Введение

Гемофилия — одно из наиболее часто встречающихся наследственных, сцепленных с полом заболеваний, основной характеристикой которого является нарушение плазменного звена гемостаза. Распространенность гемофилии составляет 10—14 больных на 100 тыс. мужчин [1, 2]. Возможность эффективного повышения коагуляционного потенциала крови, основанная на применении современных гемостатических препаратов, значительно снижает риск оперативного вмешательства. При этом введение дефицитных факторов свертывания больным гемофилией не переводит их в разряд «обычных» пациентов. По данным ряда авторов, частота послеоперационных осложнений геморрагического характера при плановых операциях у больных гемофилией варьирует от 25 до 32% количества всех послеоперационных осложнений [3, 4]. Использование концентрированных препаратов факторов свертывания коренным образом изменило возможности хирургического лечения больных гемофилией. Однако применение данной группы препаратов может вызывать образование аутоантител (ингибиторов) к факторам свертывания крови FVIII, реже — к FIX [1]. При ингибиторной форме гемофилии используют лекарственные средства с шунтирующим механизмом действия — антиингибиторный коагулянтный комплекс (АИКК) и рекомбинантный активированный FVII (rFVIIa) [4]. Активация процесса свертывания при их введении осуществляется в обход внутреннего теназного комплекса (FVIIIa+FIXa). Их использование в ряде случаев приводит к тромботическим осложнениям — частота тромбозов составляет 4—8,4 случая на 100 тыс. инфузий при применении АИКК и 3,75 случая на 100 тыс. при применении rFVIIa [3].

Цель работы — продемонстрировать значимость персонализированного подхода к проведению гемостатической терапии при выполнении хирургического вмешательства у больного ингибиторной формой гемофилии.

Приводим клиническое наблюдение.

Пациент Ф., 48 лет, масса тела 70 кг. Страдает ингибиторной формой гемофилии А. Сопутствующее заболевание: хронический вирусный гепатит С (HCV+, RNA-HCV 4 920 000 МЕ/мл). Течение заболевания типично для тяжелой формы гемофилии: на протяжении жизни отмечались гемартроз крупных суставов, почечные и желудочно-кишечные кровотечения, забрюшинные гематомы, кровотечения после экстракции зубов. Впервые ингибитор к FVIII в титре 7 БЕ обнаружен в 2015 г., получал терапию препаратами шунтирующего действия. В 2015 г. в нашем центре успешно выполнена лапароскопическая уретеролитотомия. Гемостатическую терапию проводили rFVIIa 120 мкг/кг (рис. 1, 2).

Рис. 1. Тромбоэластограмма, характерная для пациентов с наличием ингибитора к FVIII (отсутствие формирования сгустка в течение более 89 мин).

Здесь и на рис. 2: R — время реакции; К — время формирования сгустка; МА — максимальная амплитуда; G — максимальная прочность сгустка.

Рис. 2. Тромбоэластограмма через 2,5 ч после введения rFVIIa в дозе 7,2 мг.

Постепенное уменьшение гемостатического эффекта rFVIIa — увеличение временны́х интервалов образования сгустка (R, K) и скорости образования сгустка (угол α), МА без динамики. Ориентир для определения интервала для введения следующей дозы rFVIIa.

Настоящая (в марте 2020 г.) госпитализация — для выполнения герниопластики по поводу косой вправимой пахово-мошоночной грыжи и санации полости рта в связи с периодонтитом и пульпитом. При поступлении: активированное частичное тромбопластиновое время 200 с (25,0—37,0 с), протромбиновый индекс 77% (85—132%), концентрация фибриногена 4,11 г/л (2,0—3,93 г/л), антитромбин III 84% (83—128%), XIIa-зависимый фибринолиз 25 мин (4—12 мин), FVIII 4,4% (50—150%), ингибитор FVIII 2,75 БЕ. Выполнена лапароскопическая герниопластика с одномоментной экстракцией зуба 4.6 и заднего корня зуба 4.7. Гемостатическая терапия — АИКК (ФЭЙБА) 140 ЕД/кг. Осложнений при выполнении хирургического вмешательства не было, кровопотеря минимальная (рис. 3).

Рис. 3. Тромбоэластограмма через 20 мин после введения антиингибиторного коагулянтного комплекса 140 ЕД/кг.

Через 1 сут после операции зафиксировано кровотечение в забрюшинное пространство и кровотечение из лунок удаленных зубов. Снизилось (клинически и статистически значимо) содержание гемоглобина (с 157 до 114 г/л) и количество эритроцитов (с 5,15∙10¹² до 3,7∙10¹²) — рис. 4.

Рис. 4. Диаграмма изменения количества гемоглобина (Hgb, г/л) и эритроцитов (RBC, ∙10¹²) через 1 сут после операции.

Проведено увеличение дозы АИКК до 200 ЕД/кг, на этом фоне зафиксировано прекращение кровотечения. На 6-е сутки после операции выполнена диагностическая лапароскопия для визуального контроля гемостаза.

В последующем на протяжении 10 сут выполняли поэтапную экстракцию 14 зубов и корней зубов. Анестезиологическое пособие при всех оперативных вмешательствах — тотальный эндотрахеальный наркоз. Для объективной оценки гемостатического потенциала крови помимо стандартных коагулологических тестов использовали тромбоэластографию — ТЭГ (аппарат TEG 5000, Haemonetics, США), позволяющую оценивать параметры системного гемостаза в реальном времени.

При выполнении последнего этапа санации полости рта (одномоментное удаление корней 7 зубов) проведена смена гемостатической терапии с АИКК на rFVIIa в дозе 120 мкг/кг каждые 3 ч, интервал между последним введением АИКК и первым введением rFVIIa составил 12 ч. После четвертого введения rFVIIa отмечено развитие у пациента клинической картины острого живота: абдоминальный болевой синдром, симптомы раздражения брюшины. Согласно данным КТ брюшной полости, диагностирован артериальный тромбоз: как в основном стволе, так и в ветвях селезеночной артерии отмечено появление тромботических масс (в проксимальном отделе артерии — на 5 мм и 30 мм дистальнее деления чревного ствола, протяженностью до 10 мм, с сужением просвета ~ до 50%; в ветвях на уровне ворот и дистальнее этого уровня — с окклюзией просвета части артерий) с развитием обширных инфарктов в селезенке. Кроме того, зафиксировано наличие пристеночных тромботических масс в аорте (на уровне ножек диафрагмы по левой стенке — толщиной до 4 мм, протяженностью 7 мм и каудальнее правой почечной артерии на 27 мм по правой стенке — толщиной до 4,5 мм, протяженностью более 10 мм (рис. 5). Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время 149 с, протромбиновый индекс 74%, концентрация фибриногена 2,94 г/л, антитромбин III 81%, XIIa-зависимый фибринолиз 75 мин, FVIII 1,0%.

Рис. 5. Компьютерная томограмма органов брюшной полости, видны тромбы в селезеночной артерии.

Проведена отмена гемостатической терапии, осуществлялся динамический контроль клинической картины и ТЭГ. Болевой синдром регрессировал через 6 ч. По данным ТЭГ, гиперкоагуляция сохранялась через 7 ч после последнего введения rFVIIa в дозе 120 мкг/кг (рис. 6).

Рис. 6. Тромбоэластограмма через 7 ч после введения рекомбинантного активированного фактора VII в дозе 7,2 мг.

Гемостатическую терапию в последующие сутки не проводили. Кровотечения после экстракции корней зубов не зафиксировано. На 8-е сутки после остро развившегося тромбоза отмечена положительная динамика по данным УЗИ: диаметр чревного ствола 8—9 мм, просвет анэхогенный, в начальном отделе селезеночной артерии тромб не визуализируется, на видимом протяжении просвет сосуда анэхогенный, признаков нарушения кровотока нет; количественные показатели артериального кровотока в области ворот селезенки нормальные (скорость систолического кровотока 73 см/с, индекс резистентности 0,62), систолические пики острые, вдоль всей дорзальной поверхности селезенки лоцируются признаки ишемии в субкапсулярной зоне, распространенные на разную глубину (максимальный очаг ишемии ~40×30 мм в средней части), структура центральной части селезенки умеренно неоднородная, со слабыми колебаниями эхогенности (рис. 7).

Рис. 7. Ультразвуковая картина восстановления кровотока по селезеночной артерии и формирования очагов фиброза.

В конечном счете наступило формирование фиброза части селезенки. На 10-е сутки после развития тромбоза пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение

При ингибиторной форме гемофилии кровотечения часто приобретают неконтролируемый характер и обеспечение гемостаза является достаточно сложной задачей. Сложность подбора гемостатической терапии обусловлена как особенностями медикаментозного лечения пациентов с гемофилией, так и трудностью мониторинга его эффективности. О том, что эта проблема в настоящее время далека от разрешения, свидетельствует значительное количество послеоперационных геморрагических осложнений, которые возникают при плановых хирургических вмешательствах, выполненных в специализированных медицинских центрах [3, 5]. Следует отметить, что тромботические осложнения, в наибольшей степени обусловленные интенсивным применением факторов свертывания крови, прежде всего шунтирующих препаратов, несколько в меньшей степени — хирургическими вмешательствами, возрастными изменениями и сопутствующими заболеваниями, длительным использованием центральных венозных катетеров, встречаются редко [6, 7]. Так, частота венозных тромбозов составляет 1 случай на 27 тыс. больных гемофилией, в то время как в обычной популяции — 1 случай на 1000—2000 мужчин [6].

Представленное клиническое наблюдение является первым зафиксированным случаем критического тромбоза одной из ветвей брюшной аорты у больного ингибиторной формой гемофилии.

По данным литературы, наиболее часто в общей популяции встречается артериальная тромботическая брыжеечная ишемия, составляющая около 30% всех ишемических событий в области ветвей брюшной аорты. Описаны единичные случаи острого тромбоза селезеночной артерии, приводящего к образованию инфаркта селезенка. Большинство таких инфарктов встречается у пациентов с онкологическими заболеваниями. Данное состояние смертельно, срок жизни зарегистрированных пациентов варьирует от 1 до 30 дней. Развитию артериального тромбоза способствуют такие факторы, как атеросклероз сосудов, нарушение сердечного ритма, длительный прием кортикостероидов, аномалии развития артерий, компрессия сосудов, гепатит С [7].

В ретроспективном (за 14 лет) исследовании (P. Vaideeswar и J. Deshpande) по аорто-артериальным тромбозам, не связанным с наличием атеросклероза и аневризм, показано, что в 46,5% случаев тромбоз наблюдался в брюшной аорте и ее ветвях и основной его причиной являлось повышение коагуляционного потенциала крови [8]. Описан (R. Cervera и соавт.) случай острого тромбоза (без аневризмы и атеросклероза) у женщины с дефицитом протеина S [9]. Большинство авторов в качестве факторов риска венозного тромбоза указывают мутацию фактора V Лейдена, гена протромбина, дефицит протеинов C, S и антитромбина III; факторов риска артериального тромбоза — повышение уровня С-реактивного белка и гомоцистеина [10, 11]. Антифосфолипидный синдром является фактором риска как венозного, так и артериального тромбоза [6, 9].

У больных гемофилией наиболее частой причиной тромботических осложнений является терапия факторами свертывания крови, приводящая к гиперкоагуляции. Лечение тромботических осложнений у больных гемофилией в большинстве случаев осуществлялось назначением антикоагулянтов (низкомолекулярного или нефракционированного гепарина) и отменой или уменьшением дозы концентрата дефицитного фактора [3, 12]. Ранее мы опубликовали результаты собственного исследования, посвященного вопросам персонализированного подбора гемостатической терапии, основанного не только на показателях плазменной активности фактора свертывания, но и на результатах интегральных тестов — ТЭГ и ТД (тромбодинамики) [13]. Метод ТЭГ позволяет в ходе проведения оперативных вмешательств у пациентов с тяжелыми нарушениями гемостаза оценить все звенья свертывающей системы крови. На основании интегральных данных о времени и скорости образования сгустка, его плотности и динамике растворения в процессе фибринолиза можно оценить исходное состояние системы гемостаза, эффективность проводимой гемостатической терапии, кроме того, рассчитать временные интервалы введения концентратов факторов свертывания в соответствии со снижением их гемостатической активности. Г.М. Галстян [14] сообщает о методе управляемой естественной гипокоагуляции, заключающемся в уменьшении фактора свертывания до степени, поддерживающей у больного безопасный уровень антисвертывания крови.

В представленном клиническом наблюдении решающим фактором развития критического тромбоза селезеночной артерии явилось повышение коагуляционного потенциала крови при введении rFVIIa на фоне истощения фибринолитической системы (удлинение XIIa-зависимого фибринолиза с 25 до 75 мин) и снижения уровня антитромбина III, участвующего в инактивации FVIIa, до 81%. Возможной причиной истощения системы фибринолиза данного пациента явилось сочетание острого воспалительного процесса полости рта и обширной забрюшинной гематомы. Вероятной причиной снижения уровня антитромбина III явилось наличие хронического вирусного гепатита С (HCV+, RNA-HCV 4 920 000 МЕ/мл). Длительность периода гиперкоагуляции после введения стандартной дозы rFVIIa значительно превышала период его полувыведения (T_1/2), необходимости продолжения гемостатической терапии не было. Кроме того, целесообразно было изначально принимать во внимание относительно высокую прокоагулянтную активность FVIII (4,4%) при достаточно низком титре ингибитора (2,7 БЕ).

Известно, что rFVIIa инициирует тромбообразование с участием тканевого фактора преимущественно в зоне повреждения сосуда, данный процесс не носит системного характера. В представленном случае не было достоверно зафиксировано атеросклеротического и аневризматического поражения селезеночной артерии, аномалии строения или опухолевой компрессии. Нарушений ритма сердца также не обнаружено. Одной из вероятных причин формирования тромба именно в просвете селезеночной артерии (самой крупной из ветвей чревного ствола) является сдавление указанной артерии забрюшинной гематомой, сопровождавшееся локальным нарушением реологии крови.

Заключение

При назначении гемостатической терапии больным гемофилией необходимо учитывать индивидуальные особенности каждого пациента, а именно: компенсаторные механизмы свертывающей системы, наличие сопутствующих и конкурирующих заболеваний, изменение клинической ситуации. Проведенные нами ранее исследования показали, что система гемостаза у больных гемофилией без ингибитора может нормально функционировать даже при активности факторов свертывания, оцениваемой как дефицит (5—30% от нормы). Для персонализированного подбора схемы гемостатической терапии (дозы и кратности введения препаратов), а также контроля системы гемостаза в реальных физиологических условиях необходимо до хирургического вмешательства и на протяжении периоперационного периода оценивать результаты всех возможных гемостазиологических тестов, как рутинных (хронометрические показатели, прокоагулянтная активность факторов свертывания, фармакокинетика), так и интегральных (ТЭГ, ТД). Проведение такого комплексного мониторинга повысит безопасность хирургического вмешательства у больных гемофилией и сведет к минимуму риск возникновения геморрагических и тромботических осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.