ (код D01A) и имеющих полноценную доказательную базу. Результатом такого псевдолечения онихомикоза микозаном или чистотелом являются хронизация инфекционного процесса, повреждение неправильными чистками ростковые зоны ногтя с формированием ониходистрофии и потеря веры в излечение у пациента.

Правильный подбор наружного противогрибкового лекарственного средства — результат рутинного клинического и лабораторного подхода к каждому пациенту, гарантирующего в конечном итоге элиминацию возбудителя. К сожалению, на деле назначение препарата регулируется даже не стандартами или протоколами, а скорее предпочтением специалиста с учетом его личного опыта. А существовавшее длительный период утверждение, что все противогрибковые средства для наружного применения одинаковы, на сегодняшний день потеряло свою актуальность благодаря новым доказательным данным.

Следует отметить, что если метаанализы научных исследований, обобщающие данные по эффективности системных препаратов в мировой практике, проводились с 2004 г., то сравнительная эффективность действия наружных антимикотиков долго не подвергалась серьезной критической оценке. Только в 2007 г. Е. Crawford и S. Hollis впервые обобщили данные 11 Международных исследований, проведенных с учетом критериев доказательной медицины, на основании которых авторы пришли к общему выводу о том, что антимикотики-аллиламины, представителем которых является нафтифин, проявили более высокую клиническую эффективность по сравнению с имидазолами. Достоверные отличия были продемонстрированы для нафтифина как по сравнению с пятью препаратами сравнения, так и по степени различий нафтифина и препаратов сравнения с плацебо [2]. В 2013 г. I. Rotta и P. Ziegelmann [3] провели метанализ 4400 исследований активности топических антимикотиков в отношении дерматофитов и подтвердили высокую эффективность аллиламинов (нафтифина и тербинафина) в отношении отдаленных результатов наружного лечения дерматофитий. Для нафтифина была продемонстрирована статистически достоверно более высокая эффективность в поддержании стойкой ремиссии по сравнению с клотримазолом. Существенным преимуществом оказались и более выгодные фармакоэкономические результаты стоимости курсового лечения аллиламинами.

Учитывая высокую заболеваемость дерматофитиями, в экономически развитых странах очевидна потребность в мониторировании уровня эффективности и безопасности топических антимикотиков. Известно, что нафтифина гидрохлорид (Экзодерил) — родоначальник аллиламинов — с момента появления на фармацевтическом рынке продемонстрировал выраженную фунгицидную активность против дерматофитов и нашел широкое применение в практике при лечении онихомикоза, микоза стоп и гладкой кожи туловища (см. таблицу). Исследования последних лет показали, что у пациентов с микозом стоп в большинстве случаев даже после прекращения лечения наблюдается дальнейшее улучшение процесса на срок до 4 нед. Одно из возможных объяснений непрерывного улучшения после окончания лечения — стабильный уровень фунгицидной концентрации препарата, сохраняющийся в роговом слое кожи и ногтевой пластине. Способность Экзодерила сохраняться в различных слоях ногтевой пластины была изучена в ряде исследований in vitro и in vivo. Согласно их результатам, нафтифин обнаруживается во всех слоях ногтевой пластины, при этом раствор Экзодерил, в отличие от лаков и мазей, быстро проникает в зоны онихолизиса даже при явлениях выраженного гиперкератоза. При трансдермальном пути введения нафтифин (Экзодерил) аккумулируется в высоких концентрациях во всех слоях эпидермиса, дермы и подкожной клетчатке [4]. Длительность сохранения лекарственного вещества в здоровой коже предплечья после однократного нанесения меченого 3H 1% крема нафтифина достигала 5—10 сут, при этом показатели минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении Trichophyton spp. оставались повышенными в 3—5 раз [5, 6]. Нафтифин присутствовал во всех собранных образцах эпидермиса в течение 28 дней после 2 нед применения препарата [7—9].

В 2014 г. были опубликованы данные систематического Кокрейновского обзора 129 рандомизированных испытаний клинической эффективности различных топических антимикотиков в терапии микоза стоп, онихомикоза и гладкой кожи туловища, в которых приняли участие 18 086 человек. В обзор вошли 8 исследований, в которых статистически доказан высокий клинический эффект нафтифина по сравнению с плацебо [10].

Механизм действия нафтифина связан с нарушением преобразования сквалена в 2,3-оксидосквален путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы (данный фермент является продуктом гена ERG — Ergosterol biosynthetic enzymes). Таким образом, нафтифин ингибирует биосинтез эргостерола, не затрагивая при этом ферменты системы цитохрома P450 [11, 12]. Данное обстоятельство может быть решающим для длительного назначения препарата для лечения онихомикоза в группах риска (дети, пожилые, пациенты с сопутствующей патологией), когда проведение системной терапии невозможно. Результаты исследования С.А. Буровой [5] показали, что при местном применении 1% раствора Экзодерил и соблюдении надлежащих санитарных мер излечение от онихомикоза было достигнуто у 57,7% больных группы риска, улучшение состояния ногтевых пластинок — у 37,2%. Нафтифин активен в отношении возбудителей онихомикозов — дерматофитов и плесневых грибов, а также редких возбудителей поверхностных микозов. Доказано действие нафтифина на Aspergillus spp., Penicillium spp., Cladosporium spp., Rhizopus spp., Paecilomyces spp., Syncephalastrum spp., Pyrenochaeta romeroi, Piedraia hortae и Mortierella spp. с МПК50 от 1 мкг/мл [13, 14]. Губительное действие Экзодерила на клетки грибов подтвердилось с помощью электронно-микроскопических исследований [15, 16]. В частности, при превышении нафтифином концентрации 50 мг/л содержание эргостерина в клетках Candida albicans снижалось на 60%, что приводило к полной остановке роста гриба. При этом степень подавления активности биосинтеза эргостерина была выше 99%. Одним из очевидных достоинств нафтифина является противовоспалительный эффект, который приводит к постепенному регрессу гиперкератотических явлений при онихомикозе. Установлено, что нафтифин подавляет образование ряда простагландинов, а также влияет на хемотаксис и адгезию нейтрофилов [11, 17]. Клиническим подтверждением противовоспалительного и антипролиферативного эффекта нафтифина явились данные недавнего исследования S. Gold LF и соавт. [18], которые подтвердили преимущество применения препарата по сравнению с плацебо при лечении больных сквамозно-гиперкератотической формой микоза стоп с высоким процентом клинического и микологического излечения (p<0,0001). Причиной иммуномодулирующей и противовоспалительной активности нафтифина может быть его связывание с мембраной лейкоцитов. При этом действие нафтифина не приводит к ослаблению функции неактивированных лейкоцитов. Показано положительное стимулирующее действие нафтифина на противогрибковый иммунный ответ, проявляющийся усилением киллинга лейкоцитами бластоконидиев C. albicans [19]. В то же время подобное модулирующее действие нафтифина может быть объяснено снижением степени адгезии нейтрофилов к различным субстратам, в частности, эндотелию сосудов, что обусловливает противовоспалительную активность нафтифина. Экзодерил в концентрации 0,04—1,25% обладает местной антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Указанные достоинства препаратов нафтифина (Экзoдерил) позволяют использовать их в комплексном лечении онихомикоза, осложненного паронихией, инфекционно-зависимых воспалительных дерматозов, а также воспалительных заболеваний кожи сомнительной или неясной этиологии с предполагаемым инфекционным компонентом [5, 6, 20]. Примером может служить случай импетигоподобных высыпаний на лице у 3-летней девочки, вызванный телеоморфой Trichophyton interdigitale, успешно леченный итраконазолом (пероральный прием) с местными аппликациями 1% крема нафтифина и шампуня с кетоконазолом [21]. Китайские дерматологи применяли нафтифин у месячного ребенка при керион Цельса волосистой части головы, вызванного Microsporum gypseum (системно применялся тербинафин) [22].

Английские ученые под руководством известного миколога Е. Evans [23] провели исследование c целью непосредственно оценить наличие противовоспалительной активности нафтифина. Для этого эффективность препарата сравнивали с действенностью комбинации стероид-антимикотик (1% клотримазол и 1% гидрокортизон). Назначение обеих схем привело к одинаковым результатам микологического излечения. Клиническая оценка не выявила какого-либо преимущества или отличий стероидной комбинации по сравнению с нафтифином в отношении купирования воспалительных явлений. Сравнение эффективности нафтифина и комбинации эконазол с триамцинолоном ацетонидом дало сходные результаты [24]. Именно результаты этих работ послужили «отправной точкой» для широкого применения нафтифина с целью купирования гиперкератотических изменений при онихомикозе и микозе стоп.

В комплексном лечении онихомикоза, помимо раствора нафтифина, часто применяются циклопирокс и морфолины. По данным литературы [25, 26], эффективность лаков, содержащих 5% аморолфин и 8% циклопирокс, составляет 5—12%. Это объясняется неспособностью лаков проникать через гиперкератотически измененную ногтевую пластину до ногтевого ложа, особенно при поражении фронтально-дистальной части ногтя и тотальной онихопатии. Кроме того, лаки заполняют фронтальные подногтевые пространства, близкие к области гипонихия и «замуровывают» каналы (туннели) в их дистальной части, что значительно снижает в конечном итоге процент микологического излечения [27].

А.Ю. Сергеевым и соавт. [28, 29] экспериментально было доказано, что рациональным путем доставки местных противогрибковых средств является их применение с фронтально-дистальной части пораженного ногтя. Именно такой подход позволяет водно-спиртовому раствору нафтифина гидрохлорида (Экзодерил), обладающего кератолитическим действием, легко проникать по каналам (туннелям) вглубь ногтевой пластины, а также аккумулировать и сохранять высокие концентрации непосредственно в зоне скопления гриба. Результаты исследования Н.В. Кунгурова и соавт.[30] подтвердили стойкий клинический эффект от наружного применения 1% раствора нафтифина у 90% пациентов с выраженными поражениями большого числа ногтевых пластин. Авторы сделали вывод, что длительность комбинированной терапии онихомикоза у пациентов старше 50 лет с постоянным наружным применением раствора Экзодерил должна составлять не менее 20 нед. Таким образом, применение нафтифина как антимикотика с доказанными противовоспалительными и кератолитическими свойствами позволяет оптимизировать современную терапию поверхностных микозов [31].

Тем не менее при длительном использовании любых топических противогрибковых средств, включая лаки, нельзя исключить возможность снижения их эффективности, а это требует осуществления мониторинга чувствительности грибов к антимикотикам. Хорошо известно о развитии резистентности к флуконазолу среди Candida spp., опубликованы данные о развитии резистентности нитчатых грибов к итраконазолу [32]. Кроме того, А. Gupta и Y. Kohli [33] сообщили об увеличении МПК у штаммов T. rubrum после лечения кетоконазолом. Развитие лекарственной устойчивости у всех патогенных микроорганизмов является эволюционным процессом, который инициируется путем воздействия противомикробных средств. Появление резистентности является следствием мутаций и фактором выживаемости популяции. Развитие лекарственной устойчивости Т. rubrum во время лечения может быть причиной рецидивов после прекращения противогрибковой терапии, особенно в случае пролонгированного приема низких доз препарата. Работа по изучению эффективности противогрибковых средств в отношении дерматофитов ведется в разных странах около 20 лет [34, 35]. В литературе есть указания на развитие резистентности к штаммам Т. rubrum у больных после длительной терапии онихомикоза тербинафином [36, 37]. Данные европейского мультицентрового исследования показали, что случаи развития устойчивости T. rubrum к итраконазолу, тербинафину и аморолфину имеют более высокую частоту, чем спонтанные мутации. Показано, что развитие устойчивости к итраконазолу приводит к снижению восприимчивости штаммов к аморолфину. При развитии устойчивости штаммов T. rubrum к аморолфину возникает явление перекрестной резистентности к тербинафину [38]. Изучению чувствительности дерматофитов к нафтифину посвящено исследование M. Ghannoum и соавт. [39], в котором показано отсутствие формирования устойчивости к препарату. Для получения резистентных штаммов было проведено длительное культивирование 6 наиболее распространенных в мире штаммов дерматофитов в присутствии высокой дозы нафтифина. Показано, что в результате такого культивирования МПК не изменилась, что означает сохранение чувствительности возбудителей к препарату. В конце исследования нафтифина гидрохлорид продемонстрировал выраженную фунгицидную активность против 85% протестированных штаммов Trichophyton spp. (к 81% штаммов T. mentagrophytes, к 74% — T. tonsurans и к 96% штаммов T. rubrum). Фунгистатическая активность сохранялась в отношении 72% штаммов E. floccosum и 83% протестированных штаммов M. canis [39].

Результаты исследования чувствительности дерматофитов к нафтифину M. Ghannoum сходны с данными, полученными P. Adimia и соавт. в 2013 г. [40]. В исследованиях продемонстрировано, что наибольшую чувствительность к нафтифину проявляет T. violaceum (значение МПК50=0,0625 мкг/мл). Значения MПК50 и МПК90 для M. gypseum, T. mentagrophytes и T. rubrum показали сходную высокую чувствительность к нафтифину. В обоих исследованиях самое высокое значение MПК50 принадлежало E. floccosum (0,12 и 0,125 мкг/мл соответственно).

Безусловно, роль лекарственной устойчивости в неэффективности противогрибкового лечения мало изучена, тем не менее, тестирование чувствительности in vitro может помочь врачу в выборе надлежащего противогрибкового препарата.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в системной терапии микозов, лечение дерматофитий редко обходится без использования методик наружной терапии. Наиболее перспективным является применение антимикотических препаратов с уникальным сочетанием противовоспалительного, антибактериального и кератолитического действия (1% крем или раствор нафтифина). Учитывая, что в большинстве случаев противогрибковая терапия назначается на продолжительное время, врачу важна уверенность в сохранении чувствительности дерматофитов к препарату. Результаты ряда микробиологических исследований доказали отсутствие резистентности возбудителей к нафтифину.

С позиций доказательной медицины в терапии дерматомикозов и онихомикозов нафтифин является одним из наиболее эффективных современных наружных противогрибковых средств, используемых для лечения дерматофитий.