Диагностика нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы

Высокая разрешающая способность современных методов лучевой диагностики позволяет обнаруживать опухоли поджелудочной железы (ПЖ) даже небольшого размера и с высокой степенью вероятности предполагать их морфологическую принадлежность. Дифференциальная диагностика опухолей ПЖ на дооперационном этапе, в частности идентификация нейроэндокринных неоплазий (НЭН) ПЖ, имеет принципиальное значение. Это обусловлено различной тактикой лечения протоковых аденокарцином (ПАК), кистозных опухолей, солидно-псевдопапиллярных опухолей (СППО) и НЭН ПЖ. Комплексное лечение новообразований нейроэндокринной природы претерпело существенные изменения за последние годы, что связано с расширением показаний к хирургическому лечению, в том числе и к миниинвазивному, а также с появлением эффективных препаратов биотерапии и таргетной терапии. Прогноз течения заболевания у больных НЭН благоприятнее, что позволяет выполнять органосохраняющие операции при небольших размерах опухолей и не отказывать в хирургической помощи при распространенном процессе, а также при наличии отдаленных метастазов [6, 20, 31, 33].

Институт хирургии им. А.В. Вишневского является одним из ведущих центров диагностики и лечения опухолей ПЖ в РФ, и в настоящей работе изложен наш взгляд на основополагающие дифференциально-диагностические признаки НЭН ПЖ.

В Институте хирургии им. А.В. Вишневского в 1998-2011 гг. находились на лечении 140 больных с морфологически верифицированными НЭН ПЖ. Дифференциально-диагностические критерии строились с учетом результатов обследования 211 больных с верифицированным диагнозом ПАК ПЖ, 18 - СППО, 4 - с метастазами почечно-клеточного рака в ПЖ. Всего в исследование включены 373 пациента.

Солитарные НЭН ПЖ диагностированы у 129 пациентов. Они локализовались в головке у 58 (45%), в теле у 48 (37%) и в хвосте ПЖ у 23 (18%) больных. Множественные синхронные опухоли железы выявлены у 10 больных, у 1 больного обнаружено тотальное поражение мультицентрической НЭН. Нефункционирующие НЭН были у 117 (83,6%) больных, функционирующие - у 23. Среди последних инсулиномы диагностированы у 15, гастриномы - у 8 больных. Спорадический характер заболевания определен у 115 (82,1%) больных, наследственно предрасположенный, в структуре множественных эндокринных неоплазий (МЭН-1), - у 25 пациентов. Распределение больных НЭН ПЖ в соответствии с синдромами гормональной гиперпродукции и наследственной предрасположенности к развитию НЭН представлено в табл. 1.

Средний возраст больных солитарными НЭН ПЖ составил 50,6±14,5 года. Больные с множественными НЭН ПЖ были моложе, их средний возраст составил 33,8±11,6 года. Распределение больных в зависимости от пола было с незначительным преобладанием женщин (54,1%).

Лабораторная диагностика основывалась на определении уровня хромогранина А, канцер-эмбрионального антигена (СЕА) и карбогидратного антигена (СА19-9) крови. У больных с инсулинпродуцирующей НЭН ПЖ контролировали углеводный обмен.

Лучевые методы обследования больных включали ультразвуковое исследование (УЗИ) в комплексе с эндосонографией (эндо-УЗИ), спиральную и мультиспиральную компьютерную томографию (КТ) с болюсным внутривенным усилением, магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастным усилением и без него.

В топической диагностике органического гипер­инсулинизма при опухолях малого размера (до 2 см) применяли ангиографию с артериально-стимулированным забором крови (АСЗК). В соответствии с методикой забор крови производили из правой печеночной вены после артериальной стимуляции 10% раствором глюконата кальция.

Клиническая картина заболевания при НЭН ПЖ зависела от функционального состояния опухоли. Функционирующие опухоли (инсулиномы и гастриномы) имели яркую клиническую симптоматику, соответствующую избыточному синтезу гормона, продуцируемого опухолью, аналогичную описанной во многих публикациях.

При поступлении в Институт хирургии им. А.В. Вишневского 47,8% больных с нефункционирующими НЭН ПЖ жалоб не предъявляли. Впервые опухоль ПЖ у этих больных выявлена при профилактическом обследовании. У 8 из 14 больных с синдромом МЭН-1 нефункционирующие НЭН ПЖ были обнаружены во время целенаправленного обследования после выявления гиперплазии/аденомы паращитовидных желез и/или аденомы гипофиза. Клинические симптомы заболевания отсутствовали при нефункционирующих НЭН малого размера (24,5±12,8 мм). НЭН большого размера (64,1±35,3 мм) сопровождались симптомами, характерными для сдавления прилежащих органов (механическая желтуха и др.), чувством тяжести в животе, тупыми ноющими болями в эпигастральной области.

Средняя концентрация хромогранина А в крови у больных НЭН составила 39,6±34,8 ед/л и колебалась от 3,5 до 107,5 ед/л. Максимальное значение показателя отмечено у больной с метастатическим поражением печени. Для большинства больных НЭН ПЖ (G1 и G2 по классификации ВОЗ 2010 г.) характерен нормальный уровень СЕА и СА 19-9. Напротив, у 80,5% больных ПАК ПЖ отмечалось значимое повышение уровня СА 19-9 и у 42,6% - повышение СЕА. У 36,1% больных выявлено синхронное повышение обоих маркеров. Статистически достоверной зависимости концентрации СЕА и СА 19-9 от степени дифференцировки ПАК ПЖ не выявлено. Однако уровень СА 19-9 достоверно отражал распространенность опухолевого процесса. Средняя концентрация СА 19-9 в крови у больных ПАК поджелудочной железы с метастазами в печень и без них составила 2183,3±644,8 и 52,4±48,9 ед/мл. Различий концентрации СЕА в крови у этих же больных не выявлено.

Средняя концентрация глюкозы у больных с инсулинпродуцирующей НЭН ПЖ на момент поступления составляла 3,13±1,72 ммоль/л. У больных с нефункционирующими НЭН и ПАК ПЖ этот показатель составил 6,1±2,6 и 7,4±3,1 ммоль/л соответственно.

При УЗИ брюшной полости НЭН ПЖ выглядели как солидные (82,9%) очаговые образования округ­лой формы (64,1%) с неровным и нечетким контуром (65,8%). В 7,7% наблюдений образования имели мультицентрический рост. Структура НЭН чаще являлась гипоэхогенной (89,5%) и неоднородной (78,9%). В 55,3% наблюдений НЭН ПЖ были аваскулярными, в 31,6% - гиповаскулярными, в 10,5% - умеренно васкуляризованными и в 2,6% - гиперваскулярными. ПАК визуализировались как гипоэхогенные структуры, СППО - как гипоэхогенные гомогенные или гипоэхогенные с кистозно-солидной структурой. При эндосонографии НЭН ПЖ выглядели как образования округлой либо овальной формы (77,8%) с четкими (88,9%) неровными (55,6%) контурами, солидной (72,7%) или кистозно-солидной (27,3%) структуры, визуализируемой в виде чередования в структуре опухоли гипер-, гипо- и анэхогенных участков. У 22% больных НЭН ПЖ имели мультицентрический рост.

КТ-характеристика НЭН ПЖ зависела от размеров опухоли и ее функционального состояния. Интрапаренхиматозные (73,8%) новообразования округлой (66,7%) или неправильной (28,6%) формы с четкими контурами (71,4%) были типичны для функционирующих, активных НЭН ПЖ (рис. 1).

В то же время отсроченная фаза может быть эффективной при диагностике низкодифференцированных ПАК, в которых поля склероза интенсивно накапливают контрастное вещество именно в отсроченную фазу исследования.

В 83,3% наблюдений структура образования определялась как мягкотканная, в 16,7% - как кистозно-солидная. В отдельных наблюдениях в паренхиме опухоли визуализированы кальцинаты. ПАК ПЖ отличались гиподенсной структурой в артериальную фазу. Редко (10-15%) ПАК имеет изоденсную структуру, но отсроченная фаза может помочь в дифференциальной диагностике. Нефункционирующие НЭН ПЖ в артериальную фазу могут быть гиподенсны, и это затрудняет их дифференциальную диагностику с ПАК и особенно с СППО гомогенной структуры. СППО можно разделить на три группы: 1) гомогенная структура СППО затрудняет дифференциальную диагностику с ПАК и нефункционирующими НЭН ПЖ; 2) кистозно-солидная структура СППО обусловлена некрозом и кровоизлияниями в опухоли, такая структура СППО требует дифференциальной диагностики с муцинозными опухолями; 3) при третьей форме СППО характерны увеличение ее размеров, массивные кальцинаты, распространение за пределы органа, наличие отдаленных метастазов, в том числе в печени. Эта форма СППО требует дифференциальной диагностики с муцинозной опухолью и НЭН с выраженной кистозной трансформацией.

Для определения критериев дифференциальной диагностики различных морфологических вариантов опухолевого поражения ПЖ проведен анализ динамики различий накопления контрастного препарата в фазы исследования опухолевой тканью и паренхимой железы. Различия показателей относительной плотности ткани опухоли и ПЖ в фазы исследования рассчитывали по формуле: x(t)-y(t), при t=t1, t2, t3, t4 , где х - абсолютное значение показателя относительной плотности ткани опухоли, y  - абсолютное значение показателя относительной плотности ткани ПЖ, t1 - нативная, t2 - артериальная, t3 - венозная и t4 - отсроченная фазы исследования. Абсолютные значения среднего и стандартного отклонения различий накопления контрастного препарата в фазы исследования опухолевой тканью и паренхимой ПЖ представлены в табл. 2, из которой видно, что в нативную фазу исследования НЭН ПЖ практически изоденсны или слабо гиподенсны паренхиме железы.

При МРТ большинство НЭН ПЖ определялись как интрапаренхиматозные новообразования с четкими контурами (83,3% наблюдений). В 11,1 и 5,3% наблюдений неоплазии располагались экстрапаренхиматозно или имели смешанный вариант роста. 77,8% новообразований имели округлую форму. В 68,4% наблюдений НЭН ПЖ имели солидную и в 31,6% - кистозно-солидную структуру. По отношению к окружающей паренхиме в Т1-режиме НЭН были гипоинтенсивными в 56,3% и практически изоинтенсивными в 43,8% наблюдений, на Т2-ВИ НЭН, как правило, гиперинтенсивны. При динамическом сканировании с внутривенным болюсным контрастным усилением эти образования были гиперваскулярными по отношению к паренхиме железы. По сравнению с ПАК отличительными признаками НЭН являлись гиперинтенсивность сигнала в артериальную и венозную фазы.

В нашем исследовании чувствительность комплексного УЗИ составила 82,8%, КТ - 94,8%, МРТ - 96,1% и эндосонографии - 92,3%. Сводные данные литературы по информативности различных инструментальных методов в выявлении опухолевых новообразований ПЖ и метастазов печени при НЭН ПЖ представлены в табл. 3 [3-5, 7, 8, 10, 11, 14-17, 19, 21-25, 27-30, 35].

Ангиография (целиакография и верхняя мезентерикография, возвратная портография), дополненная АСЗК, оказалась информативной у всех больных, которым выполнено исследование. В качестве примера приводим клиническое наблюдение.

Больная Г., 25 лет, госпитализирована в Институт хирургии им. А.В. Вишневского с жалобами на приступы потливости, чувства голода, слабости, потери сознания. Больной себя считает с августа 2011 г., когда внезапно появились эти жалобы. Доставлена в ЦРБ по месту жительства в гипогликемической коме. После выписки отмечалась повторная потеря сознания, доставлена в отделение эндокринологии ЦРБ по месту жительства с уровнем глюкозы 1,3 ммоль/л. При инструментальном обследовании образований ПЖ и органов брюшной полости не выявлено. За время нахождения в стационаре уровень глюкозы крови колебался от 1,3 до 2,5 ммоль/л.

При обследовании в Институте хирургии им. А.В. Вишневского МРТ и КТ органов брюшной полости убедительных данных о наличии образований в ПЖ не выявлено. При эндо-УЗИ обнаружено очаговое образование в теле ПЖ, вероятнее всего, НЭН. Признаков интимного прилежания опухоли к крупным сосудам верхнего отдела брюшной полости не выявлено. На рис. 3 представлены график изменения концентрации инсулина и С-белка в крови при АСЗК из правой печеночной вены и стимуляции различных отделов ПЖ.

Обсуждая вопрос рационального объема обследования больных с подозрением на НЭН ПЖ, надо отметить, что каких-либо стандартов или российских консенсусов по данному вопросу нет, а экстраполировать опыт других стран на российскую действительность невозможно. Мы ограничены недоступностью рутинного использования функциональных методов визуализации нейроэндокринных неоплазий. Рекомендации Европейской ассоциации по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS) заключаются в использовании УЗИ и КТ для первичной диагностики НЭН ПЖ, после чего рекомендуется выполнение сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов и позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с КТ со специфическими трейсерами. Только после этого решается вопрос о выполнении МРТ, эндосонографии и других методов инструментальной диагностики [9, 18]. В проспективных исследованиях показано, что сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов обладает информативностью 60-70% при выявлении локализованных НЭН, а при наличии метастазов в печень - 92% [12, 13]. Чувствительность сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов сравнима с суммарной чувствительностью всех традиционных методов лучевой диагностики.

При всех лучевых методах исследования, включая сцинтиграфию соматостатиновых рецепторов, важным критерием является размер опухоли. Образования менее 1 см не определяются в 50% наблюдений [2]. Наибольшие надежды возлагаются на позитрон-эмиссионную томографию со специфическими трейсерами, такими как ⁶⁸Ga-DOTA,1-Nal(3)-octreotide, ⁶⁸Ga-DOTANOC, ⁶⁸Ga-DOTA, Tyr(3)-octreotate и ⁶⁸Ga-DOTATATE [5, 15, 19, 23, 26, 34, 36]. Чувствительность этого метода в визуализации НЭН достигает 97% [32].

В условиях нашей страны для определения тактики лечения и последующего контроля течения заболевания считаем целесообразным выполнять комплексное УЗИ и мультиспиральную КТ как основные методы скрининга и дифференциальной диагностики опухолевых заболеваний ПЖ. В качестве дополнительных методов следует использовать эндосонографию, а также МРТ с болюсным контрастированием. Большим преимуществом эндосонографии является возможность выполнения пункции с аспирационной биопсией во время исследования. МРТ - метод, обеспечивающий возможность последующей многолетней оценки опухолевого ответа на проводимую терапию при отсутствии лучевой нагрузки на больного. Для топической диагностики органического гиперинсулинизма необходимо проведение АСЗК. Сочетанная рентгенологическая диагностика (ангиография и артериально-стимулированный забор крови) позволяет локализовать опухоль или зону гиперплазии β-клеток в 96,8% наблюдений. В комплексном обследовании больных необходимо проведение и лабораторной диагностики, которая должна включать оценку уровня хромогранина А, гормонов и пептидов в соответствии с гиперфункциональным синдромом (при наличии такового), а также определение уровня СЕА и СА 19-9 крови для дифференциальной диагностики с ПАК ПЖ [1].

Таким образом, в основе дифференциальной диагностики и верификации диагноза при НЭН ПЖ лежит настороженность и информированность лечащих врачей о НЭН ПЖ. Лучевые методы обследования позволяют с высокой степенью вероятности диагностировать НЭН ПЖ в большинстве наблюдений. Проведение КТ или МРТ с болюсным внутривенным контрастированием должно быть обязательным при подозрении на опухолевое заболевание ПЖ. Дифференциальная диагностика между НЭН, ПАК, СППО и метастазами почечно-клеточного рака в ПЖ на основании нативной фазы КТ, а также по «усредненной фазе», когда контрастное вещество внутривенно вводится «от руки», невозможно. Больные НЭН ПЖ должны находиться под наблюдением мультидисциплинарной команды врачей, включающей хирурга, онколога-химиотерапевта, эндокринолога, специалистов лучевой диагностики и патолога.