Склеромикседема: клинический пример междисциплинарного подхода к диагностике и ведению пациентов

Склеромикседема - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся формированием фиброза и муциноза дермы при нормальной функции щитовидной железы. До сих пор патогенез склеромикседемы остается до конца не изученным. Вместе с тем у большинства пациентов с данной патологией выявляется моноклональная гаммапатия (парапротеинемия) IgG λ-типа, определяемая гематологами как гаммапатия неясного значения. В основе процесса лежат повышенная продукция гиалуроната и пролиферация фибробластов, однако достоверных данных о прямом воздействии моноклонального белка на фибробласты на сегодняшний день недостаточно [1, 2]. По-видимому, непрямые механизмы формирования муциноза включают повреждающее действие циркулирующих цитокинов, воспалительных медиаторов, а также миграцию из крови предшественников фибробластов, их оседание в дерме, а в тяжелых случаях - в других тканях, и синтез муцина [3].

Существует несколько клинических вариантов микседематозного лихена. Согласно классификации Montgomery и Underwood выделяют 4 формы данной патологии: 1) генерализованная лихеноидно-папулезная форма, 2) дискретная папулезная форма, 3) локализованные или генерализованные папулы, 4) уртикарные бляшки и узлы, обычно переходящие в лихеноидную форму [4]. Учитывая путаницу в употреблении терминов «папулезный муциноз», «склеромикседема» и «микседематозный лихен» в 2011 г. Rongoletti предложил новую классификацию, основанную на клинико-анатомических критериях: 1) генерализованный микседематозный лихен (склеромикседема); 2) локализованный микседематозный лихен и 3) атипичные формы микседематозного лихена [5]. Генерализованные лихеноидные высыпания состоят из множества мелких (1-3 мм в диаметре) папул, сосредоточенных на коже конечностей и туловища. В большинстве случаев в процесс вовлекается лицо, приводя к значительным деформациям. Также поражаются туловище и конечности, что часто вызывает ограничение подвижности [6]. У ряда пациентов отмечается манифестация склеромикседемы во внутренних органах с преимущественной неврологической, ревматологической, легочной, почечной и кардиоваскулярной симптоматикой [7].

Гистологически микседематозный лихен характеризуется отложениями гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов - при окраске гематоксилином и эозином они представлены базофильными аморфными, гранулярными и нитевидными структурами, расположенными между коллагеновыми волокнами ретикулярной дермы. Отмечается пролиферация фибробластов, при генерализованном варианте (склеромикседеме) - фиброз и утолщение дермы [8]. Эпидермис может быть как нормального гистологического строения, так и с явлениями атрофии или акантозом, изредка - с гиперкератозом. Дифференциальную диагностику микседематозного лихена следует проводить с другими муцинозами (генерализованная и претибиальная микседема, склередема), а также с воспалительными дерматозами, при которых отложения муцина в дерме могут возникать вторично (кольцевидная гранулема, красная волчанка, дерматомиозит, ретикулярный эритематозный муциноз, реакция «трансплантат против хозяина»).

В настоящее время отсутствует единая тактика ведения пациентов со склеромикседемой. Попытки применять мелфалан, глюкокортикоиды, ретиноиды, внутривенное введение иммуноглобулина, талидомида, интерферона α, плазмаферез давали разные результаты. В 2004 г. 3 пациента с устойчивым к терапии течением прошли успешное лечение талидомидом [9]: у них отмечено значительное улучшение течения процесса в течение первых 2 мес лечения с продолжающейся положительной динамикой через 4 мес терапии.

Приводим клинический случай склеромикседемы у больной, наблюдавшейся в Московском научно-практическом центре дерматовенерологии и косметологии (МНПЦДК). Учитывая редкость данной нозологии и отсутствие единых алгоритмов ведения, мы считаем, что настоящее наблюдение представляет особый интерес.

Пациентка К., 32 года, обратилась в МНПЦДК с жалобами на отечность центральной части лица и шеи, появление высыпаний на коже предплечий, сопровождающихся периодическим зудом.

Из анамнеза заболевания стало известно, что папулезные высыпания на коже предплечий в виде двустороннего симметричного уплотнения прогрессировали последующим присоединением индурации в области лица и шеи. Пациентка использовала глюкокортикоиды для наружного применения без выраженного эффекта. Дерматолог лечебно-профилактического учреждения по месту жительства указанные изменения расценил как очаги лихенификации, в связи с чем поставил предположительный диагноз: атопический дерматит. Со слов больной, указанные изменения кожи сопровождали общая слабость, сонливость, быстрая утомляемость и апатия. Пациентка страдает бронхиальной астмой и периодически принимает препарат Симбикорт. Также из анамнеза известно, что при ультразвуковом исследовании щитовидной железы выявлялись узлы, однако, согласно обследованию, проведенному за полгода до настоящей консультации, изменения гормонального фона отсутствовали.

При осмотре на коже предплечий, подбородка и шеи выявлены множественные симметричные плотные плоские папулы диаметром до 2 мм желтоватого цвета с блестящей восковатой поверхностью, сгруппированные в виде очагов, внешне напоминающих «гусиную кожу» (рис. 1, а, б).

В клиническом анализе крови отмечалось увеличение числа эозинофилов (6%) и лимфоцитов (41%), снижение числа нейтрофилов (41%).

В биохимическом анализе крови отмечено изменение соотношения белковых фракций с уменьшением уровня альбуминов до 38 ЕД/л (норма 40,2-47,6 ЕД/л) и увеличением уровня γ-глобулинов до 14,0 г/л (8,0-13,5 г/л), а также выявлен М-белок в γ-фракции (около 4,7 г/л).

При исследовании гормонального статуса щитовидной железы определены антитела к тиреоглобулину (662,2 ЕД/мл, при норме до 18,0 ЕД/мл) и тиреопероксидазе (34,7 ЕД/мл, норма до 5,6 ЕД/мл). Уровни гормонов Т3, Т4 и ТТГ соответствовали нормальным значениям.

Учитывая особенности клинической картины, наличие эутиреоидного состояния и сдвига в соотношении белковых фракций (альбумины/глобулины), был поставлен предположительный диагноз «склеромикседема» и рекомендовано проведение гистологического исследования образцов ткани с дальнейшим обследованием у гематологов с целью исключения множественной миеломы.

Пациентке проведен электрофорез с иммунофиксацией мочи и сыворотки крови. Выявлена моноклональная секреция Gλ (5,7 г/л); уровень нормальных иммуноглобулинов не снижен; белок Бенс-Джонса не выявлен; уровни β2-микроглобу­лина и С-реактивного белка в норме.

На основании проведенного иммунохимического исследования белков сыворотки и мочи, а также трепанобиопсии костного мозга поставлен диагноз: моноклональная гаммапатия неустановленной значимости. Рекомендовано динамическое наблюдение.

При проведении патоморфологического исследования кожи выявлено следующее: эпидермис с незначительным ортогиперкератозом, акантозом.

В верхних отделах ретикулярной дермы отмечается пролиферация фибробластов, дезорганизация коллагеновых волокон, диффузные отложения муцина. В одном из биоптатов глубокие отделы дермы склерозированы (рис. 2).

Выявленные гистологические изменения более всего соответствуют микседематозному лихену, при этом нельзя исключить генерализованную форму заболевания (склеромикседему).

Больной проведен курс комбинированной терапии преднизолоном и плазмаферезом. Известно, что сочетание плазмафереза и цитостатической терапии дает клинически положительный эффект у больных склеромикседемой при длительном курсе лечения до 8 мес [12, 13].

Склеромикседема - идиопатический кожный муциноз с хроническим прогрессирующим течением, характеризующийся генерализованной папулезной сыпью с индурацией кожи, ассоциированный в 83,2% случаев с парапротеинемией [5]. Роль парапротеинемии в патогенезе склеромикседемы до конца не известна. Чаще всего она представлена секрецией λ-цепей IgG, а у некоторых пациентов может обнаруживаться экспрессия &xgr;-цепей или IgA [10].

Несмотря на то что симптомы ограниченной и распространенной форм заболевания часто сочетаются и наблюдается прогрессия течения процесса от очаговых поражений до распространенных, тем не менее с практической точки зрения важно различать локализованную и генерализованную формы, а также клинические проявления в виде отдельных папул и сливающихся бляшек. У наблюдаемой нами больной отмечалась сочетанная клиническая картина: распространенные папулезные элементы, формирующие очаги уплотнения кожи на конечностях, а также сливные бляшки в области лица и носа, что согласно упрощенной классификации Rongoletti соответствует склеромикседеме. Несмотря на наличие антител к тиреопироксидазе и тирео­глобулину, уровень ТТГ соответствовал норме, что свидетельствует об эутиреоидном состоянии и является важным дифференциально-диагностическим признаком склеро­микседемы.

Наличие сдвига в соотношении белковых фракций требовало детального диагностического поиска с целью исключения множественной миеломы. Сочетание миеломной болезни и склеромикседемы - редкое явление, но, тем не менее, очень важно исключать злокачественную параглобулинемию у таких пациентов. Диагноз множественной миеломы принято подтверждать на основании сочетания больших и малых критериев. К большим критериям относятся следующие:

1) обнаруженная при тканевой биопсии плазмоцитома;

2) плазмоцитоз костного мозга, превышающий 30%;

3) наличие М-протеина в сыворотке крови, IgG >3,5 г/л, IgA >2,0 г/л;

4) секреция λ- и &xgr;-цепей более 1 г в суточной моче при отсутствии амилоидоза.

Малыми критериями принято считать:

1) плазмоцитоз костного мозга 10-30%;

2) литические поражения костей;

3) наличие моноклонального белка в количествах меньших, чем в больших критериях;

4) гипоглобулинемия нормальных белков: IgM <500 мг/л, IgA <1 г/л, IgG <6 г/л.

Сочетание одного большого и одного малого, или трех малых критериев свидетельствует о наличии у пациента множественной миеломы [11].

В рассмотренном клиническом случае обнаруживалась только моноклональная секреция Gλ - этого недостаточно для подтверждения злокачественности процесса, и потому было расценено гематологами как гаммапатия неустановленной значимости.

В свою очередь, выявленные гематологические изменения послужили косвенным подтверждающим признаком склеромикседемы.

Описанное клиническое наблюдение представляет особый практический интерес с точки зрения междисциплинарного подхода к диагностике и ведению пациентов со склеромикседемой. К сожалению, до сих пор отсутствует четко разработанный эффективный алгоритм лечения, что требует индивидуального подхода к подбору тактики ведения пациентов с данной патологией. В большинстве случаев требуется агрессивное лечение с последующей поддерживающей терапией.