Оценка эффективности и переносимости иммуносупрессивной терапии в комплексном лечении красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта

Красный плоский лишай (КПЛ) слизистой оболочки рта (СОПР) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся наличием тяжело протекающих форм, часто торпидных к проводимой терапии, возможной опухолевой трансформации, трудностями диагностики атипичных клинических форм и скромными результатами лечения [1—4].

В общей структуре дерматологической заболеваемости КПЛ составляет почти 1,5%, а среди болезней СОПР — 35% [4, 5].

При изолированном поражении СОПР (от 30 до 75%) пациенты, как правило, обращаются к врачу-стоматологу. Проявления КПЛ СОПР разноречивы и зависят от особенностей обследуемых пациентов и локализации высыпаний [1, 2, 6, 7].

При рассмотрении половых и возрастных особенностей больных КПЛ СОПР выявлено, что 62—67% из них составляют женщины в возрасте 40—60 лет, т.е. во время климактерического периода и менопаузы, что позволяет считать данных пациентов группой риска развития КПЛ [5, 8—11].

В литературе имеются указания на различные концепции патогенеза КПЛ [4, 12—14]. Первичным в возникновении заболевания является развитие гиперчувствительности замедленного типа [15—18], которая проявляется развитием иммунного воспаления в коже и слизистых оболочках. По данным разных авторов, в крови больных КПЛ СОПР обнаружено снижение числа Т-лимфоцитов и их функциональной активности [19, 20].

Большая роль в патогенезе дерматоза отводится иммунологическим процессам. В дермо-эпидермальной зоне обнаружено увеличение числа клеток Лангерганса, которые приобретают способность представлять Т-клеткам аутоантигены и продуцировать провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, TNF-α. Пораженная слизистая оболочка инфильтрирована Тh1 и Th2 (Th2 способствуют синтезу ИЛ-6), которые фиксируются кератиноцитами, что приводит к их гибели, при этом поврежденные кератиноциты приобретают способность продуцировать цитокины. В инфильтрате присутствуют также гистиоциты — тучные клетки. TNF-α, вырабатываемый тучными клетками, приводит к продукции протеиназ, которые разрушают базальную мембрану. Биологически активные вещества способствуют развитию воспалительной реакции СОПР [2, 14, 19, 21—24].

На фоне изменения иммунной реактивности организма при КПЛ отмечается непосредственная роль цитотоксических реакций, метаболических изменений, влияние нейроактивных пептидов в результате стресса и наследственная предрасположенность [5, 18, 11].

Хорошо известно, что в патогенезе КПЛ СОПР большое значение придается микроциркуляторным нарушениям, поскольку они приводят к трофическим расстройствам слизистой оболочки, нарушению окислительно-восстановительных реакций. Все эти процессы в сумме способствуют развитию гипоксии в пораженных тканях [2, 15, 16].

В настоящее время не существует единой классификации КПЛ СОПР. Многие зарубежные авторы выделяют сетчатую, атрофическую, папулезную, эрозивную, буллезную и язвенную формы КПЛ СОПР [4, 14, 25].

Однако классификация, предложенная А.Л. Машкиллейсоном в 1984 г. и дополненная Л.В. Петровой (2001), в настоящее время является общепринятой: типичная, экссудативно-гиперемическая, эрозивно-язвенная, буллезная, гиперкератотическая, атипичная и инфильтративная формы КПЛ СОПР.

Все формы КПЛ СОПР нередко трансформируются, приобретая более тяжелое течение дерматоза [18, 14].

Экссудативно-гиперемическая и эрозивно-язвенная формы заболевания характеризуются наличием острых воспалительных явлений, болезненностью, что способствует снижению качества жизни пациентов, нарушению питания, а также при эрозивно-язвенной форме повышен риск малигнизации [1, 26, 27].

Лечение КПЛ СОПР остается сложной задачей. В терапии больных КПЛ применяются лекарственные препараты различных групп: антибиотики, седативные, антигистаминные препараты, цитостатики, хинолины, системные и наружные глюкокортикостероиды, ретиноиды. Однако использование многих указанных средств зачастую связано с возникновением нежелательных явлений и побочных реакций [5].

Учитывая, что КПЛ СОПР характеризуется хроническим течением, следует признать актуальным оптимизацию терапии данного заболевания и поиск новых методов патогенетически обоснованного лечения препаратами, оказывающими иммунотропное действие, с целью снижения вероятности развития побочных реакций.

Непосредственным воздействием на иммунную систему обладает препарат тимодепрессин (гамма-глутамилтриптофан динатрия, 1 мг/мл) — иммунодепрессант, синтетический пептид, состоящий из D-аминокислот (глутаминовой кислоты и триптофана), соединенных γ-пептидной связью. Оказывает иммуносупрессивное действие, ингибирует реакции клеточного и гуморального иммунитета. Тимодепрессин уменьшает количество маркеров активации, подавляет пролиферацию Т-клеток, угнетает выработку TNF-α, усиливает выработку ИЛ-7, не влияет на выработку ИЛ-1. Препарат не токсичен, эффективен в низких дозах и обладает широким терапевтическим интервалом доз [28].

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности иммуносупрессивной терапии при комплексном лечении больных КПЛ СОПР и красной каймы губ.

Под наблюдением находились 52 пациента в возрасте от 35 до 70 лет с КПЛ СОПР и давностью заболевания от 3 до 7 лет.

В результате дерматологического осмотра пациентов были зарегистрированы следующие формы КПЛ СОПР: эрозивно-язвенная форма у 23 (44,23%) больных, из них 7 (13,4%) — с синдромом Гриншпана, экссудативно-гиперемическая форма — у 22 (42,3%).

Из сопутствующих соматических заболеваний артериальная гипертензия наблюдалась у 86% пациентов, патология желудочно-кишечного тракта — у 67%, сахарный диабет — у 10%.

Всем больным ранее проводилось лечение антигистаминными препаратами, ферментами, антиоксидантами, ангиопротекторами и корректорами микроциркуляции, витаминами группы А, Е, B; в качестве наружных средств использовались аппликации кортикостероидных, эпителизирующих мазей и гелей. В результате терапии большинство больных отмечали клиническое улучшение, которое, однако, было нестойким, что приводило к возникновению рецидивов в течение 1,5—2 мес.

Больные, находившиеся под наблюдением, были разделены на 2 группы. В 1-й группе 26 пациентов получали комплексное лечение с применением тимодепрессина (при экссудативно-гиперемической форме КПЛ — тимодепрессин 0,1% раствор, 1,0 мл внутримышечно, на курс 10 инъекций, ежедневно; при эрозивно-язвенной форме КПЛ проводили повторный курс с интервалом 10 дней). Во 2-й группе у 26 больных применяли в комплексной терапии метилпреднизолон (при экссудативно-гиперемической форме КПЛ — по 12 мг/сут, 20 дней, со снижением дозы каждые 7 дней на 4 мг; при эрозивно-язвенной форме — по 16 мг/сут, 20 дней, со снижением дозы каждые 10 дней на 4 мг).

Всем пациентам в качестве местного лечения были назначены эпителизирующие и противовоспалительные мази.

В результате терапии положительная динамика клинической картины констатирована у всех пациентов. В группе больных с применением тимодепрессина в конце первого курса терапии отмечались уменьшение воспалительных явлений, эпителизация эрозий, трансформация эрозивно-язвенной формы в экссудативно-гиперемическую, а экссудативно-гиперемической в типичную. Субъективно пациенты отмечали уменьшение болезненности, снижение отека и воспаления, возможность безболезненного приема пищи.

После второго курса терапии у пациентов с эрозивно-язвенной формой наблюдались полная эпителизация эрозий, отсутствие воспалительных явлений и уплощение типичных папул КПЛ (рис. 1).

Все пациенты хорошо переносили лечение, побочных явлений не отмечалось.

У пациентов 2-й группы при комплексной терапии с использованием метилпреднизолона воспалительные явления разрешались медленно, а эпителизация эрозий зарегистрирована только у 12 (46,1%) больных (рис. 2).

В ходе лечения с использованием метилпреднизолона у 57,7% больных отмечались следующие побочные явления: аритмия, учащение пульса, повышение артериального давления; тошнота, изменение аппетита, боли в эпигастрии.

Для оценки показателей местного иммунитета полости рта в процессе лечения тимодепрессином и метилпреднизолоном изучали динамику изменения содержания в смешанной слюне показателей местной иммунной защиты — секреторный иммуноглобулин А, общий белок, интерлейкины— IL-1β, IL-4 [5, 9, 15].

Смешанную слюну собирали натощак после ополаскивания полости рта водой без стимуляции путем сплевывания в градуированную пробирку объемом 2 мл, которую затем хранили при температуре –20 °С до момента проведения анализа. Смешанную слюну собирали до лечения и в конце лечебного курса.

Аналогичные исследования проводились в группе сравнения, которую составили 15 здоровых добровольцев. У практически здоровых людей без патологии СОПР при исследовании смешанной слюны выявлены индивидуальные колебания в содержании секреторного иммуноглобулина А (sIgA), общего белка, и цитокинов (IL-4,IL-1β). По усредненным показателям содержание данных иммунологических параметров в смешанной слюне составило: sIgA — 106,32±2,88 мкг/мл; общий белок — 0,64±0,18 мг/мл; IL-4 — 7,74±0,63 пкг/мл; IL-1β — 12,91±0,86 пкг/мл. При КПЛ СОПР все исследуемые иммунологические показатели были достоверно выше, чем у здоровых людей (табл. 1).

После применения тимодепрессина в комплексном лечении пациентов с экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами КПЛ СОПР уровни sIgA и IL-4 снизились до параметров здоровых людей, значения общего белка и IL-1β после лечения также уменьшились, но сохранялись на достоверно более высоком уровне, чем у здоровых людей, в отличие от показателей в группе пациентов с применением в лечении метилпреднизолона (табл. 2).

У пациентов обеих групп регулярно проводили клинический анализ крови, результаты которого существенных изменений не претерпели.

Таким образом, в результате исследования была констатирована высокая терапевтическая эффективность тимодепрессина в комплексном лечении больных с экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами КПЛ СОПР, которая выражалась в быстром снижении островоспалительных явлений и эпителизации эрозий, в отличие от группы, в которой проводилось лечение с использованием метилпреднизолона и отмечались низкая противовоспалительная активность и неудовлетворительная переносимость терапии.

При оценке иммунологических показателей смешанной слюны выявлено, что у пациентов с КПЛ СОПР на фоне лечения тимодепрессином определяется достоверное снижение средних уровней sIgA и IL-4 до таковых у здоровых людей при сохраняющемся высоком уровне общего белка и IL-1β. В результате лечения больных КПЛ СОПР с использованием метилпреднизолона были также зарегистрированы тенденции к снижению иммунологических показателей, с сохранением достоверно более высоких уровней, чем у здоровых людей.