Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гордиенко Е.Н.

Институт хирургии им. А.В. Вишневcкого МЗ РФ, Москва

Паклина О.В.

ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России, Москва

Чекмарева И.А.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского

Горин Д.С.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Солидно-псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы. Актуальные клинико-морфологические и молекулярно-биологические аспекты

Авторы:

Гордиенко Е.Н., Паклина О.В., Чекмарева И.А., Горин Д.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(8): 70‑75

Просмотров: 2357

Загрузок: 51

Как цитировать:

Гордиенко Е.Н., Паклина О.В., Чекмарева И.А., Горин Д.С. Солидно-псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы. Актуальные клинико-морфологические и молекулярно-биологические аспекты. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(8):70‑75.
Gordienko EN, Paklina OV, Chekmareva IA, Gorin DS. Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: actual clinic-morphological and molecular aspects. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2013;(8):70‑75. (In Russ.).

?>

Солидно-псевдопапиллярные опухоли (СППО) - редкие и как следствие малоизученные новообразования поджелудочной железы (ПЖ). СППО составляют 0,2-2,7% общего числа злокачественных опухолей и около 6% всех экзокринных образований поджелудочной железы [28, 31, 36, 56].

V. Frantz в 1959 г. наблюдал 3 больных СППО и выделил ее как отдельную клиническую форму. G. Kloppel и соавт. документировали 5 клинических наблюдений в хирургической литературе в 1981 г. [19]. С накоплением клинических данных исследователи предполагают, что СППО могут составлять более 24% всех хирургически резецированных кистозных новообразований ПЖ и около 30% всех опухолей ПЖ у пациентов до 40 лет [17, 39].

В 90% наблюдений СППО встречается у женщин в возрасте от 22 до 35 лет [21, 34]. В то же время имеются описания этих опухолей у детей (в основном у девочек) и у мужчин, при этом средний возраст мужчин на 5-10 лет больше, чем женщин [25, 48].

В 1996 г. экспертами ВОЗ СППО была выделена как отдельная нозологическая единица в группу опухолей экзокринной части ПЖ с пограничным потенциалом злокачественности [18]. Название «солидно-псевдопапиллярная опухоль» отражало ее два основных микроскопических признака - наличие участков солидного строения и псевдососочковых структур. При выявлении метастазов данная опухоль трактовалась как СПП карцинома и рассматривалась в группе злокачественных эпителиальных образований ПЖ. В дальнейшем, с накоплением данных о клиническом поведении СППО, а также с открытием скрытых мутаций в определенных онкогенах, в новой редакции гистологической классификации опухолей пищеварительного тракта СППО рассматриваются как злокачественные новообразования (1CD-О 8452/3; WHO, 2010 г.) [4].

Согласно определению, СППО - это опухоль с низким потенциалом злокачественности, развивающаяся преимущественно у молодых женщин, гистологически представленная мономорфными полигональными плохо сцепленными между собой клетками, окружающими тонкостенные кровеносные сосуды и образующими псевдопапиллярные структуры и участки солидного строения с частым развитием кистозно-геморрагических изменений. СППО относительно равномерно встречается в головке, теле и хвосте ПЖ. В большинстве наблюдений выявляется одиночный узел, однако описано множественное поражение ткани ПЖ [9, 20]. Редко встречается экстраорганное расположение СППО: в сальнике, брыжейке толстой кишки, забрюшинно позади головки ПЖ [14, 29, 41].

Макроскопически опухоль представлена одиночным или множественными узлами размером от 0,5 до 25 см [17]. Узел обычно инкапсулирован и хорошо отграничен от окружающей паренхимы железы. В толще капсулы встречаются очаги кальциноза. На разрезе опухолевая ткань мягкая, светло-коричневые или желтоватые солидные участки чередуются с кистозными полостями и участками кровоизлияний. Кисты заполнены темно-бурым густым содержимым с крошащимися массами.

Микроскопически опухоль представлена сравнительно мономорфными полигональными клетками с множественными тонкими капилляроподобными кровеносными сосудами. Псевдопапиллярные структуры формируются вследствие ослабления межклеточных контактов опухолевых клеток, окружающих капилляры в форме розетки с оппозиционно ориентированными ядрами по отношению к сосуду. Цитоплазма клеток обычно эозинофильная, но может быть светлой или пенистой, ядра округлой или овальной формы с нежным рисунком хроматина, единичными ядрышками (рис. 1).

Рисунок 1. Псевдососочковые структуры в СППО. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.

Отдельные ядра имеют продольные бороздки в виде кофейных зерен. Митозы обычно редки - в диапазоне от 0 до 10 в 50 репрезентативных полях зрения. В некоторых клетках цитоплазма содержит эозинофильные PAS-положительные гиалиновые включения размером от 1 до 20 мкм, резистентные к диастазе. Строма представлена нежными фиброваскулярными прослойками с очагами миксоматоза и гиалиноза. Для СППО характерны дистрофические изменения в виде скопления шаровидных клеток с пенистой цитоплазмой (пенистые макрофаги), кристаллов холестерина, многоядерных клеток инородных тел, очагов миксоматоза, участков обызвествления, оссификатов и кровоизлияний [12, 22]. В литературе описаны редкие наблюдения пигментированных опухолей, которые содержат пигмент липофусцин или меланин [6, 7]. Характерным микроскопическим признаком является наличие в ткани опухоли (обычно на периферии) так называемых «озер крови» с наличием в последних отдельных опухолевых клеток или их комплексов. Подобные изменения нередко ошибочно трактуют как проявления сосудистой инвазии, однако истинная периневральная и сосудистая инвазия встречается довольно редко. Несмотря на дегенеративные изменения, истинные некрозы опухолевой ткани не характерны для СППО. Метастазы гистологически не отличаются от первичных опухолей, в отдельных случаях характерны более выраженный ядерный полиморфизм и митозы [44].

Вопрос о гистогенезе СППО ПЖ остается дискутабельным. Существует ряд теорий гистогенеза СППО, но ни одна из них не утвердилась в качестве окончательной. Свои гипотезы авторы выдвигают на основании иммуногистохимической (ИГХ) экспрессии определенных маркеров, а также ультраструктурных особенностей опухолевых клеток.

Очаговая экспрессия в ряде наблюдений эпителиальных маркеров (цитокератин АЕ1/АЕ3, САМ5.2) и обнаружение элементов базальной мембраны позволили M. Lieber и соавт. [24] предположить происхождение данной опухоли из дериватов протоковых структур. Также выдвигались предположения о развитии СППО из дериватов ацинарных [1, 3, 15, 19], колониеобразующих зародышевых [37] клеток. Присутствие в редких случаях нейросекреторных гранул в цитоплазме, локальная положительная реакция с некоторыми нейроэндокринными маркерами (синаптофизин, NSE, CD56) позволили ряду авторов относить их к эндокринно-клеточным новообразованиям [30]. G. Zamboni и соавт. [55] выдвинули гипотезу происхождения СППО из ткани яичников, дислоцированной в процессе эмбриогенеза в ПЖ, что косвенно подтверждается экспрессией прогестерон-рецепторов опухолевыми клетками [21, 52]. Позднее C. Chen и соавт. [6] описали своеобразную СППО с меланоцитарной дифференцировкой, в связи с этим авторы предположили, что данная опухоль может быть производной нервной пластинки.

При ИГХ-исследовании клетки опухоли практически всегда экспрессируют виментин, α-антихимотрипсин, нейрон-специфическую энолазу, CD56, CD10 и рецепторы прогестерона [21] (рис. 2 и 3).

Рисунок 2. Цитоплазматическая экспрессия CD10 в клетках СППО. Метод иммуногистохимии. Ув. 200.
Рисунок 3. Ядерная экспрессия рецепторов прогестерона (PR) в клетках СППО. Метод иммуногистохимии. Ув. 200.

Экспрессия рецепторов прогестерона выявляется независимо от пола. Для клеток СППО характерны нарушения ИГХ-экспрессии белка Е-кадгерина. Потеря цитоплазматической экспрессии Е-кадгерина приводит к снижению адгезии опухолевых клеток и как следствие к формированию псевдососочков [45]. Внутрицитоплазматические гиалиновые включения дают положительную реакцию с антителами к α-антитрипсину. Иногда в части клеток может выявляться положительная реакция с цитокератинами (АЕ1/АЕ3, САМ5.2), синаптофизином [21, 33]. Другие эпителиальные маркеры (СК7, СК19), как правило, отрицательны и могут фокально выявляться лишь в редких случаях. При этом опухолевые клетки, как правило, негативны на хромогранин А, инсулин, глюкагон, соматостатин, кальретинин, α-ингибин, липазу, CD34, S-100, протеин СА19-9, ЭМА, α-фетопротеин, ферменты ПЖ (трипсин, химотрипсин), рецепторы эстрогена [28, 50]. При использовании Ki-67 отмечаются низкие (0-5%) показатели индекса пролиферации, при этом количество положительных ядер несколько больше при больших размерах опухоли [42].

В ряде случаев в опухоли отмечается экспрессия маркеров, изначально характерных для гастроинтестинальных стромальных опухолей. В частности, СППО экспрессируют CD117 и DOG1, при этом ни в одном наблюдении не выявлено мутаций KIT и PDGFRA [3, 5]. По данным

L. Li и соавт. [23], Y. Guo и соавт. [11], клетки СППО обладают уникальной околоядерной точечной экспрессией онкомаркера CD99, первоначально характерного для группы опухолей нейроэктодермального происхождения, независимо от клинико-морфологических особенностей. В последнее время была зарегистрирована очаговая экспрессия еще одного маркера нейроэктодермальных опухолей - ELI-1, однако мутация гена EWS/FLI-1 не была подтверждена при молекулярных исследованиях [47].

В 100% наблюдений СППО регистрируется аномальная цитоплазматическая и внутриядерная экспрессия β-катенина, в 75% наблюдений - экспрессия циклина Dl [43] (рис. 4).

Рисунок 4. Ядерная и цитоплазматическая экспрессия β-катенина в клетках СППО. Метод иммуногистохимии. Ув. 100.

Это объясняется тем, что в патогенезе СППО важную роль играет Wnt/Wingless-сигнальный путь, основным рецептором которого является β-катенин.

Wnt/Wingless-путь - крупное семейство сигнальных молекул, регулирующих гибель клеток, дифференцировку, пролиферацию и (при аберрантном регулировании) формирование опухолей (рис. 5).

Рисунок 5. Wnt/Wingless-сигнальный путь по R. Gilbertson. SFRP - секретирующие frizzled-связанные белки; FZD - frizzled белок; DSH - disheveled белок; CK1α - казеин киназа 1α; APC - белок палочки аденоматозного полипоза; GSK3 - гликоген синтаза киназа 3; РКА - протеин киназа A; β-TRCP - β-трансдуцинсодержащий белок; LEF - лимфоидный фактор-усилитель; TCF - Т-клеточный фактор.

Мутации β-катенина являются причиной аберрантного регулирования Wnt/Wingless-сигнального пути. Мутантный β-катенин приобретает устойчивость к разрушению убиквитином или протеасомами, что приводит к переходу β-катенина из цитоплазмы в ядро. В ядре свободный β-катенин связывается с транскрипционными факторами семейства TCF/lef, инициируя копирование таких генов - регуляторов клеточного цикла, как с-Мус и циклин D1. В 90% СППО выявляется мутация гена β-катенина, расположенного в 3-м экзоне (CTNNB1) [2]. При этом мутации происходят в кодонах 32 (в 28% наблюдений), 33 (17%), 34 (17%), 37 (17%) и 41 (6%). В остальных 10% случаев вполне вероятно присутствие мутаций в других экзонах [38]. Группа ученых во главе с P. Heiser [13] на созданной экспериментальной модели на мышах путем активации β-катенина в клетках ПЖ индуцировали рост опухоли, морфологически сходной с человеческой СППО. Отличиями являлись отсутствие эозинофильных гиалиновых шаров и кристаллов холестерина, а также отрицательная реакция с α1-антитрипсином.

Экспрессия в СППО CD56, рецепторов прогестерона и FLI-1, которые расположены на хромосоме 1lq, интерпретируются как доказательство мутации этой хромосомы в данных опухолях [46, 47]. Из других генетических нарушений для этого типа опухолей также характерны транслокации между хромосомами 13 и 17. Большинство СППО имеют диплоидный набор ДНК, и лишь небольшая часть инвазивных метастатических опухолей анеуиплоидны.

Прогноз и лечение. СППО характеризуются медленным ростом. На серии КТ-сканов у пациентов с нерезектабельными образованиями период удвоения составил 240, 677 и 765 дней [16, 40]. Медленный рост отражает низкий уровень индекса пролиферации Ki-67. По данным Q. Yin и соавт. [53], благоприятным признаком является обнаружение в опухоли очагов кальциноза и оссификации. Стадирование опухоли производится как и при других карциномах экзокринной части ПЖ.

Распространение опухоли за пределы капсулы в прилежащую ткань ПЖ не влияет на прогноз заболевания. При больших размерах образования наблюдается врастание в соседние органы - в желудок, двенадцатиперстную и толстую кишку и селезенку. Метастазы в печень и брюшину имеются у 10-15% пациентов. Поражение лимфоузлов и кожи наблюдается крайне редко. Перитонеальные метастазы отмечены у пациентов с анамнезом травмы и разрыва или повреждения опухоли во время хирургической резекции. Однако даже у таких больных отмечается длительный период ремиссии после хирургического лечения. Средний интервал для выявления метастазов при СППО составляет 8,5 лет. В настоящее время не существует четко доказанных морфологических критериев злокачественности [54], хотя размер опухоли более 5 см, сосудистая инвазия, клеточный полиморфизм, высокая митотическая активность и обширные очаги некроза ассоциируются с высоким риском метастазирования [49]. Описаны клинически агрессивные варианты СППО с наличием недифференцированного и саркоматоидного компонентов [44]. Оба пациента умерли через 6 и 16 мес после постановки диагноза, причем в одном наблюдении отмечались метастазы в регионарные лимфоузлы ПЖ.

Используя молекулярно-генетические методы исследования, L. Grant и соавт. [8] отметили более агрессивное течение заболевания и последующее развитие метастазов у пациентов с аномалиями хромосом: двойной потерей Х-хромосомы, трисомией хромосомы 3, транслокациями между хромосомами 13 и 17.

Основным методом лечения СППО является максимально полная резекция новообразования. Даже при крупных размерах опухоли и наличии метастазов больные считаются операбельными и имеют длительный период выживания [27]. Объем хирургического вмешательства в зависимости от локализации опухоли и данных предоперационных методов обследования может варьировать от крупной резекции до органосберегающего. Низкий потенциал злокачественности СППО и наличие фиброзной капсулы позволяют выполнять органосберегающие вмешательства в объеме энуклеации опухоли, срединной резекции ПЖ, резекции ПЖ без пересечения главного панкреатического протока, резекции головки железы с сохранением двенадцатиперстной кишки. По мнению ряда авторов, выполнение органосберегающих вмешательств предпочтительно в связи с преимущественно молодым возрастом больных и стремлением сохранить наибольшую часть нормально функционирующей паренхимы железы [32, 51]. Большинство исследователей придерживаются мнения, что необходимо выполнение стандартных резекционных вмешательств - панкреатодуоденальных резекций, дистальных резекций со спленэктомией или без нее [34]. Инвазия в воротную вену или верхнюю брыжеечную артерию не является противопоказанием к хирургическому удалению опухоли. В научной литературе описаны наблюдения резекции сосудов с их реконструкцией при местно-распространенной СППО [40].

По возможности метастазы удаляют одновременно с первичным узлом. При отсутствии метастазов и негативного края резекции (N0M0R0) хирургическое лечение обеспечивает 5-летнюю выживаемость более 97% больных [54]. Тем не менее после радикальной резекции опухоли у 10-15% пациентов отмечается развитие рецидива или метастазов, главным образом в печени. Сроки появления метастазов в печени значительно варьируют - от 0 до 188 мес. Считается, что пациенты старше 40 лет имеют худший прогноз. Частично резецированные опухоли (R1) более склонны к рецидиву, хотя в литературе имеется сообщение о больном с нерезектабельной опухолью, продолжительность жизни которого составила 25 лет без применения каких-либо методов лечения [54].

До настоящего времени не существует четкой схемы применения тех или иных химиотерапевтических препаратов. В литературе имеются лишь единичные сообщения об успешном лечении больных с местно-распространенным и метастатических характером опухолевого процесса [10, 35]. В лечении большинства пациентов применяли гемцитабин как в моно-, так и в комбинированной терапии. A. Maffuz и соавт. [26] сообщили об уменьшении размера опухоли при использовании гемцитабина на дооперационном этапе, что позволило провести в дальнейшем хирургическую

резекцию образования. При неоперабельных опухолях лечение проводили с использованием ряда химиопрепаратов - доксорубицина, 5-фторурацила, стрептозоцина, циспластина, топотекана. При этом больные прожили более 13 лет без признаков рецидивирования.

Имеются единичные сообщения о лучевой терапии и химиоэмболизации опухолей, как эффективной, так и неэффективной.

В заключение следует отметить, что на основании молекулярных исследований, проведенных в последние годы, пересмотрены вопросы классификации СППО. Несмотря на относительно благоприятный прогноз, СППО является злокачественной опухолью. В связи с этим хирургическая тактика при лечении таких больных должна соответствовать современными онкологическими стандартами.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail