Сахарный диабет (СД) — одна из ведущих медико-социальных проблем современности. СД страдают 387 млн человек планеты, у 90% из них установлен СД 2-го типа. При сохранении текущих эпидемиологических тенденций к 2035 г. число больных СД 2-го типа увеличится до 592 млн [1, 2]. Гипергликемия и резистентность к инсулину при СД сочетается с изменениями метаболизма липидов и углеводов, что приводит к поражению сосудов, микро- и макрососудистым осложнениям, в том числе развитию инфаркта миокарда, инсульта, повреждению почек, ретинопатии, синдрома диабетической стопы (СДС) [3―5].
СДС развивается у 25% больных СД, а распространенность СДС среди диабетиков разных стран составляет 4,4―10,5% в год [6]. Несмотря на успехи здравоохранения и широкое внедрение лечения, построенного на принципах доказательной медицины (в том числе перераспределение давления — 1А, хирургическая обработка раны — 2А, антибиотикотерапия — 2А), СДС остается основной причиной нетравматических ампутаций во всем мире [7―9]. Каждый 10-й случай СДС заканчивается ампутацией [10], показанием к операции является развитие гнилостных и гангренозных процессов. Использование различных методов лечения далеко не всегда приносит успех. Средние сроки заживления язв при СД весьма продолжительны: в случае локализации язв в области пальцев и передней части стопы они составляют около 150 дней, при локализации язв в средней части стопы —190 дней, в пяточной области — около 240 дней [11, 12]. В течение 3 мес язва заживает только у 24―50% пациентов с СДС [1, 13, 14]. Все это свидетельствует о необходимости уточнения существующих протоколов лечения и разработки новых эффективных материалов, используемых для местной терапии СДС.
СДС, как и другие осложнения СД, сопряжен со значительными экономическими затратами, которые продолжают прогрессивно увеличиваться [15―18]. В Европе средняя стоимость лечения неинфицированной язвы СДС составляет 10 000 евро, а инфицированной раны при сопутствующем заболевании периферических артерий — 17 000 евро [18]. В России фактические затраты, необходимые для предотвращения высоких ампутаций нижних конечностей у больных с нейроишемической формой СДС, составляют в среднем 458 388 руб. на пациента, что в 10 раз больше выделяемой из государственного бюджета суммы [16].
Небезупречные клинико-экономические результаты лечения СДС могут быть связаны с отсутствием применения адекватного патофизиологически обоснованного и соответствующего фазам заживления ран лечения СДС.
Известно, что заживление ран проходит в 3 основных этапа — фазы воспаления (экссудации), пролиферации/регенерации (формирование грануляций) и реорганизации рубца (эпителизации). Ключевую роль в этом процессе играют клетки иммунной системы. Макрофаги фагоцитируют патогены, микробные, некротические и апоптотические клетки, способствуя образованию грануляций. Фибробласты необходимы на этапе пролиферации, поскольку они продуцируют важные структурные элементы, включая коллаген — самый распространенный белок (25―35% от всех белков в организме млекопитающих), составляющий основу соединительной ткани, обеспечивая прочность и эластичность костей, сухожилий, кожи. Около 40% всего коллагена находится в коже, в основном зрелый коллаген I типа [19]. Это подтверждает важность его роли в процессе восстановления тканей, а значит, и перспективность разработок и использования медицинских изделий и препаратов на основе коллагена для лечения ран, в том числе при СДС.
Выделяют медицинские изделия на основе коллагена для местного лечения ран, в которых коллаген представлен в нативном (структура сохранена) и разрушенном виде (фракционированный коллаген). В научных работах показано, что нативный коллаген обладает существенными преимуществами [20, 21]. Проведенные ранее исследования, в том числе за последние 5 лет, показали, что одним из перспективных методов, способных улучшить результаты лечения СДС и уменьшить сроки заживления ран, является применение нативного коллагена изделия медицинского назначения Коллост [19, 22―27], сократив при этом экономические расходы [28].
Настоящая работа посвящена итогам проведенного многоцентрового исследования, цель которого — объективизировать эффективность и безопасность применения коллагенового биоматериала при динамическом наблюдении за пациентами с синдромом диабетической стопы в течение 4 нед. Предварительные результаты показали эффективность Коллоста [19, 29, 30], что позволило благополучно завершить данное исследование, проводимое в период 2016―2017 гг.
В исследование вошли 75 пациентов с СДС, проходивших обследование и лечение на базах стационаров и амбулаторных центров лечебно-профилактических учреждений Москвы, Санкт-Петербурга, Казани, Видного, Лыткарина. Критериями включения являлись возраст (18―80 лет), не заживающая не менее 6 нед трофическая язва СДС на фоне СД 2-го типа, глубина поражения исследуемой язвы — Wagner II―III, подписанное пациентом добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Не включались (или были исключены) пациенты с СДС Wagner I, IV, V, с раной, существующей менее 1,5 мес, при обнаружении персистенции Ps. aeruginosa или анаэробной инфекции в ране, диагностировании критической ишемии нижних конечностей, гипергликемии выше 14 ммоль/л, дефиците питания с индексом массы тела (ИМТ) ниже 20 кг/м2, пациенты с толерантными к проводимой терапии хроническими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации. Наличие наследственных заболеваний соединительной ткани, злокачественных опухолей, инфекционных заболеваний, отягощенный аллергоанамнез, беременность или лактация, наркозависимость в анамнезе также являлись критериями исключения. Настоящее исследование выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2013 г.).
В исследование включены пациенты в возрасте от 30 до 80 лет (средний возраст составил 59,1±8,2 года; медиана — 60 лет), включая 38 (50,7%) женщин и 37 (49,3%) мужчин. Уровень поражения Wagner II отмечен у 52 (69,3%) человек, Wagner III — у 23 (30,7%). Длительность существования язвенного дефекта варьировала от 1,5 до 48 мес и в среднем (медиана) составила — 5,5 мес. Менее 6 мес СДС наблюдался у 38 (50,7%) человек, более 6 мес, т. е. хронические язвы, — у 37 (49,3%) пациентов. Трофические язвы СДС были повторными (рецидивными) у 64 (85,3%) пациентов, впервые возникшими — у 11 (14,7%). Рецидив менее чем через 1 год развился у 6 (8,0%), через 1―1,5 года — у 22 (29,3%), 2―2,5 года — у 21 (28,0%), через 3―10 лет — у 15 (20,0%) пациентов на фоне продолжающегося лечения основного заболевания. Резекции или ампутации различного уровня ранее перенес 51 (68,0%) пациент. В среднем (медиана) длина язвы составила 5 см, ширина — 3 см, глубина — 0,3 см, площадь — 12,5 см2, объем — 4,0 см3. В стационаре лечились 42 (56,0%) пациента, амбулаторно — 33 (44,0%).
Несмотря на то что половина включенных в работу пациентов были трудоспособного возраста, трудоустроены из них были лишь 17 (22,7%) человек. Инвалидность установлена у 41 (54,7%) пациента, в том числе 1-я группа — у 6 (8,0%), 2-я — у 15 (20,0%), 3-я группа инвалидности — у 20 (26,7%) пациентов. У большинства (n=49; 65,3%) имелись проблемы с передвижением. Так, 8 (10,7%) человек перемещались с помощью инвалидного кресла, 32 (42,7%) — с помощью дополнительных средств реабилитации (трость, костыли, ходунки), 9 (12,0%) пациентов передвигались с трудом или одышкой и предпочитали опираться на родственников. Нормальным функциональный статус ходьбы был только у 26 (34,7%) больных.
Длительность СД варьировала от 1,5 года до 30 лет, в среднем (Ме) — 10 (10,8±6,8) лет. Артериальной гипертензией (АГ) страдали и получали соответствующее лечение 67 (89,3%) пациентов. ИМТ превышал 25 кг/м2 в 66 (88,0%) случаях, в том числе избыточная масса тела (25―30 кг/м2) — в 31 (41,3%), ожирение (ИМТ >30 кг/м2) — в 35 (46,7%) случаях. Нормальный ИМТ был лишь у 9 (12,0%) человек. Гиперхолестеринемия (>6,1 ммоль/л) была зарегистрирована у 10 (13,3%) больных. Метаболический синдром установлен в 44 (58,7%) случаях, причем у 34 (45,3%) пациентов было сочетание СД, АГ, ожирения или ИМТ >24,5; а у 10 (13,3%) — СД, АГ, ожирение и дислипидемия. Грозные сосудистые осложнения в анамнезе перенесли 11 (14,7%) пациентов с СДС, в том числе инфаркт миокарда (n=8; 10,7%) и инсульт (n=3; 4,0%). Курили 9 (12,0%) исследуемых.
Постоянную инсулинотерапию при включении в исследование получали 32 (42,7%) пациента, пероральные сахарснижающие средства — 29 (38,7%), инсулин в комбинации с пероральными сахарснижающими средствами — 3 (4,0%). Без противодиабетической терапии оказались 11 (14,7%) больных СД 2-го типа.
Для коррекции СДС в соответствии с общепринятыми стандартами терапии всем пациентам проведены хирургическая обработка раны, разгрузка стопы, фармакотерапия, треть пациентов получали соответствующую посеву антибиотикотерапию. Перфузионная сосудистая терапия была назначена 48 (64,0%) больным (пентоксифиллин — 11 (14,7%), пентоксифиллин + реополиглюкин — 13 (17,3%), пентоксифиллин + реополиглюкин + актовегин — 2 (2,7%), пентоксифиллин + актовегин — 1 (1,3%), актовегин + берлитион + Вессел Дуэ Ф — 17 (22,7%), Вессел Дуэ Ф — 4 (5,3%)).
Включенные в исследование пациенты были рандомизированы на две группы. В группу стандартной терапии (группа сравнения) вошли 37 (50,7%) больных (20 мужчин и 17 женщин), получавших стандартное лечение без использования коллагенового материала, но с применением гидроколлоидных или мазевых повязок. Основную группу составили 38 (50,7%) пациентов (18 мужчин и 20 женщин), стандартное лечение которых было дополнено местным применением в соответствии с инструкцией медицинского изделия коллагенового биоматериала Коллост в разных формах (гель, мембрана, шарики, порошок). Исходные размеры дефекта тканей в обеих группах были статистически однородными (р>0,05). В среднем (медиана) длина раны в основной группе составила 4,8 см, в группе сравнения — 5,0 см; ширина — 2,8 и 3,0 см соответственно; глубина — 0,3 см в обеих группах. Площадь СДС составила в среднем в основной группе 13,5 см2 (межквартильный интервал — 5,1/43,0 см2), в группе сравнения — 12,5 см2 (межквартильный интервал — 8,7/33,9 см2) (р>0,05). Объем СДС в среднем составил в группе Коллост 4,65 см3 (межквартильный интервал — 1,9/15,6 см3), в группе стандартной терапии — 3,6 см3 (межквартильный интервал — 1,8/10,8 см3).
Группы пациентов были сопоставимы по возрастно-половому составу, уровню инвалидизации, длительности СД, СДС, а также по размерам и глубине ран/язв, сопутствующим и перенесенным сердечно-сосудистым заболеваниям, проводимой противодиабетической и сосудистой терапии и изначальному уровню гликированного гемоглобина и гликемии (p>0,05) (табл. 1). Это дало возможность провести объективный сравнительный анализ и получить репрезентативные выводы. При этом следует отметить, что фоново на момент рандомизации у пациентов основной группы чаще назначалась инсулинотерапия (в 1,86 раза), что может говорить о более тяжелом течении СД, длительность которого была на год больше (р>0,05), а СДС — на 1 мес (р>0,05); чаще были в анамнезе острые сердечно-сосудистые события (в 1,7 раза), в 1,21 раза реже проводили сосудистую терапию относительно группы сравнения (p>0,05).
Оценка состояния проводилась в динамике (1-й визит — 1-е сутки от момента рандомизации, 2-й визит — 7-е сутки, 3-й визит — 14-е сутки, 4-й визит — 28-е сутки) и включала следующие методы: подробный анамнез и жалобы; социальный и функциональный статус пациента, рост, вес, ИМТ, сопутствующие и перенесенные сердечно-сосудистые заболевания; оценка проводимой терапии, артериального давления, частоты сердечных сокращений, состояния раны с измерением ее длины, ширины, глубины, площади и объема, уровня глюкозы крови. При поступлении в исследование всем пациентам проводили рентгенографию стопы в 2 проекциях, микробиологическое (бактериологическое) исследование отделяемого из раны; оценку состояния макро- и микрогемодинамики (ультразвуковая допплерография артерий нижних конечностей, оксиметрия); а также лабораторное обследование, включающее определение уровня гликозилированного гемоглобина наряду со скрининговыми показателями клинического и биохимического анализов крови.
Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием программы SPSS 20.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости. Различия считались достоверными при p<0,05. Описательная статистика качественных параметров представлена в виде частот (n, %), количественных — среднее±стандартное отклонение при нормальном распределении, медиана (Ме), нижний и верхний квартили (25%; 75%) при ненормальном распределении. Для сравнения 2 независимых непараметрических выборок использовали критерий Манна―Уитни, для множественного сравнения — Краскелла―Уоллиса. Для сравнения 2 зависимых непараметрических выборок использовали критерий Уилкоксона, для множественного сравнения — Фридмана. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ2 (хи-квадрат Пирсона, анализ таблиц сопряженности).
Результаты
В ходе исследования выявлено, что дополнительное назначение биоматериала Коллост привело к более выраженному регрессу размеров раны СДС. В конце 4-й недели лечения значимая разница между группами установлена в отношении ширины раны (в среднем 1 см (с 2,8 см) в основной и 2 см в группе сравнения (с 3,0 см); р<0,05), при этом в основной группе ширина за 4 нед сократилась в 2,8 раза, а в группе сравнения — в 1,5 раза. Длина язвы за 4 нед в основной группе сократилась в среднем с 4,8 до 2,3 см (регресс в среднем составил 2,1 раза; р<0,05), а в группе сравнения — с 5,0 до 3,9 см (в 1,3 раза; р<0,05). Динамика глубины раны была статистически одинаковой. В итоге на 4-м визите по площади и объему раны зарегистрирована значимая статистическая межгрупповая разница в 3,3 раза, демонстрирующая преимущества коллагенового биоматериала (2,1 см2 против 7,0 см2; р<0,05), причем в основной группе площадь трофической язвы за 4 нед сократилась в 6,4 раза, а в группе сравнения всего в 1,8 раза (табл. 2).
Полученные данные свидетельствуют о том, что процесс закрытия раны происходит в основном за счет краевой эпителизации, с зон инъекций Коллоста, где длительно создавалась максимальная концентрация коллагена. Это способствовало получению клетками биологического сигнала о возможности и необходимости деления.
Аналогичная динамика с достоверной разницей между группами на 4-м визите установлена при изучении объема язвы (рис. 1). На 28-е сутки лечения констатирована значимая разница между группами в 3,3 раза (0,34 см3 против 1,1 см3; р<0,05).
Важным прогностическим критерием является глубина поражения. Чем она меньше изначально, тем более выражен регресс очага поражения СДС, т. е. лучше заживление раны. Назначение Коллоста приводило к значимому уменьшению в 4-недельный срок размеров дефекта как при Wagner II (в среднем в 4,4 раза, с 8,8 до 2,0 см2; р<0,05), так и Wagner III (в 2,6 раза, с 55,0 до 21,3 см2; р<0,05). В группе сравнения значимая динамика была только среди пациентов с Wagner II (в 1,8 раза, с 10,0 до 5,6 см2; р<0,05), при Wagner III площадь язвы в течение месяца практически не изменилась (на 1-м визите 36,0 см2, на 4-м визите 32,4 см2; р>0,05) (рис. 2).
Кроме того, в наибольшей степени регресс площади раны был зарегистрирован при хронических ранах, существующих менее 6 мес. В основной группе площадь раны сократилась в среднем в 4,58 раза, в группе сравнения ― в 2,95 раза. В этой подгруппе достигнута разница на 4-м визите (р=0,045). При хронических язвах, существующих более 6 мес, регресс площади в течение 1 мес составил 4,2 в основной и 1,46 раза в группе сравнения (р=0,05), таким образом, наблюдается номинальное преимущество по скорости регресса ран в группе Коллост, для выявления значимых различий следует увеличить объем выборки.
Результаты исследования показали, что от этапа включения до 28-го дня лечения процент сокращения площади раны/язвы в среднем в группе сравнения составил 47%, а в основной группе — 67% (в 1,4 раза больше; p<0,05), объема — 78 и 90% соответственно (р<0,05). Наибольшие межгрупповые различия этих показателей достигнуты при глубине поражения Wagner III и при хронических ранах, притом что максимальный регресс, наоборот, зарегистрирован при глубине поражения Wagner II и при длительности настоящего эпизода СДС менее 6 мес (табл. 3).
К концу 4-й недели лечения полная эпителизация была зарегистрирована в 11 (14,7%) случаях, в том числе в 8 (21,1%) случаях в группе Коллост и 3 (8,1%) в группе сравнения. Отсутствие эпителизации или заживление раны менее чем на 25% от первоначальной к 28-м суткам были зарегистрированы в 15 (20,0%) случаях, в том числе в 3 (7,9%) случаях в группе Коллост и у 12 (32,4%) пациентов группы сравнения. Следовательно, назначение биоматериала Коллост в рамках стандартной терапии СДС уже через 1 мес лечения приводило к увеличению случаев полной эпителизации раны в 2,6 раза при одновременном уменьшении в 4,1 раза случаев безрезультатного лечения (рис. 3).
Полученные в ходе исследования данные доказывают эффективность местного лечения с использованием коллагенового биоматериала в комплексе со стандартными методами терапии.
Важно отметить, что побочных или нежелательных явлений в процессе лечения с применением коллагенового биоматериала не было зарегистрировано ни в одном центре.
С учетом частоты встречаемости СДС у больных СД, прогрессирующего характера и быстрой десоциализации пациентов проблема лечения этих больных представляется актуальной и практически значимой. В открытых литературных источниках за последние 10 лет отмечена стойкая тенденция к увеличению числа работ, посвященных этой проблеме, причем они выполнялись как в хирургических, так и в эндокринологических центрах. Нарастание числа работ, конечно, доказывает неослабевающий интерес различных специалистов к СДС, но и иллюстрирует отсутствие аргументированного прорывного подхода к ведению этой патологии. Нет сомнений, что это объясняется высокой степенью сосудистой коморбидности, что отмечено и у наших пациентов. Все пациенты имели тот или другой диагноз установленных болезней системы кровообращения, 55% пациентов присвоена 1―3 группа инвалидности, 15% ранее перенесли инсульт или инфаркт, а у 68% ранее были резекции и/или ампутации на нижних конечностях по поводу СДС. Представленный материал неопровержимо свидетельствует об отсутствии доминанты здорового образа жизни (ЗОЖ) — избыточная масса тела или ожирение у 88%, метаболический синдром — у 59% пациентов. Если проблему ЗОЖ, которой в настоящее время уделяется особенно много внимания, удастся сдвинуть с мертвой точки, а граждане страны поймут, что охрана здоровья прежде всего в их собственных руках, то число больных СД 2-го типа уменьшится, а значит, уменьшится и число пациентов с СДС. Опыт ряда стран, идущих по такому пути, убедительно доказывает его правильность. В итоге удастся не только сохранить здоровье, качественное долголетие граждан, но и сократить затраты. А пока СДС является стандартным, плохо курабельным осложнением СД, эффективное лечение которого требует существенного финансирования.
Добавление к стандартной терапии коллагенового биоматериала Коллост позволяет улучшить результаты лечения по всем показателям: сократить за 4 нед лечения длину раны в 2,1 раза (против 1,3), ширину в 2,8 раза (против 1,5), площади язвы в 3,3 раза (против 1,8), ускорить процесс эпителизации. Наибольшие межгрупповые различия показателей размеров ран достигнуты при глубине поражения Wagner III и хронических ранах, тогда как максимальный регресс, наоборот, зарегистрирован при глубине поражения Wagner II и при длительности настоящего эпизода СДС менее 6 мес. Несмотря на то, что не во всех случаях удается добиться положительного результата, и полная эпителизация за 4 нед лечения достигнута приблизительно у 25% пациентов, с использованием Коллоста больные были подготовлены к закрытию дефекта расщепленным кожным лоскутом, а уменьшение площади поражения и активизация тканей в ране помогли уменьшить объемы дерматензии.
Все эксперты, принявшие участие в исследовании, отмечали клинический эффект Коллоста наряду с высокой степенью его безопасности и по окончании работы ввели в практику своих отделений приведенную выше схему лечения СДС.
Вывод
Дополнительное использование коллагенового биоматериала Коллост у пациентов с СДС приводит через 4 нед лечения к более значимому сокращению размеров трофической язвы, в том числе площади и объема, а также увеличению частоты случаев полной эпителизации раны — в 2,6 раза — на фоне уменьшения частоты случаев безрезультатного лечения — в 4,1 раза.
Установленная эффективность наряду с высоким уровнем безопасности и отсутствием побочных и/или нежелательных явлений обосновывает целесообразность более широкого практического применения медицинских изделий нативного коллагена при трофических язвах СДС Wagner II―III.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: silinaekaterina@mail.ru
*e-mail: silinaekaterina@mail.ru