Профилактика карциноматоза при раке ободочной кишки

Колоректальный рак (КРР) занимает одно из ведущих мест среди злокачественных новообразований по показателю заболеваемости и смертности. В 2017 г. в Российской Федерации рак толстой кишки по распространенности занял 3-е место среди всех злокачественных новообразований и составил 11,7% в структуре онкологической заболеваемости. Впервые он был диагностирован более чем у 72 тыс. человек, из них у 18 149 в IV стадии [1, 2].

Перитонеальный карциноматоз (ПК) — одна из форм метастазирования по брюшине рака яичников, желудка, толстой кишки. В Европе ежегодно выявляется 167 940 новых случаев ПК, и проблема лечения этих больных из чисто медицинской превращается в социальную [3, 4].

На основании анализа базы, включающей 3019 пациентов с КРР, D. Jayne и соавт. [5] установили распространенность синхронного и метахронного карциноматоза — соответственно 8 и 5%.

Несмотря на появление современных химиопрепаратов таргентной терапии, прогноз у больных с карциноматозом ассоциируется с низким уровнем выживаемости: медиана этого показателя у пациентов, находящихся на лекарственной терапии, по данным разных авторов [6—8], варьирует от 10 до 18 мес.

В 80-х годах XX века P. Sugarbaker и соавт. [9] охарактеризовали ПК как локорегиональный процесс метастазирования и предложил принципиально новый комбинированный подход к лечению пациентов, заключающийся в максимальной циторедукции, осуществляемой хирургическим путем, и последующей внутрибрюшной химиотерапии (ВБХТ).

В связи с этим приобретает особую значимость определение степени перитонеальной опухолевой диссеминации во время операции с использованием лучевых методов и данных ревизии брюшной полости соответственно. С этой целью брюшная полость условно разделяется на 13 зон и степень распространенности оценивается в каждой зоне от 0 до 3 баллов в зависимости от размера опухолевых узлов. После этого подсчитывается суммарный перитонеальный карциноматозный индекс (ПКИ) брюшной полости. Таким образом, показатель диссеминации может составлять от 0 до 39 баллов.

В работе M. Faron и соавт. [10] показана прямая корреляционная связь между ПКИ и выживаемостью. Так, 5-летняя общая выживаемость для ПКИ менее 6 баллов составляет 72,4%, от 6 до 15 баллов — 40%, более 15 баллов — 11%, что лишний раз подчеркивает важность разработки методов профилактики, раннего выявления и комбинированного лечения ПК именно на начальной стадии.

При анализе литературы, посвященной исследованию ПК при КРР, каких-либо единых стандартизованных подходов к лечению карциноматоза или предупреждению его развития мы не обнаружили. Представляется актуальным выявить предикторы развития ПК при КРР и меры профилактики его развития.

Согласно P. Sugarbaker [11], к факторам высокого риска развития перитонеальной диссеминации у больных КРР относятся определяемые при первичной резекции опухолевые депозиты на брюшине, рак, осложненный кишечной непроходимостью, метастазы в яичники, перфорация кишки на уровне или выше опухоли, обнаружение опухолевых клеток при цитологическом исследовании лаважных смывов из брюшной полости, наличие у больного опухоли толстой кишки с инвазией стенки Т3—T4.

J. Segelman и соавт. [4] на основании анализа результатов операций по поводу первичного КРР у 8044 пациентов и дальнейшего обследования установили, что с высоким риском развития метахронного ПК после хирургического лечения ассоциированы следующие факторы: локализация рака в правой половине ободочной кишки (ОР 1,77; 95% ДИ 1,31—2,39; p=0,002), хирургическое вмешательство, выполненное по экстренным показаниям (ОР 2,11; 95% ДИ 1,66—2,69; p<0,001), резекция первичной опухоли в объеме R2 (ОР 2,75; 95% ДИ 2,10—3,61; p<0,001), более 4 пораженных лимфатических узлов с исследованием не менее 12 лимфатических узлов в гистологическом препарате (ОР 7,41, 95% ДИ 4,78—11,51; p<0,001) и стадия опухоли, соответствующая критерию pT4 (ОР 9,98; 95% ДИ 3,10—32,11; p<0,001).

В исследовании P. Sugarbaker [12] частота развития карциноматоза брюшины и/или местных рецидивов коррелирует с нижеперечисленными факторами. Так, вероятность местного возврата заболевания, по мнению авторов статьи, составляет при наличии единичных перитонеальных депозитов, обнаруживаемых при первичной резекции, — 70%, метастазов в яичники — 60%, перфорации кишки проксимальнее или на уровне опухоли — 50%, инвазии опухоли в соседние органы или структуры — 20%, кишечного свища из области опухоли — 20%, кишечной непроходимости, вызванной опухолью, — 20%, положительном крае резекции (R1) — 80%, позитивного цитологического исследования лаважных смывов перед или после резекции — 40%, позитивных мазков-отпечатков с серозной оболочки кишки в проекции опухоли — 40%, метастатического поражения лимфатических узлов у края резекции — 20%, перстневидно-клеточного рака — 20%, степени прорастания опухолью кишечной стенки Т3—T4 — 40%.

Тактически выделяют два подхода в лечении пациентов при наличии высокого риска развития ПК: 1-й — профилактическая интраоперационная или ранняя послеоперационная ВБХТ во время первичной операции, 2-й — выполнение операции повторного осмотра (ОПО), при которой в случае выявления ПК производят циторедуктивное вмешательство и ВБХТ [13].

Для использования внутрибрюшной химиоперфузии у пациентов с высоким риском развития ПК есть ряд теоретических предпосылок:

1) наличие перитонеально-плазматического барьера, обеспечивающего ограниченное проникновение цитостатиков из брюшной полости в плазму крови, что позволяет использовать значительно более высокие их дозы по сравнению с системной химиотерапией при ограниченной токсичности;

2) непосредственный контакт химиопрепарата с опухолевыми клетками в брюшной полости, что крайне трудно достичь при системном введении лекарственных препаратов;

3) возможность сочетания химиоперфузии с локальной гипертермией, обладающей самостоятельным противоопухолевым эффектом и потенцирующей действие противоопухолевых препаратов [14].

С практической точки зрения ВБХТ продемонстрировала многообещающие результаты в клинической практике. В отдельных исследованиях показано, что она в сочетании с циторедуктивной операцией позволяет достичь общей 5-летней выживаемости у 51% пациентов с карциноматозом при КРР раке и у 63% пациенток при раке яичника [15].

В 2011 г. N. Shingo и соавт. [16] представили данные ретроспективного исследования, включившего 52 пациентов, ранее перенесших операцию по поводу КРР, в смывах из брюшной полости у которых выявили опухолевые клетки. Макроскопические проявления ПК на момент оперативного вмешательства отсутствовали. ВБХТ с митомицином С выполнена 31 пациенту. Установлено, что частота развития ПК существенно ниже в группе пациентов, получивших ВБХТ, чем в группе без нее — 12,5 и 50% соответственно (p=0,0362). При многофакторном анализе ВБХТ идентифицирована как независимый прогностический фактор, повышающий безрецидивную выживаемость (ОР 5,32, 95% ДИ 1,2—23,3; p=0,0274).

P. Sammartino и соавт. [17] провели нерандомизированное исследование по изучению влияния профилактической ВБХТ после радикальной резекции кишки по поводу КРР на частоту развития ПК. В исследование вошли больные, у которых опухоль проросла все слои кишечной стенки или распространилась на соседние структуры и ткани (критерий T3—T4), гистологический тип опухоли соответствовал слизистой аденокарциноме или перстневидно-клеточному раку, отдаленные метастазы отсутствовали. После стандартной клинически радикальной резекции кишки 25 пациентам выполнены оментэктомия, резекция круглой связки печени, аппендэктомия, овариэктомия у женщин в постменопаузе. ВБХТ проведена по закрытой методике с экспозицией оксалиплатина в брюшной полости в течение 30 мин. В контрольной группе 50 пациентам выполнены аналогичные хирургические вмешательства без ВБХТ. Отмечено снижение частоты развития ПК в группе с ВБХТ — 4% против 28% в группе без химиотерапии (p<0,05). ВБХТ также ассоциирована со снижением частоты возврата заболевания, которая составила 28%, в группе без химиотерапии — 42% (p<0,05). Полученные результаты свидетельствуют, что стандартное клинически радикальное вмешательство, дополненное проведением профилактической ВБХТ, позволяет снизить частоту развития ПК, улучшая общую выживаемость у пациентов с опухолями с глубиной прорастания кишечной стенки T3—T4.

В настоящее время специалисты из Голландии проводят исследование (COLOPEC, NCT02231086) с целью оценки онкологической эффективности адъювантной ВБХТ у пациентов c высоким риском развития ПК. В исследование планируется включить 188 пациентов с опухолями ободочной кишки, прорастающими все слои кишечной стенки, или с наличием перфорации кишки на уровне или проксимальнее опухоли при отсутствии отдаленных метастазов на момент операции. После операции больные будут рандомизированы на две группы. В группе стандартного лечения после операции предусмотрена системная адъювантная химиотерапия, а в исследуемой группе ей предшествует интраоперационная ВБХТ. Главной конечной точкой исследования является оценка безрецидивной выживаемости больных в отношении развития П.К. Оценка и анализ результатов планируются с учетом диагностической лапароскопии у всех больных через 18 мес после операции [18]. Первые результаты опубликованы в 2017 г. Были прослежены 10 пациентов, ни у одного из них не отмечено развитие ПК, у 2 диагностированы метастазы в легкие, исследование продолжается [19].

A. Tentes и соавт. [20] представили результаты своей работы, изучающей значение ВБХТ у пациентов с КРР при индексе прорастания кишечной стенки T3 или T4. В 81 наблюдении выполнена клинически радикальная резекция толстой кишки, после чего пациенты рандомизированы на две группы: в 1-й 41 пациенту по окончании хирургического вмешательства выполнили ВБХТ, во 2-й 40 больным ВБХТ не проводили. Больные обеих групп в дальнейшем получали системную адъювантную химиотерапию. Пятилетняя общая выживаемость в группе с ВБХТ составила 100%, в контрольной группе — 72%. У 2 пациентов основной и у 8 больных контрольной группы выявлен возврат заболевания (p=0,025). Важно отметить, что в основной группе не отмечено ни одного случая развития местного рецидива и ПК, в то время как в контрольной зафиксировано 3 случая карциноматоза. В ретроспективно-проспективном исследовании D. Baratti и соавт. [21] также продемонстрировано преимущество использования ВБХТ. В основной группе, включившей 25 пациентов после клинически радикальной резекции толстой кишки, проведена интраоперационная ВБХТ. В контрольную группу набор больных осуществлялся ретроспективно следующим образом: каждому пациенту основной группы подбирали соответствующую ему пару из базы данных Национального института рака (Милан, Италия). Больным этой группы ВБХТ не проводили. Анализ результатов показал, что частота развития ПК за 5 лет наблюдения составила 9,3% в основной и 42,5% в контрольной группе (p=0,004). Пятилетняя общая выживаемость была выше в группе ВБХТ по сравнению с группой без нее — 81,3 и 70% соответственно (p=0,047). Мультивариантный анализ показал корреляцию ВБХТ со снижением развития ПК (ОР 0,04, 95% ДИ 0,01—0,31; p=0,002), повышением общей (ОР 0,25, 95% ДИ 0,07—0,89; p=0,039) и безрецидивной (ОР 0,31, 95% ДИ 0,11—0,85; p=0,028) выживаемости.

Коллектив авторов из Испании проводит мультицентровое рандомизированное исследование (NCT02614534) с целью определения эффективности и безопасности адъювантной гипертермической ВБХТ как превентивной меры развития ПК у больных КРР с наличием опухоли, прорастающей все слои кишечной стенки. Первичной конечной точкой исследования является локорегиональный контроль через 12 мес и 3 года. Вторичные конечные точки — определение общей и безрецидивной выживаемости через 12 мес и 3 года после операции, оценка безопасности применения ВБХТ, определение длительности операции, срок нахождения в стационаре после операции, частота повторных госпитализаций, сравнение видов операционного доступа, открытой и закрытой методики проведения ВБХТ. Окончание работы планируется в 2020 г. [22].

Вторым вариантом тактики в отношении больных с высоким риском развития ПК являются ОПО. В данном случае речь не идет о вмешательствах по поводу рецидива ПК [23]. Концепцию этих операций впервые предложил O. Wagensteen [24], который стал применять такие операции у пациентов КРР при наличии морфологического подтверждения поражения метастазами лимфатических узлов. Он предположил, что диагностическая лапаротомия позволит выявить рецидив ПК без клинических проявлений в ранней стадии. Так, возврат карциноматоза был диагностирован при эксплоративной лапаротомии у 36 (36,7%) из 98 больных [25].

L. Gunderson и соавт. [26, 27] опубликовали результаты исследования, в котором 60 пациентам с КРР при индексе прорастания кишечной стенки pT4 и/или при наличии поражения лимфатических узлов в срок от 6 до 12 мес выполнили диагностическую лапаротомию. Прогрессирование выявлено у 42% пациентов, не имевших клинической симптоматики.

В настоящее время возрождение ОПО связано с именем D. Elias и соавт. [28, 29], которые в 2008 г. четко сформулировали концепцию таких операций в сочетании с ВБХТ у пациентов с высоким риском развития ПК при наличии перитонеальных опухолевых депозитов во время первой операции, синхронных метастазов в яичники и перфорации кишки на уровне первичной опухоли. В случае обнаружения ПК или указаний на вмешательства по поводу ПК в анамнезе больным выполняли циторедуктивные операции и ВБХТ. Такой подход позволил достичь общей 5-летней выживаемости в 90% случаев и безрецидивной в 44% случаев. В исследовании Á. Serrano Del Moral и соавт. [30] ОПО спустя 1 год после первичной резекции произведены 33 пациентам с одним из нижеперечисленных критериев риска развития ПК: наличие резектабельных перитонеальных депозитов во время первой операции, синхронные метастазы в яичники, положительные результаты цитологического исследования перитонеальных смывов, перфорация опухоли на уровне или проксимальнее опухоли, наличие критерия прорастания кишечной стенки, соответствующего индексу pT4. ПК выявлен у 2 из 15 больных с индексом прорастания кишечной стенки pT4. Всем пациентам с ПК произведена хирургическая циторедукция, которая сопровождалась ВБХТ. Общая и безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 93 и 33% соответственно.

Оба метода, применяемые у пациентов с высоким риском развития ПК, имеют свои преимущества и недостатки. Первый подход, заключающийся в проведении адъювантной интраоперационной ВБХТ, позволяет осуществить весь объем запланированного лечения в один этап, однако достоверно выявить пациентов с высоким риском развития ПК (прорастание кишечной стенки pT4) без морфологического исследования удаленного препарата сложно. В том случае, если интраоперационно предикторы ПК установлены, представляется затруднительным выполнение ВБХТ в связи с отсутствием информированного согласия пациента на дополнительное лечение. Помимо этого, нужно учитывать, что применение гипертермической ВБХТ, комбинация химиопрепаратов могут увеличить частоту осложнений после операций по поводу ПК по сравнению с внутрибрюшной монохимиотерапией [31]. Так, в исследовании D. Elias [32] частота осложнений и летальность при использовании двух препаратов во время ВБХТ достигали 66 и 4% соответственно, а гематологическая токсичность IV степени (нейтропения, тромбоцитопения) отмечена в 11% наблюдений.

В то же время наряду с позитивными результатами в отношении эффективности ВБХТ в отдельных клинических исследованиях не показано преимущество ее включения в схему лечения больных с ПК [33]. Основная причина — отсутствие научного обоснования механизмов и эффектов ВБХТ, а отсюда отсутствие стандартизованной методики выполнения в разных клинических центрах [34].

С этой позиции ОПО представляются более подходящими для применения в стандартной клинической практике при наличии у больного факторов риска возврата П.К. Открытым остается вопрос оптимального срока выполнения диагностической лапаротомии. Так, во французском исследовании PROPHYLOCHIP диагностическую лапаротомию выполняли по завершении адъювантной системной химиотерапии, т. е. спустя 6 мес после первой операции [35]. Исследование COLOPEC призвано ответить на вопрос об оптимальных сроках проведения ВБХТ: непосредственно после хирургического вмешательства или спустя 5—8 нед [18]. Тем не менее, на наш взгляд, наиболее важной проблемой остается выявление пациентов с высоким риском развития ПК и определение дальнейшей тактики лечения у этих больных.

В литературе представлены исследования, направленные на проведение мер по предупреждению развития ПК у пациентов с высоким риском развития карциноматоза. Однако следует отметить, что в НИЛ оценивалось влияние совокупности всех факторов риска развития ПК, а не каждый фактор в отдельности, что не позволяет сравнить методы между собой и научно обосновать их применение на практике.

Таким образом, публикации по указанной проблеме при опухолях ободочной кишки с прорастанием всех слоев кишечной стенки или с распространением на соседние структуры отсутствуют, что диктует необходимость проведения проспективных сравнительных исследований у этой группы больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Сайфутдинова К.Р. — е-mail:info@gnck.ru; https://orcid.org/0000-0001-6532-8507

Сушков О.И. — https://orcid.org/0000-0001-9780-7911

Ачкасов С.И. — https://orcid.org/0000-0001-9294-5447

Автор, ответственный за переписку: Сайфутдинова К.Р. — е-mail: doctor.carin@gmail.com

Сайфутдинова К.Р., Сушков О.И., Ачкасов С.И. Профилактика карциноматоза при раке ободочной кишки. Хирургия. Журнал им. Н.И Пирогова. 2019;11:88-92. https://doi.org/10.17116/hirurgia2019111