Потребность в прогнозировании риска развития сосудистых осложнений в послеоперационном периоде у пациентов с аутотрансплантированными комплексами тканей остается высокой. В развитии современной реконструктивной хирургии можно проследить тенденцию к предоперационному планированию с учетом молекулярно-генетических факторов риска развития нарушений в системе гемостаза с целью исключения внутрисосудистых тромбозов. Подход к выбору донорской области, подготовки реципиентной области, планированию с учетом сосудистой архитектоники всесторонне раскрыт и тщательно рассмотрен. Все хирургические аспекты технической части аутотрансплантации свободных лоскутов, такие как забор и моделировка лоскута, перенос лоскута в реципиентную область, подготовка и анастомозирование сосудов, — этапы, достаточно освоенные для выполнения качественной аутотрансплантации. Но остается открытым вопрос оценки риска поражения сосудистых микроанастомозов, а также процесса послеоперационного заживления и формирования рубцовой ткани. Необходимость систематизации научных данных о современном состоянии генетических исследований в реконструктивной хирургии связана с низким уровнем доступности данной информации. Значимость мультидисциплинарной концепции в профилактике неоспорима, однако ранее не рассматривалась проблема оценки степени риска развития сосудистых осложнений у пациентов, перенесших микрохирургическую аутотрансплантацию лоскутов с учетом генетической предрасположенности к болезням органов кровообращения.

Цель обзора — анализ исторических аспектов и современных данных о возможностях молекулярно-генетического тестирования в предоперационном периоде у пациентов, запланированных на реконструктивную операцию.

Материал и методы

Всего по теме «молекулярно-генетические факторы системы гемостаза в оценке риска развития артериальных и венозных тромбозов в микрососудистой хирургии» мы нашли около 30 источников. Для поиска использовали следующие ресурсы: PubMed, Medline, eMedicine, NLM (National Library of Medicine), ReleMed, Google Scholar.

Наиболее актуальная информация, посвященная молекулярно-генетическим исследованиям у пациентов после реконструктивных операций с формированием микрососудистых анастомозов, систематизирована в представленном обзоре литературы.

Результаты

Геном человека расшифрован в 2003 г., с тех пор интерес к генетическим основам сосудистых заболеваний значительно возрос.

В основе болезней органов кровообращения, в частности внутрисосудистых поражений, лежит совокупность причин, и одним из эндогенных факторов является наследственная предрасположенность к тромботическим состояниям, в формировании которой участвуют десятки генов [1]. Наиболее часто выявляемые и изученные на практике аллельные варианты генов системы гемостаза — FGA, FGG, FII, FV, FVII, FX, FXI, FXII [2]. Степень агрессивности развития в послеоперационном периоде рубцовой ткани напрямую зависит от присутствия в генотипе пациентов геномных вариантов, кодирующих патологические процессы в соединительной ткани. Названы гены, связанные с нарушениями в синтезе компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) и проявляющиеся в заболеваниях соединительной ткани: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL4A1, COL5A1, COL5A2, COL7A1, COL14A1, GPC6, LAMA3 [3].

Кровоснабжение в тканях лоскута человека сформулировано и изложено в ангиосомной концепции строения сосудистого русла мягких тканей тела. Ангиосом — это трехмерная система кровоснабжения композитно выстроенного блока тканей (мышцы, нервы, соединительная ткань, кости, жировая ткань, кожа), кровоснабжаемого из одного общего источника — осевой артерии. Немного позже сформулирована концепция венозных территорий — веносомов. Сосуды, формирующие веносом, зеркально отражают анатомию ангиосома (артериосома) [4]. Основными самостоятельными факторами риска развития тромбоза сосудов пересаженных лоскутов являются курение, прием гормонозаместительной терапии, избыточная масса тела, проведение химиотерапии и лучевой терапии, обездвиженное положение, онкологические заболевания в анамнезе [5].

По данным, полученным из научных источников литературы, носительство того или иного генетического нарушения свертывающей системы крови не означает обязательную клиническую реализацию его эффекта, но вероятность такого исхода многократно возрастает при наличии прочих факторов риска [6]. Этот факт является отправной точкой в профилактике клинического эффекта генетически обусловленных коагулопатий у пациентов, перенесших реконструктивные операции, в отношении которых невозможно избежать порочного круга в виде доказанных прокоагулянтных детерминант — процесса малигнизации и побочных эффектов специальных методов лечения. Врачебная информированность в вопросе генетического статуса пациента и наличия в генотипе гена-кандидата тромбофилии, сопряженного с нарушениями в конкретном звене процесса коагуляции, предоставляет возможность воздействия извне на данное звено и проведения специально подобранной медикаментозной профилактики тромбоза с использованием принципов персонифицированной медицины [7].

Физиологический гемостаз запускается при повреждении стенки кровеносного сосуда. Это активирует ряд последовательных реакций, включающих белки плазмы, тромбоциты, компоненты клеточных мембран и гладкие мышцы сосудов, что в конечном итоге позволяет сформировать стабильный фибриновый сгусток [8]. Одновременно с процессом коагуляции запускаются и ингибиторы гемостаза, фибринолитическая система работает на ограничение размеров сгустка. Сложные процессы взаимодействия между тромбоцитами, коагуляцией и фибринолизом обеспечивают нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы, предотвращается чрезмерная кровопотеря при травме сосуда или, наоборот, избыточное тромбообразование [9]. Критический баланс между этими процессами регулируется различными белками и аллельными вариантами генов системы гемостаза. Наследственные нарушения свертываемости крови имеют широкий диапазон частот выявления в популяции [10—12].

В нескольких исследованиях изучалось использование мультигенных панелей в диагностике наследственных кровотечений и тромботических заболеваний, доказано его преимущество по сравнению с ранее применявшимся методом секвенирования отдельных генов по Сэнгеру [13—15]. Если метод секвенирования по Сэнгеру является трудоемкой, длительной и сложной процедурой, в течение которой может быть проверен только один ген, то мультигенный панельный тест позволяет быстро и легко проверять большое количество генов-кандидатов одновременно, что значительно улучшает диагностические возможности [16].

Включение исследуемых в панельное тестирование основано как на собранном клиническом анамнезе, так и на основании истории болезни пациентов. Помимо стандартной предоперационной лабораторной диагностики системы гемостаза, включение в список рутинных исследований генетического профиля позволяет убедиться, что кровотечение или тромбофилия действительно является наследственным, а не приобретенным состоянием [17—19]. Учитывая, что частота диагностики тромбофилии сильно зависит от типа заболевания, тщательно отобранные критерии включения и исключения пациентов для панельного тестирования имеют большое значение [20]. Сегодня известно много вариантов тромбофилии, суть которой заключается в патологической склонности к тромботическим состояниям, в том числе к тромбозу артериальных сосудов с ишемией органов. Данная прокоагулянтная предрасположенность может носить как первичный (генетически обусловленный), так и вторичный (приобретенный) характер [21]. Фактор V — важный фактор свертывания крови, прокоагуляторная активность которого ингибируется активированным протеином C [22]. Фактор V Лейденской тромбофилии характеризуется повышенным риском венозных тромбозов. Несколько исследований показывают связь между мутацией фактора V Лейдена и возникновением в отдаленном послеоперационном периоде венозных тромбозов у прооперированных пациентов [23]. По данным литературы, носители полиморфного маркера G20210A гена FII протромбина склонны к высокому риску развития не только венозных, но и артериальных тромбозов [24]. При этом протромбиновая тромбофилия встречается в 3—6% случаев у европеоидов и крайне редко у лиц азиатского и африканского происхождения [25]. В исследованиях PROCAM и PRIME показано многократное увеличение риска развития артериального и венозного сосудистых тромбозов в зависимости от уровня фибриногена в плазме [26].

Послеоперационные результаты реконструктивно-пластических хирургических вмешательств у пациентов с врожденными и приобретенными дефектами и деформациями комплексов тканей в разных участках организма зависят не только от площади распространения поражения и объема хирургического вмешательства, но также от гематологических показателей и состояния функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы [27]. Такие осложнения, как тромбоз микрососудистых анастомозов, являются лидерами среди причин послеоперационной потери лоскутов, особенно у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Совершенствование методики предоперационной подготовки пациентов с учетом молекулярно-генетических рисков необходимо для достижения способов эффективного планируемого лечения [28].

Роль генетического фактора в развитии послеоперационного тромбоза сосудов у пациентов, оперированных с применением метода микрохирургической аутотрансплантации тканей, на данный момент не учитывается ни в одной из статистических систем.

Время появления клинических признаков зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и влияния факторов внешней среды. Наличие коморбидной патологии ведет к ухудшению прогноза, снижению качества жизни, повышению частоты осложнений, возникновению полипрагмазии, в результате которой снижается комплаентность. При коморбидных состояниях не всегда представляется возможность следовать рекомендациям по обследованию и лечению пациентов и создаются трудности подбора адекватной терапии [29].

Появление высокопроизводительных платформ для генотипирования позволяет системно проводить поиск наследственных компонентов заболевания сосудов. Оценка результатов молекулярно-генетического исследования является основой для внедрения концепции персонифицированной и предиктивной медицины во врачебную практику.

Заключение

Ранее не рассматривалась проблема оценки степени риска развития анастомотических тромбозов у оперированных микрохирургических пациентов с учетом генетической предрасположенности к болезням органов кровообращения. Врачебная информированность в вопросе генетического статуса пациента и наличия в генотипе гена-кандидата тромбофилии, сопряженного с нарушениями в конкретном звене процесса коагуляции, предоставляет возможность воздействия извне на данное звено и проведения специально подобранной медикаментозной профилактики тромбоза с использованием принципов персонифицированной медицины. Таким образом, грамотная оценка функциональных резервов организма играет ведущую роль в вопросе операбельности, операционных рисков, выборе метода лечения, а также в профилактике послеоперационных осложнений и проведении послеоперационной реабилитации [30—37].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.