Введение

Необходимость использования методологии доказательной медицины в ходе клинических исследований в хирургии не вызывает сомнений [1]. Вместе с тем, несмотря на огромный практический опыт по многим аспектам абдоминальной хирургии у нас в стране [2], собственный клинический материал не часто становится основной для исследований с высоким уровнем доказательности. Как следствие, российские научные работы не учитываются мировыми экспертными группами при создании систематических обзоров с метаанализами и международных согласительных документов. Кроме того, возникают определенные трудности при разработке Российских клинических рекомендаций, поскольку в свете действующих приказов и методических указаний Минздрава России рабочие группы должны отдавать предпочтения наиболее высоким уровням достоверности доказательств (УДД), а именно УДД 1-го и 2-го уровня. Мировое Кокрейновское сообщество также указывает на необходимость опоры на локальные исследования в разработке национальных руководящих директив, учитывающих особенности функционирования системы здравоохранения [3].

Цель работы — изучить доказательную базу систематических обзоров и метаанализов Кокрейна на предмет оценки потенциала использования в создании отечественных рекомендаций по хирургическому лечению желчнокаменной болезни (ЖКБ) и ее осложнений

Материал и методы

Объектом описательно-аналитического исследования послужила авторская база данных, созданная из первичных и вторичных научных исследований на русском и английском языках, набор которой проведен несколькими авторами (С.П., Т.Н.) независимо друг от друга.

Отбор и оценку УДД научных исследований как основного оценочного критерия проводили на основе методических рекомендаций и градации, указанной в приложении №2 приказа №103н Минздрава России 2019 г., которая коррелирует с используемой в мировой практике оксфордской иерархией [4, 5].

Для идентификации и скрининга информации использована методология электронного и ручного поисков в период по октябрь 2021 г. на всю возможную глубину. В дальнейшем после прочтения абстрактов были оценены на приемлемость полные тексты отобранных исследований с учетом критериев включения (научные работы, изучающие аспекты хирургического лечения ЖКБ и ее осложнений с уровнем УДД1 и УДД2).

Для создания базы метаанализов Кокрейна (УДД1) электронный поиск проведен на сайте библиотеки https://www.cochranelibrary.com с использованием ключевых слов gallstone, cholecystitis. Дополнительно в ходе ручного поиска изучены метаанализы, представленные в гепатобилиарной группе обзоров (Gastroenterology & Hepatology), в подразделе «желчный пузырь и заболевания желчных протоков» (Gallbladder & Bile Duct Disease).

Электронный поиск отечественных доказательных исследований (УДД1, УДД2) осуществлен на сайте библиотеки elibrary.ru в названиях статей, ключевых словах и аннотациях (ключевые слова: желчнокаменная болезнь, холецистит) по тематике 76.00.00 — медицинские науки.

В отобранных публикациях также проведен ручной поиск ссылок литературы на другие подходящие исследования последующих уровней (методика snowballing). Кроме того, изучены оглавления профильных российских медицинских журналов в архиве доступных номеров с 2000 по 2021 г.

Для обработки полученной информации и необходимых статистических расчетов (суммирование количественных показателей, определение долей) использована система электронных таблиц MS Excel 2019.

Результаты

В библиотеке Кокрейна определено 35 оригинальных метаанализа (УДД1) рандомизированных клинических исследований (РКИ) [6—40] и 1 кокрейновский обзор метаанализов [41], посвященных проблеме хирургического лечения ЖКБ и ее осложнений (рис. 1).

Рис. 1. Этапы отбора метаанализов Кокрейна.

Суммарные сведения по проблеме хирургического лечения ЖКБ и ее осложнений на период по октябрь 2021 г. с учетом мировой доказательной базы Кокрейновского сотрудничества представлены в таблице.

Информация о тематиках и количестве публикаций в библиотеке Кокрейна

Примечание. ХЭ — холецистоэктомия, РХПГ — ретроградная холангиопанкреатография, ЛХЭ — лапароскопическая холецистэктомия, * — номер публикации в списке литературы, ** — вошли в систематический обзор/включены в метаанализ, *** — холецистэктомия.

Установлено, что в текущих доступных нам версиях систематических обзоров и метаанализов Кокрейна по проблеме ЖКБ и ее осложнений оценены результаты 430 контролируемых исследований из различных стран мира (по результатам 377 исследований проведены статистические расчеты метаанализов). В целом в рамках рандомизированных исследований, отобранных для метаанализов Кокрейна, описано почти 35 тыс. клинических наблюдений. При этом научные работы из РФ как составляющая часть мировой доказательной базы экспертными группами Кокрейна не учитывались, несмотря на то что в российской медицинской литературе нами определены 2 исследования по тематике ЖКБ и ее осложнений (рис. 2), в которых авторские коллективы использовали рандомизацию и псевдорандомизацию. Эти публикации посвящены вопросам ускоренной реабилитации и оптимальным срокам хирургического лечения острого холецистита [42, 43].

Рис. 2. Этапы отбора доказательных исследований в РФ.

Изучение результатов исследований Кокрейновского сообщества показывает, что, исходя из необходимого минимума первоисточников для метаанализа [44], в 6 (17%) из 35 исследований Кокрейна экспертные группы не смогли провести кумулятивные расчеты и ограничились систематическими обзорами [13, 17, 27, 31, 32, 35]. При этом 2 научные работы могут быть отнесены к так называемым пустым обзорам (Empty Review), поскольку доказательных работ в мировой литературе авторы Кокрейна не определили [32, 35]. Еще в 74% наблюдений (26 из 35) [6, 8, 9, 11—13, 16—27, 29—33, 35, 36, 40] с учетом расчетов «статистической мощности» метаанализа, основанной на количестве клинических наблюдений в первоисточниках [45, 46], по некоторым аспектам изучаемых тематик нельзя исключить вероятность недостаточной убедительности доказательств и необходимо проведение дальнейших исследований. Кроме того, из-за высокого уровня систематических ошибок в отобранных экспертами РКИ в большинстве метаанализах Кокрейна низкий и очень низкий уровень доказательной базы по системе оценки GRADE. Автором 21 (60%) включенного исследования является K. Gurusamy, который в 2014 г. получил грант в 300 тыс. фунтов стерлингов от Национального института исследований в области здравоохранения Великобритании (NIHR) за проведение серии систематических обзоров по заболеваниям верхних отделов желудочно-кишечного тракта [6—10, 12, 15—18, 20—23, 25, 27, 29, 31, 32, 34, 35].

Мы детально изучили полные тексты публикаций Кокрейновского сотрудничества. Установлено, что при определении показаний к операции (4 метаанализа) предпочтительная тактика лечения бессимптомного холецистолитиаза (холецистэктомия или динамическое наблюдений) не определена, поскольку в мировой литературе не опубликовано первичных РКИ [35]. Невозможно обосновать необходимость выполнения холецистэктомии у больных с дискинезией желчного пузыря с точки зрения купирования клинической симптоматики и в контексте возможного развития холецистолитиаза, также нет первичных доказательных исследований, определяющих необходимость выполнения холецистэктомии у больных с полипом желчного пузыря [31, 32]. В то же время у больных с холелитиазом холецистэктомия предпочтительнее динамического наблюдения при неизменном (без камней) желчном пузыре после эндоскопической папиллосфинктеротомии (ЭПСТ) и эндоскопической литоэкстракции по поводу холедохолитиаза [33].

Другие вопросы диагностики и дооперационные подходы освещены в 4 метаанализах. Значимых различий по частоте инфекционных осложнений (раневых и общих) при использовании антибиотиков перед операцией при плановых лапароскопических холецистэктомиях (ЛХЭ) не установлено. В то же время антибиотикопрофилактика уменьшает бактериемию и вероятность развития холангита и септицемии при проведении плановой ретроградной холангиопанкреатографии (РПХГ) у больных с холангитом и панкреатитом [28, 30].

Установлено, что интраоперационная холангиография (ИОХГ) и РПХГ сопоставимы в плане выявления холедохолитиаза. При этом чувствительность ИОХГ выше, а холедохолитиаз может быть пропущен как при ИОХГ, так и при РПХГ [6]. Ранняя РПХГ (первые 72 ч) не снижает летальность и количество осложнений при желчнокаменном панкреатите по сравнению с консервативным лечением панкреатита. Однако РПХГ показана при явлениях холангита [26].

Различные вопросы обезболивания изучены в 5 метаанализах Кокрейна. В одном из них не удалось набрать необходимые первоисточники для однородных сравнений при выборе предпочтительного режима интраоперационного обезболивания по ходу ЛХЭ в рамках «хирургии одного дня» [1]. В ходе изучения методов дополнительной интраоперационной анестезии клиническая анальгетическая эффективность и предпочтительный метод интраперитонеальной инстиляции так же, как и эффективность инфильтрации ран местными анестетиками при плановой ЛХЭ у больных с низкой степенью анестезиологического риска, оказалась незначительной и окончательно не установлена [8, 10, 11]. Выявлено также, что различные анальгетики мало влияют на выраженность болевого синдрома после плановой ЛХЭ, и при назначении необходимо учитывать их побочные эффекты [7].

Основная масса публикаций Кокрейна посвящена выбору вида оперативного вмешательства при ЖКБ и ее осложнениях. Самой выполняемой в мировом масштабе операцией у больных с конкрементами и воспалением желчного пузыря является ЛХЭ. В 4 работах в ходе сравнения ЛХЭ с традиционной (ТХЭ) и мини-лапаротомной холецистэктомией различий по частоте послеоперационных осложнений и летальности не установлено [36, 38, 39, 41]. При этом мини-инвазивные варианты холецистэктомии предпочтительнее из-за скорейшей реабилитации пациентов и меньшей продолжительности стационарного лечения, а мини-лапаротомная холецистэктомия еще и менее продолжительна. Однако при сравнении всех трех методик удаления желчного пузыря достоверные суждения о различиях в летальности и вероятности травмы внепеченочных желчных протоков в связи с их малой частотой затруднительны (необходима рандомизация тысяч пациентов).

Не выявлено значимых периоперационных различий между ЛХЭ и мини-портовой ЛХЭ (которая может быть успешно выполнена у 80% популяции больных ЖКБ), между ЛХЭ и робот-ассистированным вариантом операции [18, 25]. На момент завершения работы экспертным группам Кокрейна не удалось установить первоисточники для сравнения 3D- и 2D-визуализационных техник ЛХЭ и определения предпочтительной тактики лечения острого холецистита (холецистостомия или ЛХЭ) у больных группы риска [27].

При осложненном течении ЖКБ необходимость ранних ЛХЭ у больных с желчной коликой и острым холециститом определяется меньшей продолжительностью общего периода стационарного лечения и невозможностью прогнозирования течения заболевания в период ожидания отсроченных операций после купирования острых явлений воспаления [20, 21]. У больных с холедохолитиазом методика лапаро-эндоскопического «рандеву» по сравнению с этапным лечением (ЭПСТ с последующей ЛХЭ) сопровождается меньшим числом осложнений и меньшей длительностью стационарного лечения, но не имеет различий по летальности. При этом суммарная длительность оперативных пособий больше в ходе «рандеву»-вмешательствах [40].

Относительно эндоскопических манипуляций не установлено статистически значимых различий по осложнениям и летальности между лапароскопической холедохолитомией и ЭПСТ с литоэкстракцией (одно- и двухэтапной эндоскопической литоэкстракцией). При этом в период внедрения эндоскопических пособий открытая холедохолитомия предпочтительна в плане полной санации желчных протоков (удаление всех конкрементов) [14]. Эндоскопическая баллонная дилатация по сравнению с ЭПСТ менее эффективна в плане эндоскопической литоэкстракции при холедохолитиазе. После дилатации чаще развивается острый панкреатит, но кровотечений больше при ЭПСТ [37].

В отношении механической желтухи отмечено, что ее этапное лечение может сопровождаться большим количеством осложнений, чем одномоментные операции [24].

С изучением отдельных технических приемов оперативных вмешательств связаны еще 8 метаанализов Кокрейна. Необходимы дальнейшие РКИ, поскольку не удалось осветить вопросы безопасности и установить значимых различий между лапароскопическими операциями в условиях минимального давления в брюшной полости (выполнить которые возможно у 90% больных ЖКБ) и лифтинговыми технологиями, а также между одно—трехпортовыми ЛХЭ и обычными ЛХЭ у больных с низкой степенью анестезиологического риска [9, 12, 16]. Не определен также лучший метод обработки культи пузырного протока при ЛХЭ (рассасывающиеся и не рассасывающиеся клипсы, рассасывающаяся лигатура) [29]. При этом ЛХЭ с использованием лифтинговых технологий и рассасывающихся лигатур для перевязки культи пузырного протока продолжительнее. В 2 метаанализах не подтвердилась необходимость рутинного дренирования брюшной полости после ТХЭ и ЛХЭ [15, 34]. Различий между дренажами после ТХЭ также не установлено [34]. На усмотрение оперирующего хирурга может быть оставлена и проблема дренирования внепеченочных желчных протоков после лапароскопической и лапаротомной холедохотомии, поскольку существенных клинических различий между установкой Т-дренажа и первичным швом холедоха не выявлено и первичный шов сопровождается меньшими продолжительностью операции и длительностью стационарного лечения [22, 23].

Особенности ведения послеоперационного периода и ускоренной реабилитации отдельно рассматриваются в 1 метаанализе [19]. Рабочей группой Кокрейна установлено, что результаты ЛХЭ в режиме хирургии одного дневного рабочего цикла (без последующего пребывания пациента в стационаре в ночное время) сравнимы с результатами ЛХЭ в режиме суточного пребывание (день+ночь).

Обсуждение

Аспекты доказательной медицины применительно к современным реалиям хирургического лечения ЖКБ и ее осложнений начали разрабатываться в начале 1990-х годов. К моменту принятия решения о предпочтительном использовании мини-инвазивных технологий в лечении ЖКБ и ее осложнений американскими и европейскими хирургами в начале 1990-х годов (NIH 1993; Neugebauer и соавт., 1995) доказательная база по этой проблеме была явно недостаточной [47, 48]. Единичные опубликованные РКИ давали оценку лапароскопическим и мини-лапаротомным технологиям в лечении больных с холелитиазом [49, 50]. Этот факт мотивировал проведение дальнейших мировых исследований, и по состоянию на 2010 г. экспертная группа Кокрейна представила обзор уже 56 РКИ, среди которых, однако, не было ни одной научной работы из России [41].

Вместе с тем с учетом публикации доказательных исследований в РФ следует отметить, что в настоящий момент по 3 метаанализам [22, 23, 35] проводятся обновления, дополнения первоисточников и вносятся изменения согласно актуальной версии рекомендаций Кокрейна от 2021 г. Поэтому установленные в ходе систематического обзора отечественные научные работы последних лет [42, 43] могут потенциально быть рассмотрены экспертными группами Кокрейна как минимум на этапе систематического обзора доказательной базы.

Публикуемое описательно-аналитическое исследование направлено на изучение явления и оценку процесса, по которому достаточно сложно оценивать числовые характеристики и проводить статистическую генерализацию в рамках одной обзорной статьи. За исключением количественных показателей публикационной активности в базах данных и периодических научных изданиях РФ, проведение других статистических расчетов по широкому кругу вопросов, относящихся к хирургическому лечению холелитиаза, затруднительно. Невозможно также прогнозировать не только вероятность, с которой отечественные публикации из пула журнала SCOPUS и других международных баз данных будут рассматриваться при написании обновленных версий зарубежных метаанализов по проблеме хирургического лечения ЖКБ и ее осложнений, но и в целом появление таких работ.

Последнему препятствует ряд объективных причин. В первую очередь это отсутствие агитационной и материальной мотивации со стороны системы здравоохранения и науки для проведения «поисковых» клинических исследований. Исследования, которые не предполагают создание коммерциализируемых образцов медицинской техники или фундаментальных научных разработок, как правило, редко поддерживаются грантами фондов и отраслевых министерств. В сознании чиновников и представителей бизнеса, принимающих решения о финансовой поддержке научных проектов, сокращение осложнений и летальности не относится к перспективным приоритетным направлениям развития медицины. В условиях сформированных установок на привлечение внимания общественности освещением «прорывных» и «не имеющих аналогов» технологий, а также трансформации статистики по летальности и отсутствии общероссийского регистра осложнений информационный повод о сокращении количества осложнений и летальности может быть расценен как незначительный или даже репутационно негативный, за которым последует отказ от грантовой или другой финансовой поддержки. Положительное решение этой проблемы находится в сфере государственных интересов, требует глубинных перемен и административного решения на уровне министерств.

В мировой практике при составлении рекомендаций врачебными и научными сообществами в первую очередь учитываются локальные исследования высокого уровня как наиболее отвечающие реалиям и особенностям функционирования системы здравоохранения, технической и кадровой оснащенности стационаров. При отсутствии таких исследований для разработки руководящих документов существует 2 пути — снижение уровня доказательности опорных работ и перевод зарубежных исследований. Оба имеют существенные недостатки. Первый — это последовательная замена доказательной медицины мнением экспертов (от УДД1 и УДД2 к УДД5), в российских реалиях последние могут называть «хирургической школой» или «традиционным путем». По классификатору уровня убедительности рекомендаций [5] рекомендации уровня А «должны» применяться, так как они несут несомненную пользу для пациентов. В то время как рекомендации уровня С должны «применяться с осторожностью», поскольку польза от них не доказана. Последние также могут опираться на ретроспективные или проспективные нерандомизированные исследования (УДД3 и УДД4) низкого качества, а также кандидатские и докторские диссертации, которые подчас невозможно классифицировать. Второй путь, хотя и предпочтителен по сравнению с первым, помимо уже описанных недостатков, связанных с трудностями имплементации, несет угрозу мотивации на проведение собственных исследований.

Зарубежный опыт показывает, что пациенты хирургов, следующих рекомендациям высокого уровня, реже страдают от интра- и послеоперационных осложнений [51], поэтому создание подобных рекомендаций является, по-видимому, безальтернативным путем развития клинической медицины.

В то же время, помимо собственно создания рекомендаций на основе аутентичных исследований высокого уровня, необходимо проводить работу по повышению информированности практических врачей и уровню следования им. Проведенное анкетирование хирургов в РФ показало недостаточный уровень информированности о существовании рекомендаций (с российскими клиническими рекомендациями по острому аппендициту знакомы 81% респондентов, с рекомендациями Всемирного общества специалистов по экстренной хирургии (WSES) — 39%) и еще более низкий уровень комплаентности — следование им (41 и 10% соответственно) [52]. Среди причин, помимо отсутствия мотивации к соблюдению рекомендаций и незнания об их существовании, можно выделить также отсутствие сдерживающих факторов к несоблюдению, несогласие с содержанием рекомендаций, уверенность в собственных знаниях и опыте, неспособность преодолеть инерцию от предыдущей практики и сомнения в эффективности применения [53].

Степень внедрения методов доказательной медицины в отечественную практику, а также количество и качество российских исследований высокого уровня применительно к ЖКБ нельзя признать удовлетворительными. Помимо проблем финансирования и мотивации, необходимы эволюционная модификация менталитета хирургов, политика разъяснения и просвещения. Сдвиг «окна Овертона» от неизвестности и игнорирования возможен путем освещения содержания рекомендаций и исследований «лидерами мнений» на конференциях и конгрессах, а также путем публикации в медицинских изданиях на условиях открытого доступа. В совокупности это создаст перспективу повышения применяемости и увеличения цитируемости журналов. Последнему будет способствовать также предоставление права fast-track публикации авторам исследований 1-го и 2-го УДД, положительно оцененным независимыми рецензентами по соответствующим шкалам (AMSTAL, CONSORT и т.д.). Целесообразным и важным представляется создание курсов и школ научных публикаций, статистики, методологии научных исследований в программах медицинских вузов и последипломного образования.

Заключение

С учетом недостаточного количества научных работ высокого доказательного уровня у нас в стране в качестве подоснов для национальных клинических рекомендаций мы вынуждены транслировать зарубежный опыт. Нерешенные вопросы лечения ЖКБ и ее осложнений определяют необходимость дальнейшего проведения доказательных исследований, учитывающих в том числе особенности оказания хирургической помощи в РФ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.