Солидно-псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы. Актуальные клинико-морфологические и молекулярно-биологические аспекты

Солидно-псевдопапиллярные опухоли (СППО) - редкие и как следствие малоизученные новообразования поджелудочной железы (ПЖ). СППО составляют 0,2-2,7% общего числа злокачественных опухолей и около 6% всех экзокринных образований поджелудочной железы [28, 31, 36, 56].

V. Frantz в 1959 г. наблюдал 3 больных СППО и выделил ее как отдельную клиническую форму. G. Kloppel и соавт. документировали 5 клинических наблюдений в хирургической литературе в 1981 г. [19]. С накоплением клинических данных исследователи предполагают, что СППО могут составлять более 24% всех хирургически резецированных кистозных новообразований ПЖ и около 30% всех опухолей ПЖ у пациентов до 40 лет [17, 39].

В 90% наблюдений СППО встречается у женщин в возрасте от 22 до 35 лет [21, 34]. В то же время имеются описания этих опухолей у детей (в основном у девочек) и у мужчин, при этом средний возраст мужчин на 5-10 лет больше, чем женщин [25, 48].

В 1996 г. экспертами ВОЗ СППО была выделена как отдельная нозологическая единица в группу опухолей экзокринной части ПЖ с пограничным потенциалом злокачественности [18]. Название «солидно-псевдопапиллярная опухоль» отражало ее два основных микроскопических признака - наличие участков солидного строения и псевдососочковых структур. При выявлении метастазов данная опухоль трактовалась как СПП карцинома и рассматривалась в группе злокачественных эпителиальных образований ПЖ. В дальнейшем, с накоплением данных о клиническом поведении СППО, а также с открытием скрытых мутаций в определенных онкогенах, в новой редакции гистологической классификации опухолей пищеварительного тракта СППО рассматриваются как злокачественные новообразования (1CD-О 8452/3; WHO, 2010 г.) [4].

Согласно определению, СППО - это опухоль с низким потенциалом злокачественности, развивающаяся преимущественно у молодых женщин, гистологически представленная мономорфными полигональными плохо сцепленными между собой клетками, окружающими тонкостенные кровеносные сосуды и образующими псевдопапиллярные структуры и участки солидного строения с частым развитием кистозно-геморрагических изменений. СППО относительно равномерно встречается в головке, теле и хвосте ПЖ. В большинстве наблюдений выявляется одиночный узел, однако описано множественное поражение ткани ПЖ [9, 20]. Редко встречается экстраорганное расположение СППО: в сальнике, брыжейке толстой кишки, забрюшинно позади головки ПЖ [14, 29, 41].

Макроскопически опухоль представлена одиночным или множественными узлами размером от 0,5 до 25 см [17]. Узел обычно инкапсулирован и хорошо отграничен от окружающей паренхимы железы. В толще капсулы встречаются очаги кальциноза. На разрезе опухолевая ткань мягкая, светло-коричневые или желтоватые солидные участки чередуются с кистозными полостями и участками кровоизлияний. Кисты заполнены темно-бурым густым содержимым с крошащимися массами.

Микроскопически опухоль представлена сравнительно мономорфными полигональными клетками с множественными тонкими капилляроподобными кровеносными сосудами. Псевдопапиллярные структуры формируются вследствие ослабления межклеточных контактов опухолевых клеток, окружающих капилляры в форме розетки с оппозиционно ориентированными ядрами по отношению к сосуду. Цитоплазма клеток обычно эозинофильная, но может быть светлой или пенистой, ядра округлой или овальной формы с нежным рисунком хроматина, единичными ядрышками (рис. 1).

Отдельные ядра имеют продольные бороздки в виде кофейных зерен. Митозы обычно редки - в диапазоне от 0 до 10 в 50 репрезентативных полях зрения. В некоторых клетках цитоплазма содержит эозинофильные PAS-положительные гиалиновые включения размером от 1 до 20 мкм, резистентные к диастазе. Строма представлена нежными фиброваскулярными прослойками с очагами миксоматоза и гиалиноза. Для СППО характерны дистрофические изменения в виде скопления шаровидных клеток с пенистой цитоплазмой (пенистые макрофаги), кристаллов холестерина, многоядерных клеток инородных тел, очагов миксоматоза, участков обызвествления, оссификатов и кровоизлияний [12, 22]. В литературе описаны редкие наблюдения пигментированных опухолей, которые содержат пигмент липофусцин или меланин [6, 7]. Характерным микроскопическим признаком является наличие в ткани опухоли (обычно на периферии) так называемых «озер крови» с наличием в последних отдельных опухолевых клеток или их комплексов. Подобные изменения нередко ошибочно трактуют как проявления сосудистой инвазии, однако истинная периневральная и сосудистая инвазия встречается довольно редко. Несмотря на дегенеративные изменения, истинные некрозы опухолевой ткани не характерны для СППО. Метастазы гистологически не отличаются от первичных опухолей, в отдельных случаях характерны более выраженный ядерный полиморфизм и митозы [44].

Вопрос о гистогенезе СППО ПЖ остается дискутабельным. Существует ряд теорий гистогенеза СППО, но ни одна из них не утвердилась в качестве окончательной. Свои гипотезы авторы выдвигают на основании иммуногистохимической (ИГХ) экспрессии определенных маркеров, а также ультраструктурных особенностей опухолевых клеток.

Очаговая экспрессия в ряде наблюдений эпителиальных маркеров (цитокератин АЕ1/АЕ3, САМ5.2) и обнаружение элементов базальной мембраны позволили M. Lieber и соавт. [24] предположить происхождение данной опухоли из дериватов протоковых структур. Также выдвигались предположения о развитии СППО из дериватов ацинарных [1, 3, 15, 19], колониеобразующих зародышевых [37] клеток. Присутствие в редких случаях нейросекреторных гранул в цитоплазме, локальная положительная реакция с некоторыми нейроэндокринными маркерами (синаптофизин, NSE, CD56) позволили ряду авторов относить их к эндокринно-клеточным новообразованиям [30]. G. Zamboni и соавт. [55] выдвинули гипотезу происхождения СППО из ткани яичников, дислоцированной в процессе эмбриогенеза в ПЖ, что косвенно подтверждается экспрессией прогестерон-рецепторов опухолевыми клетками [21, 52]. Позднее C. Chen и соавт. [6] описали своеобразную СППО с меланоцитарной дифференцировкой, в связи с этим авторы предположили, что данная опухоль может быть производной нервной пластинки.

При ИГХ-исследовании клетки опухоли практически всегда экспрессируют виментин, α-антихимотрипсин, нейрон-специфическую энолазу, CD56, CD10 и рецепторы прогестерона [21] (рис. 2 и 3).

Экспрессия рецепторов прогестерона выявляется независимо от пола. Для клеток СППО характерны нарушения ИГХ-экспрессии белка Е-кадгерина. Потеря цитоплазматической экспрессии Е-кадгерина приводит к снижению адгезии опухолевых клеток и как следствие к формированию псевдососочков [45]. Внутрицитоплазматические гиалиновые включения дают положительную реакцию с антителами к α-антитрипсину. Иногда в части клеток может выявляться положительная реакция с цитокератинами (АЕ1/АЕ3, САМ5.2), синаптофизином [21, 33]. Другие эпителиальные маркеры (СК7, СК19), как правило, отрицательны и могут фокально выявляться лишь в редких случаях. При этом опухолевые клетки, как правило, негативны на хромогранин А, инсулин, глюкагон, соматостатин, кальретинин, α-ингибин, липазу, CD34, S-100, протеин СА19-9, ЭМА, α-фетопротеин, ферменты ПЖ (трипсин, химотрипсин), рецепторы эстрогена [28, 50]. При использовании Ki-67 отмечаются низкие (0-5%) показатели индекса пролиферации, при этом количество положительных ядер несколько больше при больших размерах опухоли [42].

В ряде случаев в опухоли отмечается экспрессия маркеров, изначально характерных для гастроинтестинальных стромальных опухолей. В частности, СППО экспрессируют CD117 и DOG1, при этом ни в одном наблюдении не выявлено мутаций KIT и PDGFRA [3, 5]. По данным

L. Li и соавт. [23], Y. Guo и соавт. [11], клетки СППО обладают уникальной околоядерной точечной экспрессией онкомаркера CD99, первоначально характерного для группы опухолей нейроэктодермального происхождения, независимо от клинико-морфологических особенностей. В последнее время была зарегистрирована очаговая экспрессия еще одного маркера нейроэктодермальных опухолей - ELI-1, однако мутация гена EWS/FLI-1 не была подтверждена при молекулярных исследованиях [47].

В 100% наблюдений СППО регистрируется аномальная цитоплазматическая и внутриядерная экспрессия β-катенина, в 75% наблюдений - экспрессия циклина Dl [43] (рис. 4).

Это объясняется тем, что в патогенезе СППО важную роль играет Wnt/Wingless-сигнальный путь, основным рецептором которого является β-катенин.

Wnt/Wingless-путь - крупное семейство сигнальных молекул, регулирующих гибель клеток, дифференцировку, пролиферацию и (при аберрантном регулировании) формирование опухолей (рис. 5).

Мутации β-катенина являются причиной аберрантного регулирования Wnt/Wingless-сигнального пути. Мутантный β-катенин приобретает устойчивость к разрушению убиквитином или протеасомами, что приводит к переходу β-катенина из цитоплазмы в ядро. В ядре свободный β-катенин связывается с транскрипционными факторами семейства TCF/lef, инициируя копирование таких генов - регуляторов клеточного цикла, как с-Мус и циклин D1. В 90% СППО выявляется мутация гена β-катенина, расположенного в 3-м экзоне (CTNNB1) [2]. При этом мутации происходят в кодонах 32 (в 28% наблюдений), 33 (17%), 34 (17%), 37 (17%) и 41 (6%). В остальных 10% случаев вполне вероятно присутствие мутаций в других экзонах [38]. Группа ученых во главе с P. Heiser [13] на созданной экспериментальной модели на мышах путем активации β-катенина в клетках ПЖ индуцировали рост опухоли, морфологически сходной с человеческой СППО. Отличиями являлись отсутствие эозинофильных гиалиновых шаров и кристаллов холестерина, а также отрицательная реакция с α1-антитрипсином.

Экспрессия в СППО CD56, рецепторов прогестерона и FLI-1, которые расположены на хромосоме 1lq, интерпретируются как доказательство мутации этой хромосомы в данных опухолях [46, 47]. Из других генетических нарушений для этого типа опухолей также характерны транслокации между хромосомами 13 и 17. Большинство СППО имеют диплоидный набор ДНК, и лишь небольшая часть инвазивных метастатических опухолей анеуиплоидны.

Прогноз и лечение. СППО характеризуются медленным ростом. На серии КТ-сканов у пациентов с нерезектабельными образованиями период удвоения составил 240, 677 и 765 дней [16, 40]. Медленный рост отражает низкий уровень индекса пролиферации Ki-67. По данным Q. Yin и соавт. [53], благоприятным признаком является обнаружение в опухоли очагов кальциноза и оссификации. Стадирование опухоли производится как и при других карциномах экзокринной части ПЖ.

Распространение опухоли за пределы капсулы в прилежащую ткань ПЖ не влияет на прогноз заболевания. При больших размерах образования наблюдается врастание в соседние органы - в желудок, двенадцатиперстную и толстую кишку и селезенку. Метастазы в печень и брюшину имеются у 10-15% пациентов. Поражение лимфоузлов и кожи наблюдается крайне редко. Перитонеальные метастазы отмечены у пациентов с анамнезом травмы и разрыва или повреждения опухоли во время хирургической резекции. Однако даже у таких больных отмечается длительный период ремиссии после хирургического лечения. Средний интервал для выявления метастазов при СППО составляет 8,5 лет. В настоящее время не существует четко доказанных морфологических критериев злокачественности [54], хотя размер опухоли более 5 см, сосудистая инвазия, клеточный полиморфизм, высокая митотическая активность и обширные очаги некроза ассоциируются с высоким риском метастазирования [49]. Описаны клинически агрессивные варианты СППО с наличием недифференцированного и саркоматоидного компонентов [44]. Оба пациента умерли через 6 и 16 мес после постановки диагноза, причем в одном наблюдении отмечались метастазы в регионарные лимфоузлы ПЖ.

Используя молекулярно-генетические методы исследования, L. Grant и соавт. [8] отметили более агрессивное течение заболевания и последующее развитие метастазов у пациентов с аномалиями хромосом: двойной потерей Х-хромосомы, трисомией хромосомы 3, транслокациями между хромосомами 13 и 17.

Основным методом лечения СППО является максимально полная резекция новообразования. Даже при крупных размерах опухоли и наличии метастазов больные считаются операбельными и имеют длительный период выживания [27]. Объем хирургического вмешательства в зависимости от локализации опухоли и данных предоперационных методов обследования может варьировать от крупной резекции до органосберегающего. Низкий потенциал злокачественности СППО и наличие фиброзной капсулы позволяют выполнять органосберегающие вмешательства в объеме энуклеации опухоли, срединной резекции ПЖ, резекции ПЖ без пересечения главного панкреатического протока, резекции головки железы с сохранением двенадцатиперстной кишки. По мнению ряда авторов, выполнение органосберегающих вмешательств предпочтительно в связи с преимущественно молодым возрастом больных и стремлением сохранить наибольшую часть нормально функционирующей паренхимы железы [32, 51]. Большинство исследователей придерживаются мнения, что необходимо выполнение стандартных резекционных вмешательств - панкреатодуоденальных резекций, дистальных резекций со спленэктомией или без нее [34]. Инвазия в воротную вену или верхнюю брыжеечную артерию не является противопоказанием к хирургическому удалению опухоли. В научной литературе описаны наблюдения резекции сосудов с их реконструкцией при местно-распространенной СППО [40].

По возможности метастазы удаляют одновременно с первичным узлом. При отсутствии метастазов и негативного края резекции (N0M0R0) хирургическое лечение обеспечивает 5-летнюю выживаемость более 97% больных [54]. Тем не менее после радикальной резекции опухоли у 10-15% пациентов отмечается развитие рецидива или метастазов, главным образом в печени. Сроки появления метастазов в печени значительно варьируют - от 0 до 188 мес. Считается, что пациенты старше 40 лет имеют худший прогноз. Частично резецированные опухоли (R1) более склонны к рецидиву, хотя в литературе имеется сообщение о больном с нерезектабельной опухолью, продолжительность жизни которого составила 25 лет без применения каких-либо методов лечения [54].

До настоящего времени не существует четкой схемы применения тех или иных химиотерапевтических препаратов. В литературе имеются лишь единичные сообщения об успешном лечении больных с местно-распространенным и метастатических характером опухолевого процесса [10, 35]. В лечении большинства пациентов применяли гемцитабин как в моно-, так и в комбинированной терапии. A. Maffuz и соавт. [26] сообщили об уменьшении размера опухоли при использовании гемцитабина на дооперационном этапе, что позволило провести в дальнейшем хирургическую

резекцию образования. При неоперабельных опухолях лечение проводили с использованием ряда химиопрепаратов - доксорубицина, 5-фторурацила, стрептозоцина, циспластина, топотекана. При этом больные прожили более 13 лет без признаков рецидивирования.

Имеются единичные сообщения о лучевой терапии и химиоэмболизации опухолей, как эффективной, так и неэффективной.

В заключение следует отметить, что на основании молекулярных исследований, проведенных в последние годы, пересмотрены вопросы классификации СППО. Несмотря на относительно благоприятный прогноз, СППО является злокачественной опухолью. В связи с этим хирургическая тактика при лечении таких больных должна соответствовать современными онкологическими стандартами.