Кандидоз вульвы и влагалища (КВВ) занимает второе место (после бактериального вагиноза) среди заболеваний, характеризующихся вагинальными выделениями. В соответствии с Международной классификации болезней десятого пересмотра КВВ не относится к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), и является самостоятельной нозологической единицей (код В 37.3).

Истинная распространенность КВВ в общей популяции неизвестна, но заболевание диагностируется у 5—15% женщин, обращающихся в центры по лечению ИППП и центры планирования семьи [1].

Считается, что клинические симптомы КВВ возникают по меньшей мере 1 раз в жизни у 3 из 4 женщин, при этом у 20—25% здоровых пациенток репродуктивного возраста в составе микробиоценоза влагалища обнаруживаются грибы Candida spp. [2]. У ВИЧ-инфицированных женщин отмечается высокий риск колонизации влагалища грибами Candida spp. и развития КВВ в связи с низким количеством лимфоцитов CD4 и высокой вирусной нагрузкой [3, 4].

Возбудителями КВВ являются дрожжеподобные грибы, наиболее часто — Candida albicans (50—90%), второе место занимают Torulopsis glabrata (5—10%), реже заболевание обусловлено Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida tropicalis и другими видами гриба Candida [5].

Клиническая картина КВВ характеризуется зудом, жжением, болевым синдромом, диспареунией, дизурией, гиперемией и отечностью вульвовагинальной и перианальной областей. В большинстве наблюдений речь идет о доброкачественной патологии, обусловленной следующими классическими провоцирующими факторами (табл. 1).

На основании клинических и микробиологических данных КВВ разделяют на неосложненный и осложненный (последний встречается у 10—20% женщин).

Неосложненный КВВ вызывается C. albicans, характеризуется легким или среднетяжелым течением, развивается у иммунокомпетентных женщин; у отдельно взятой пациентки встречается спорадически (<4 раз в год), как правило, не представляет трудностей при его лечении обычными режимами противогрибковых препаратов.

Осложненный КВВ характеризуется тяжелым течением с частыми рецидивами (≥4 в год), развивается на фоне сопутствующей патологии (иммуносупрессивные состояния, эндокринопатии, такие как сахарный диабет и др.), во время беременности, трудно поддается антимикотической терапии, может быть вызван дрожжеподобными грибами, не относящимися к виду C. albicans [7].

В клинической практике КВВ принято различать первичный эпизод КВВ и рецидивирующий КВВ (РКВВ). У 5% женщин репродуктивного возраста с первичным эпизодом КВВ в последующем будут наблюдаться рецидивы заболевания, сопровождающиеся значительными психосексуальными нарушениями и снижением качества жизни. О рецидивирующем КВВ принято говорить при наличии не менее 4 эпизодов заболевания в год [1].

Диагностика КВВ основывается на результатах оценки клинической картины заболевания, а также на данных лабораторных методов. При выявлении культуральным методом дрожжеподобных грибов, не относящихся к виду C. albicans, и неэффективности стандартной терапии целесообразно определять их чувствительность к противогрибковым препаратам.

Методы диагностики КВВ следующие.

1. Уровень рН влагалищного экссудата:

— < 4,5.

2. Аминотест (усиление/появление неприятного «рыбного» запаха при соединении влагалищного экссудата и 10% КОН):

— результат отрицательный.

3. Микроскопическое исследование нативного препарата:

— в клиническом материале влагалища обнаруживаются почкующиеся дрожжевые клетки, псевдогифы.

4. Микроскопическое исследование препарата, окрашенного по Граму:

— в клиническом материале влагалища обнаруживаются нейтрофилы, почкующиеся дрожжеподобные клетки, псевдогифы.

5. Культуральный метод:

— применяется для определения вида Candida и чувствительности к антибиотикам.

Для лечения КВВ существует большой выбор различных антимикотических лекарственных средств местного и системного действия.

В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) не выявлено статистически значимых различий по эффективности внутривлагалищного применения разных антимикотических лекарственных средств при КВВ. Однако в некоторых РКИ продемонстрирована возможность выраженного раздражающего действия на кожу и слизистую оболочку половых органов при интравагинальном использовании таких средств [6].

Системные антимикотики — фуконазол, итраконазол — при первичном эпизоде КВВ и его неосложненной форме назначаются соответственно по 150 мг внутрь однократно и по 200 мг внутрь 2 раза в сутки [8—10].

Для лечения РККВ используется тактика купирования обострения заболевания с применением местнодействующих или системных антимикотиков с последующим поддерживающим лечением, которое проводится сразу после завершения начального курса. Эффективность флуконазола, назначаемого для купирования обострения по 150 мг 3 раза с интервалом 72 ч, достигает 92%. При поддерживающем лечении РКВВ флуконазолом по 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес частота рецидивов на фоне приема препарата составляет 10% [11, 12].

Значительный интерес представляет изучение возможности использования в лечении больных РКВВ дженериков, обладающих фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью оригинальному флуконазолу. Одним из таких препаратов является микофлюкан, фармацевтическая и биологическая эквивалентность которого оригинальному препарату дифлюкан (Pfizer) доказана в исследовании, проведенном в 2002 г. на базе Проблемной лаборатории лекарственных средств по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу РАМН под руководством академика РАМН профессора В.Г. Кукеса.

Целью настоящего исследования явилась оценка терапевтической эквивалентности микофлюкана и дифлюкана в лечении РКВВ у женщин репродуктивного возраста.

Проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клинико-лабораторное исследование, в котором приняли участие 119 женщин в возрасте от 18 до 45 лет (средний возраст 28,3±1,2 года) с установленным диагнозом РКВВ (с наличием клинических симптомов и микробиологической верификацией диагноза).

В работе использованы клинические, кольпоскопические, цитологические, микробиологические методы исследования (микроскопическое исследование клинического материала влагалища/вульвы в препарате, окрашенном по Граму, и культуральное исследование влагалищного отделяемого).

Культуральное исследование было направлено на выделение дрожжеподобных грибов, их видовую идентификацию, определение чувствительности к антимикотикам, а также качественную оценку микрофлоры (использовали стандартный набор питательных сред: сахарный агар с добавлением 5% донорской крови, агазированный вариант среды Сабуро и МРС, а также хромогенный агар Candi 4 (Bio Rad)). Для идентификации дрожжеподобных грибов использовали микробиологический анализатор ATB Expression (Bio Merieux), а также дополнительные тесты, позволяющие оценить характер колоний, способность формировать ростковые трубки, псевдомицелий и хламидоспоры. Все штаммы грибов, выделенные при первичном исследовании, а также штаммы, выделенные при неэффективности лечения, тестировали на чувствительность к антимикотикам. Чувствительность грибов к антимикотическим препаратам оценивали с помощью тест-системы Fungitest (BioRad), являющейся модификацией стандарта М-27 и воспроизводящей стандарты NCCLS. При этом определяли чувствительность дрожжеподобных грибов к флуцитозину, амфотерицину-В, итраконазолу, флуконазолу, миконазолу, кетоконазолу.

Оценивали эффективность препарата микофлюкан по сравнению с препаратом дифлюкан.

Состав: микофлюкан (Д-р Редди’с Лабораторис Лтд., Индия), таблетки, содержащие 150 мг флуконазола; дифлюкан (Пфайзер), капсулы, содержащие 150 мг флуконазола.

Пациентки 1-й группы получали микофлюкан, 2-й группы — дифлюкан по следующей схеме: 1-я группа (n=60) — микофлюкан 150 мг 2 дозы с интервалом 2 дня, затем микофлюкан 150 мг один раз в месяц в течение 6 мес (в 1-й день менструального цикла); 2-я группа (n=59)— дифлюкан 150 мг 2 дозы с интервалом 2 дня, затем дифлюкан 150 мг один раз в месяц в течение 6 мес (в 1-й день менструального цикла).

Клинико-лабораторное наблюдение осуществляли в течение 12 мес во время 8 визитов пациенток (0 — скрининг, 1 — назначение лечения, 2—7 — клинико-лабораторное обследование).

Программа проведения исследования представлена в табл. 2.

Основные параметры эффективности лечения РКВВ микофлюканом или дифлюканом:

— Наличие и степень выраженности объективных и субъективных симптомов РКВВ.

— Клиническая эффективность: излечение, улучшение, отсутствие эффекта.

— Микробиологическая эффективность: снижение (эрадикация) количественного содержания дрожжеподобных грибов, без эффекта.

— Частота рецидивов РКВВ за период наблюдения.

Безопасность и переносимость препарата оценивали на основе регистрации побочных эффектов, связанных с приемом препаратов микофлюкан и дифлюкан.

Согласно критериям отбора сформирована группа из 119 пациенток с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом.

Согласно общей программе многоцентрового исследования, пациенткам присвоены идентификационные номера (с 1 по 119). Пациентки рандомизированы на 2 группы: 1-я — микофлюкан, 2-я — дифлюкан по присвоенным идентификационным номерам.

Результаты оценки субъективных симптомов РКВВ до лечения. Полученные данные продемонстрировали, что из 119 пациенток влагалищные выделения имелись у 101 (84,9%), зуд в области наружных половых органов и/или перианальной области — у 94 (78,99%), дискомфорт — у 85 (71,4%), жжение — у 74 (62,2%), боль при половом контакте — у 36 (30,3%), учащенное мочеиспускание — у 19 (15,96%). Таким образом, наиболее частыми субъективными симптомами у обследованных женщин с РКВВ являлись влагалищные выделения, зуд, дискомфорт и жжение.

Результаты оценки объективных симптомов РКВВ до лечения. При физикальном обследовании у всех 119 пациенток выявлены вагинальные выделения, которые в 29 (24,4%) наблюдениях носили «творожистый» характер; гиперемия и отечность слизистой оболочки вульвы и влагалища констатированы у 118 (99,2%) и у 69 (57,98%) соответственно; гиперемия слизистой оболочки влагалищной части шейки матки — у 72 (60,5%) (табл. 3).

Таким образом, наиболее часто у обследованных пациенток имелись влагалищные выделения и гиперемия слизистой оболочки вульвы и влагалища: 100 и 99,2% соответственно.

Оценка результатов микробиологических исследований до лечения. Результаты микроскопического исследования клинического материала влагалища свидетельствовали о наличии у всех пациенток с РКВВ картины микроценоза влагалища, соответствующего вагиниту (IV тип).

При микробиологическом исследовании у всех женщин дрожжеподобные грибы рода Candida выделены в монокультуре. Всего идентифицированы 119 штаммов грибов рода Candida: 112 штаммов (94,11%) C. albicans и 7 (5,9%) — не albicans Candida: 4 штамма C. tropicalis и по одному штамму (по 0,8%) C. glabrata, C. parapsilosis, C. crusei, при этом дрожжеподобные грибы высевались в концентрации > 10⁵ КОЕ/мл (табл. 4).

Биохимическая идентификация дрожжеподобных грибов с использованием микробиологического анализатора «ATB Expression» позволила установить биохимический профиль (биокод) выделенных штаммов грибов. Так, среди штаммов вида C. albicans отмечены 4 варианта биохимического профиля. Основные отличия штаммов, имеющих соответствующие биокоды, были в способности утилизировать D-трегалозу, калия глюконат и молочную кислоту. Не получено достоверных различий по частоте выявления какого-либо варианта биокода.

При тестировании грибов, выделенных при первичном исследовании, на чувствительность к антимикотикам выявлено, что все 119 выделенных штаммов дрожжеподобных грибов рода Candida были чувствительны к флуконазолу — активному составляющему веществу препаратов микофлюкан и дифлюкан (табл. 5).

Обобщенные результаты анализа клинической и микробиологической эффективности препаратов микофлюкан и дифлюкан в течение всего периода наблюдения пациенток с РКВВ представлены на рис. 1 и 2.

Анализ частоты рецидивов КВВ в течение динамического наблюдения показал, что через 4 мес от начала лечения отмечено по одному рецидиву (1,7%) РКВВ в каждой группе. Обострение заболевания пациентки связывали с острой респираторной вирусной инфекцией. Через 7 мес рецидив КВВ выявлен у 2 (6,7%) женщин в 1-й группе (микофлюкан) и у 2 (3,4%) — во 2-й (дифлюкан); через 9 мес — у 3 (3,3%) пациенток 1-й группы и у 4 (6,8%) — 2-й группы; через 12 мес — у 5 (8,3%) 1-й группы и у 4 (6,8%) — 2-й группы. Таким образом, общая частота рецидивов в течение наблюдения составила 18,3% у пациенток с РКВВ, в лечении которых использовался микофлюкан, и у 18,6% — дифлюкан.

При определении видового состава грибов Candida, выделенных при рецидивах РКВВ, установлено, что 19 штаммов грибов относились к виду C. albicans, 2 штамма — к виду C. tropicalis, 1 штамм — к виду C. glabrata. При сравнении биохимического профиля штаммов грибов, выделенных у пациенток с рецидивом РКВВ при первичном исследовании и при рецидиве заболевания, установлена идентичность биокода грибов рода Candida с первичным возбудителем во всех наблюдениях. В то же время не обнаружено доминирование какого-либо варианта биокода в случае рецидивирования РКВВ.

При тестировании чувствительности выделенных штаммов к антимикотикам установлено, что все штаммы сохраняли, как и при исходном исследовании, чувствительность к флуконазолу. Идентичность биохимического профиля и чувствительности к антимикотикам штаммов грибов, выделенных при первичном исследовании и при рецидиве в каждом случае рецидива РКВВ, позволяет предполагать возможность персистенции одного и того же штамма гриба.

В процессе изучения терапевтической эффективности в группах пациенток, получавших микофлюкан или дифлюкан, побочные реакции в виде тошноты выявлены у 4 пациенток: по 2 пациентки в каждой группе, что не повлекло отмены препаратов и назначения дополнительной терапии.

Предложения по оптимизации терапии рецидивирующего кандидозного вульвовагинита

Рациональная тактика ведения пациенток с рецидивирующим течением кандидозного вульвовагинита предполагает комплексное клинико-лабораторное обследование, оценку и коррекцию выявленных факторов риска, способствующих рецидиву РКВВ, определение видовой принадлежности дрожжевых грибов с оценкой их чувствительности к антимикотическим препаратам.

Алгоритм лечения пациенток с РКВВ включает назначение базового курса флуконазола для купирования текущего эпизода РКВВ с последующим назначением поддерживающего лечения (рис. 3).

1. Возбудителями РКВВ в группе обследованных пациенток в 94,11% наблюдений явились C. albicans, в 3,36% — C. tropicalis, в 0,8% — C. glabrata, в 0,8% — C. krusei, в 0,8% — C. parapsilosis.

2. Чувствительность всех выделенных штаммов дрожжеподобных грибов к флуконазолу составила 100%.

3. Клиническая эффективность микофлюкана и дифлюкана при лечении пациенток с РКВВ составила 81,7 и 81,4% соответственно.

4. Общая частота рецидивов РКВВ в период динамического наблюдения пациенток, получавших лечение микофлюканом и дифлюканом, составила 18,3 и 18,6% соответственно.

5. При определении чувствительности 22 штаммов дрожжеподобных грибов, выделенных у пациенток с рецидивами РКВВ после окончания лечения микофлюканом и дифлюканом, все штаммы сохраняли исходную чувствительность к флуконазолу.

6. Установлена идентичность биокодов всех дрожжеподобных грибов, выделенных при рецидиве РКВВ и при первичном исследовании.

7. Побочные реакции в виде тошноты, отмеченные 4 пациентками (по 2 в каждой группе), не требовали отмены микофлюкана или дифлюкана и купировались самостоятельно без дополнительного лечения.

* Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, научно-поликлиническое отделение, Москва — В.Н. Прилепская, профессор, д.м.н.; Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, Екатеринбург — Н.В. Кунгуров профессор, д.м.н.; НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург — А.М. Савичева профессор, д.м.н.; СПб ГМУ, кафедра кожных и венерических болезней, Санкт-Петербург — Е.В. Соколовский профессор, д.м.н.