Эру развития хирургических методов лечения рака ободочной кишки многие ошибочно считают завершенной. В то же время всеми признано, что пока не существует более радикальной и одновременно наименее финансово затратной опции лечения злокачественных опухолей толстой кишки, чем оперативное вмешательство. На фоне продолжающегося роста заболеваемости раком ободочной кишки [2] проведение исследований, демонстрирующих новые возможности хирургических технологий, особенно актуально. Особенности развития, кровоснабжения, иннервации и генетики правых отделов толстой кишки дают возможность условно использовать такой объединенный термин, как «рак правой половины ободочной кишки» [13, 23, 31]. Правосторонняя гемиколэктомия — универсальная операция для лечения сразу нескольких локализаций рака правой половины ободочной кишки. Классический тип такой операции, основанный на выполнении D2-лимфодиссекции, широко используется в повседневной практике в России и во многих странах Европы и Америки [1, 5] и позволяет достичь 60% 5-летней выживаемости. Широко распространенный в Японии, других странах Востока и лишь в отдельных клиниках Европы и России подход, основанный на более расширенном принципе удаления потенциально поражаемых групп лимфатических узлов (D3-лимфодиссекция) и сохранении целостности брюшинного и фасциального покрова ее брыжейки (мезоколонэктомия), демонстрирует более высокие показатели 5-летней выживаемости, превышающие 80%.

Цель исследования — оценка эффективности D3-лимфодиссекции с мезоколонэктомией в сравнении со стандартной хирургической техникой правосторонней гемиколэктомии при раке правой половины ободочной кишки.

Дизайн исследования. Настоящее исследование имеет ретроспективно-проспективный, сравнительный характер. В исследование включены пациенты, соответствующие следующим критериям: рак слепой, восходящей кишки, а также печеночного изгиба и правой половины поперечной ободочной кишки I—III стадий; выполнение хирургического вмешательства с радикальными намерениями; отсутствие в послеоперационном периоде адъювантного лечения по любым причинам.

Пациентов набирали в трех лечебных учреждениях: Крымском республиканском учреждении «Онкологический клинический диспансер им. В.М. Ефетова», Клинике колопроктологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и отделении колопроктологии и хирургии тазового дна РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН. Набор пациентов в Онкологическом клиническом диспансере осуществляли в период с 2002 по 2006 г. в ретроспективном порядке по материалам архивных историй болезни, набор пациентов в отделении колопроктологии и хирургии тазового дна и клинике колопроктологии проходил в период с 2006 по 2013 г. и с 2013 по 2014 г. соответственно с использованием материалов проспективно собираемой единой базы данных. Для всех включенных пациентов были получены данные прослеженности в отдаленном послеоперационном периоде, включающие информацию о наличии или отсутствии местного и/или отдаленного рецидива заболевания, смерти пациента и причин смерти. В исследование не включали пациентов, умерших в раннем послеоперационном периоде, и тех, в отношении которых не были доступны данные прослеженности в отдаленном послеоперационном периоде.

Пациенты, вошедшие в исследование, были разделены на две группы. В 1-ю группу включены больные, получавшие лечение в Онкологическом клиническом диспансере, во 2-ю группу — пациенты, леченные в отделении колопроктологии и хирургии тазового дна и в клинике колопроктологии. Основанием для такого разделения было применение двух различных хирургических методик в этих лечебных учреждениях в указанные периоды: в 1-й группе всем пациентам выполняли правостороннюю гемиколэктомию в стандартном объеме, во 2-й группе — правостороннюю гемиколэктомию в соответствии с принципами no-touch с полной мезоколонэктомией и расширенной лимфодиссекцией в объеме D3.

Из обеих групп были попарно выбраны пациенты, идентичные по полу, возрасту, стадии опухолевого процесса и локализации первичного очага — случай—контроль (case-match).

Хирургическая техника. Обозначение объема лимфодиссекции, производимой во время хирургического вмешательства, основывалось на классификации Японского общества рака ободочной и прямой кишки [19, 29]. Лимфодиссекция в объеме D2 означает удаление пери- или параколических и промежуточных лимфатических узлов, а D3-лимфодиссекция — удаление в дополнение к этому основных (апикальных) лимфатических узлов, располагающихся у основания питающей артерии [6].

Характерными особенностями традиционной правосторонней гемиколэктомии, выполняемой пациентам 1-й группы, являются:

1. Последовательность этапов операции, не соответствующая принципам no-touch (не трогая опухоль) [28].

1.1. Мобилизация кишки с опухолью и брыжейкой.

1.2. Пересечение сосудов.

1.3. Пересечение кишки проксимальнее и дистальнее опухоли.

1.4. Удаление препарата.

2. Выполнение лимфодиссекции в объеме D2, при которой клетчатку брыжейки ободочной кишки вдоль ствола верхней брыжеечной вены не удаляют, таким образом, апикальные лимфатические узлы остаются.

3. Перевязку и пересечение сосудов, питающих удаляемый сегмент кишки, производят на неопределенном уровне по отношению к месту их отхождения от стволов верхнебрыжеечных сосудов.

4. При отделении ободочной кишки и брыжейки от забрюшинного пространства целостности мезоколической фасции не придают особого значения.

Отличительными особенностями хирургического вмешательства у пациентов 2-й группы были:

1. Соблюдение принципа no-touch (не трогая опухоль), т. е. выполнение этапов операции в определенной последовательности [28].

1.1. Лимфодиссекция и пересечение питающих сосудов.

1.2. Пересечение кишки проксимальнее и дистальнее опухоли.

1.3. Мобилизация брыжейки ободочной кишки с опухолью.

1.4. Удаление препарата.

2. Выполнение лимфодиссекции в объеме D3, т. е. удаление клетчатки брыжейки ободочной кишки вдоль ствола верхней брыжеечной вены (скелетизация сосуда), что обеспечивает удаление апикальных лимфатических узлов вместе с препаратом [3].

3. Высокая перевязка и пересечение питающих удаляемый сегмент кишки сосудов — у места их отхождения от верхнебрыжеечных вены и артерии.

4. Прецизионное сохранение целостности мезоколической фасции во время выделения правой половины ободочной кишки (полная мезоколонэктомия).

Патоморфологическое исследование. Удаленный материал отправляли для патоморфологического и гистологического исследований. В 1-й группе применяли стандартный протокол, во 2-й группе — расширенный протокол этих исследований. Стандартный протокол включал определение степени дифференцировки опухоли, глубины прорастания опухолью кишечной стенки, поражение найденных лимфатических узлов метастазами, при этом минимально необходимого числа лимфатических узлов, подлежащих исследованию, установлено не было. Расширенный протокол, кроме перечисленных выше параметров, включал определение положительной/отрицательной циркулярной границы резекции, целостности мезоколической фасции, а также обязательное изучение как минимум 12 лимфатических узлов [11, 30]. Стадию опухолевого процесса определяли согласно Классификации опухолей TNM 6-го издания.

Оценка отдаленных результатов. Ранним послеоперационным периодом считали первые 30 сут после операции. Период с 31-х суток и до последнего дня наблюдения определяли как отдаленный послеоперационный период. Среди параметров отдаленного послеоперационного периода оценивали:

— общую кумулятивную выживаемость как вероятность пережить заданный период всеми включенными пациентами;

— канцерспецифичную кумулятивную выживаемость как вероятность пережить заданный период всеми включенными пациентами без продолжения опухолевого процесса.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., США). Для статистической обработки количественных параметров использовали t-тест Стьюдента, при сравнении категориальных значений — точный тест Фишера. Выживаемость рассчитывали по методу Каплана—Мейера. Сравнение графиков выживаемости проводили с помощью логарифмического рангового (log-rank) критерия, при этом достоверными считали значения р≤0,05.

В настоящее исследование включены 100 пациентов: 50 больных составили 1-ю группу и 50 больных — 2-ю группу. В обеих группах было по 26 мужчин, средний возраст пациентов в 1-й и 2-й груп-пах достоверно не различался и составил 64±1 и 62±2 года соответственно (р=0,378). Клиническая характеристика пациентов обеих групп представлена в таблице. Нужно отметить, что среднее количество исследованных в удаленном препарате лимфатических узлов во 2-й группе составило 23±4. В 1-й группе анализ количества исследованных лимфатических узлов не проводился.

В отдаленном послеоперационном периоде в 1-й группе были прослежены все пациенты. Минимальный срок прослеженности составил 82 мес, максимальный — 129 мес, медиана прослеженности — 89 мес. Во 2-й группе в отдаленном периоде прослежены все пациенты, срок прослеженности находился в пределах от 8 до 98 мес, медиана прослеженности составила 34 мес.

За весь период наблюдения было зафиксировано 22 летальных исхода в 1-й группе и 8 во 2-й группе. У 20 (91%) из 22 больных, перенесших стандартное хирургическое вмешательство, причиной смерти было распространение опухолевого процесса, во 2-й группе эта причина смерти выявлена лишь у 3 (38%) из 8 больных (p=0,007).

Общая 5-летняя кумулятивная выживаемость была достоверно выше во 2-й группе, чем в 1-й, — 80,9% против 56,0% (р=0,01), как и канцерспецифичная 5-летняя кумулятивная выживаемость, — 93,4% против 59,8% (р=0,01) (рис. 1 и 2).

Результаты раздельного анализа выживаемости при разных стадиях опухолевого процесса (рис. 3) продемонстрировали преимущество D3-лимфодиссекции — значительное улучшение показателей общей 5-летней выживаемости (на границе с достоверным) при III стадии: 50,0% в 1-й группе и 74,8% во 2-й (р=0,055). Общая 5-летняя выживаемость при I—II стадии рака правой половины ободочной кишки достоверно не различалась при выполнении D3-лимфодиссекции (85,5%) и D2-лимфодиссекции (60,7%; р=0,09). При этом канцерспецифичная выживаемость достоверно различалась между 1-й и 2-й группами пациентов при I—II стадии рака (63,0 и 100% соответственно; р=0,01), погранично достоверные различия получены при III стадии — 55,6 и 85,5% соответственно (р=0,06).

Хирургическое вмешательство продолжает оставаться единственным радикальным методом лечения рака ободочной кишки [4]. За более чем столетнюю историю применения техника операций модифицировалась лишь незначительно в большей степени с целью улучшения непосредственных результатов, чем изменения онкологической эффективности. Традиционно операции по поводу рака ободочной кишки сопровождались лучшими результатами по сравнениию с хирургическими вмешательствами по поводу рака прямой кишки [8, 21]. Своеобразным прорывом в развитии хирургии прямой кишки стало предложенное в 1982 г. британским хирургом R. Heald [14] усовершенствование техники оперативного вмешательства при раке прямой кишки. Он использовал подход, основанный на сохранении целостности брюшинного покрова и собственной фасции прямой кишки, получивший название мезоректумэктомии и позволивший значительно уменьшить частоту местного рецидивирования (до 4—5%), увеличить 5-летнюю общую и канцерспецифичную выживаемость до 68 и 80% соответственно [15, 21]. Было установлено, что благодаря выделению прямой кишки в пределах эмбриональных слоев полностью сохраняется фасциальный покров мезоректальной клетчатки и минимизируется вероятность оставления параректальных лимфатических узлов, что уменьшает риск развития местного рецидива.

На фоне улучшения прогноза лечения рака прямой кишки при использовании современных методов оперирования результаты лечения рака ободочной кишки с использованием традиционных подходов оставались неизменными и в сравнительном аспекте стали уступать первым [8, 18]. В связи с этим хирургами Западной Европы было высказано предположение о том, что усовершенствование методов оперативного лечения рака ободочной кишки, основанное на эмбриональном подходе, может улучшить отдаленные результаты. Кроме того, большое количество работ свидетельствует об улучшении прогноза заболевания при увеличении числа удаленных регионарных лимфатических узлов [9, 10, 12, 25].

Между тем уже с 1946 г. в Японии техника диссекции лимфатической ткани по ходу основного артериального ствола в сторону основных (апикальных) лимфатических узлов, расположенных кпереди от артериального ствола, признается стандартом хирургического лечения рака правой половины ободочной кишки [26, 27]. В 1977 г. эта техника была стандартизирована Японским обществом рака ободочной и прямой кишки и получила название D3-лимфодиссекции. В 2005 г. впервые были изданы национальные рекомендации Японского общества рака ободочной и прямой кишки, в которых D3-лимфодиссекция рассматривалась как обязательная при раке ободочной кишки II—III стадий, в обновленном варианте они были опубликованы в 2014 г. [29]; в настоящее время в Японии более чем у 75% наблюдений при колоректальном раке выполняют лимфодиссекцию в объеме D3 [17].

Лишь в 2009 г. немецкий хирург W. Hohenberger [16] первым из представителей «западной» школы хирургии описал технику выделения правой половины ободочной кишки в межфасциальном эмбриологическом слое с сохранением целостности мезоколической фасции (полная мезоколонэктомия) и высоким пересечением питающих опухоль сосудов. В результате ретроспективного анализа опыта хирургического лечения рака правой половины ободочной кишки в одной клинике было показано, что по сравнению со стандартным хирургическим подходом полная мезоколонэктомия с высокой перевязкой характеризуется достоверно более высокой 5-летней выживаемостью — 93% против 67% (р=0,01). В аналогичном уницентровом когортном исследовании из Японии [20] продемонстрированы отдаленные результаты правосторонней гемиколэктомии с D3-лимфодиссекцией и соблюдением принципа no-touch у 381 последовательного пациента, леченного в период с 1990 по 2003 г. Общая 5-летняя выживаемость пациентов с I, II и III стадиями заболевания была 94,5, 87,6 и 79,2% соответственно, что демонстрирует сравнимые результаты «восточного» и «западного» подхода, а следовательно, и воспроизводимость техники и высокую эффективность расширенной лимфодиссекции также в западной популяции больных раком правой половины ободочной кишки.

Полученные в настоящем исследовании результаты также свидетельствуют о том, что применение принципа no-touch и D3-лимфодиссекции при раке правой половины ободочной кишки у пациентов из России позволяет достичь высоких результатов 5-летней общей и канцерспецифичной выживаемости — 80,9 и 93,4% соответственно.

Эффективность D3-лимфодиссекции наиболее ярко демонстрируется при сравнении результатов использования этой техники операции и стандартного хирургического вмешательства, при котором объем лимфодиссекции можно оценить как D2. При сравнении 3425 пар случай—контроль, выбранных из национальной многоцентровой базы данных больных колоректальным раком стадий T3-T4 в Японии, было показано, что общая 5-летняя выживаемость при выполнении D3-лимфодиссекции достоверно выше, чем при D2-лимфодиссекции (p=0,0001), и приближается к 80% [24]. Это полностью соответствует результатам, полученным в настоящем исследовании, также проведенном по принципу случай—контроль, — в группе больных, перенесших D3-лимфодиссекцию, общая 5-летняя выживаемость составила 80,9%, в то время как после D2-лимфодиссекции — только 56,0% (p=0,01). Наиболее ярко разница в общей выживаемости демонстрируется при III стадии заболевания с поражением регионарных лимфатических узлов, что, по-видимому, связано с «излечивающим» эффектом расширенной лимфодиссекции, которая позволяет ликвидировать возможные очаги развития местного рецидива в отдаленном послеоперационном периоде.

Ряд авторов подчеркивали невозможность проведения рандомизированного сравнения указанных хирургических технологий и полагали, что именно данные популяционных сравнений можно будет принять в качестве доказательства эффективности описываемой операции [22]. В 2014 г. группой авторов из Дании [7] были опубликованы результаты популяционного сравнительного исследования, практически совпадающего по времени и методике отбора пациентов с проведенным нами исследованием, в котором также продемонстрирована высокая эффективность правосторонней гемиколэктомии с мезоколонэктомией и D3-лимфодиссекцией по сравнению с классическим вариантом операции для всех стадий заболевания. Более того, ими было продемонстрировано, что именно изменения техники являются независимым фактором, улучшающим прогноз лечения больных раком правых отделов ободочной кишки.

Важно отметить определенные ограничения настоящего исследования. Проведенный анализ построен на сравнении двух нерандомизированных групп пациентов, получавших специализированное лечение в разных клиниках. Для максимально достоверного сравнения двух вариантов лечения идеальным выглядело бы проведение контролируемого рандомизированного исследования, в котором вид операции для каждого больного выбирается методом «слепой» рандомизации. Однако в условиях доказанной более высокой эффективности D3-лимфодиссекции по сравнению с D2-лимфодиссекцией проведение подобного исследования с этических позиций не представляется возможным. Кроме того, выполнение такого рандомизированного исследования невозможно одними и теми же хирургами, так как знание техники и отработанные мануальные навыки D3-лимфодиссекции не позволят хирургу вернуться к стандартно применявшимся технологиям. С учетом этих обстоятельств мы прибегли к проведению исследования по типу случай—контроль (case-matched study), при котором каждому клиническому наблюдению одной группы подбиралось идентичное наблюдение группы сравнения по полу, возрасту и стадии заболевания. Такой метод формирования групп уступает методу рандомизации, который был невозможен, но превосходит стандартное ретроспективное исследование и относится к методам доказательной медицины.

Другим лимитирующим фактором исследования является более продолжительный средний период наблюдения за пациентами 1-й группы, чем 2-й. Это может негативным образом сказываться на оценке отдаленных результатов, так как большее число летальных исходов может быть следствием более длительного срока прослеженности, а не особенностей хирургической техники. Невозможность более поздней выборки пациентов контрольной группы из архива второго участника исследования обусловлена еще и тем фактором, что с 2006 г. там началось постепенное освоение технологии с D3-лимфодиссекцией и набрать «чистую» группу с классическим стилем операции в последующий период было невозможно. Различные результаты лечения больных из двух клиник могут отражать не только влияние особенностей хирургической техники, но и других компонентов диагностики и лечения, включая патологоанатомическое исследование удаленного препарата. Между тем выбранная для сравнения клиника является типичным представителем онкологической службы на постсоветском пространстве, и полученные различия демонстрируют, что изменение только хирургической техники способно привести к улучшению онкологических результатов лечения рака правой половины ободочной кишки.

Таким образом, выполнение D3-лимфодиссекции и мезоколонэктомии при раке правой половины ободочной кишки I—III стадий значимо улучшает показатели кумулятивной общей и канцерспецифичной 5-летней выживаемости. Полученные результаты позволяют рекомендовать этот вид хирургического пособия в качестве стандарта лечения рака правых отделов толстой кишки.