Нейроэндокринные неоплазии (НЭН) поджелудочной железы (ПЖ), являясь редким заболеванием, недостаточно известны отечественным хирургам. НЭН ПЖ - опухоли эпителиальной природы с эндокринно-клеточной дифференцировкой. Они составляют около 2-3% всех новообразований ПЖ [2]. Несмотря на то что НЭН являются злокачественными опухолями, их биологическая агрессивность ниже, чем у протоковой аденокарциномы. В клинической практике возникают досадные диагностические ошибки, когда НЭН расценивают как протоковую аденокарциному и больному отказывают в хирургическом лечении, считая его неоперабельным. В настоящее время наличие отдаленных метастазов и местного распространения НЭН не является противопоказанием к выполнению резекций ПЖ и даже панкреатэктомии (ПЭ) [11, 12].
Приводим описание успешного лечения 2 больных НЭН ПЖ.
1. Больная К., 33 лет, госпитализирована в Институт хирургии им. А.В. Вишневского в апреле 2011 г. с направительным диагнозом: опухоль головки ПЖ. При поступлении предъявляла жалобы на умеренные боли в верхних отделах живота. Считает себя больной с марта 2011 г., когда появились боли в эпигастральной области. При амбулаторном обследовании по месту жительства выявлена опухоль головки ПЖ, распространявшаяся на магистральные сосуды. При поступлении состояние удовлетворительное, кожный покров обычной окраски, подкожная жировая клетчатка развита умеренно, органы дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Язык влажный, чистый. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, опухолевидные образования не определяются. Перистальтика выслушивается. Мочеиспускание не нарушено. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Общие анализы крови и мочи, биохимические показатели крови без изменений. Уровень кальция, АКТГ, кортизола, метанефрина и норметанефрина, хромогранина А, Т
При комплексном лучевом обследовании (УЗИ, эндоУЗИ, мультидетекторная КТ, МРТ) выявлены множественные синхронные опухоли ПЖ, обоих надпочечников и гипофиза (рис. 1).
При эндоУЗИ панкреатодуоденальной зоны выполнена пункция опухоли головки ПЖ: атипичные клетки не получены. При МРТ головного мозга визуализировано образование аденогипофиза округлой формы диаметром 5 мм. УЗИ щитовидной железы: картина узлового образования диаметром 2,8 мм левой доли и единичной фолликулярной кисты правой доли на фоне диффузных изменений паренхимы. Эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки не выявило органических изменений.
На основании результатов обследования установлен диагноз синдрома Вермера(?): синхронные множественные нефункционирующие НЭН ПЖ (головка, тело, хвост), T4N0M0 (вовлечение в опухоль верхней брыжеечной артерии, чревного ствола, печеночной артерии), билиарная гипертензия, множественные опухоли обоих надпочечников, опухоли левой доли щитовидной железы и гипофиза.
Принято решение о целесообразности ПЭ с резекцией и протезированием магистральных артерий брюшной полости, удаления правого надпочечника. 12.05 больная оперирована. Выполнены ПЭ с резекцией верхней брыжеечной артерии и формированием анастомоза конец в конец, иссечение общей и собственной печеночной артерии, включая бифуркацию на правую и левую печеночные артерии, формирование необифуркации печеночных артерий и анастомозирование последней с селезеночной артерией конец в конец, спленэктомия, правосторонняя адреналэктомия. Сформированы гепатикоеюноанастомоз и дуоденоэнтероанастомоз. Общая кровопотеря 1100 мл. Послеоперационный период протекал без осложнений.
При плановом морфологическом и иммуногистохимическом исследованиях верифицирована нейроэндокринная опухоль ПЖ (с мультифокальным ростом), экспрессирующая синаптофизин (+++), нейроспецифическую энолазу (+++), инсулин (++), серотонин (+\–). Индекс Ki-67 и митотический индекс менее 1%. Узловая медуллярная гиперплазия надпочечника.
Больная обследована через 19 мес. Признаков прогрессирования заболевания нет.
2. Больная К., 26 лет, обратилась в Институт хирургии им. А.В. Вишневского в ноябре 2011 г. с жалобами на неспособность самостоятельно просыпаться по утрам, резкую слабость, эпизоды снижения уровня глюкозы крови натощак до 1,5 ммоль/л.
Считает себя больной с апреля 2010 г., когда появились сильные головные боли, сопровождавшиеся рвотой, тахикардией, дезориентацией в пространстве и времени. За полгода прибавила в массе 30 кг. Была обследована в Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, где выявлены синхронные опухоли гипофиза и средней мозговой ямки. Уровень пролактина на тот момент составил 127 000 мед/л (норма до 530 мед/л). При КТ органов брюшной полости обнаружены множественные синхронные опухоли ПЖ. Опухоль, исходящая из средней мозговой ямки, признана неоперабельной. Для разрешения окклюзионной гидроцефалии выполнена вентрикуло-перитонеостомия. После шунтирования гипертензионная симптоматика регрессировала. Проведен курс стереотаксической радиотерапии. Больная обследована в Эндокринологическом научном центре МЗ РФ. В результате всестороннего обследования диагностирован синдром Вермера: множественные синхронные НЭН головки, тела и хвоста ПЖ, T2N0M1 (метастаз в VI сегменте печени), органический гиперинсулинизм. Синхронные супра- и эндоселлярная макроаденомы гипофиза высокой смешанной гормональной активности (СТГ+ПРЛ) и внутримозговая опухоль средней черепной ямки (глиома) с распространением на переднюю черепную ямку, симптоматическая эпилепсия, хиазмальный синдром, окклюзионная гидроцефалия. Вентрикуло-перитонеостомия с соединением задних рогов боковых желудочков, выполненная в июле 2010 г. (02.12.11, перед абдоминальной операцией, перитонеальный конец вентрикуло-перитонеального шунта переведен в лицевую вену), комбинированное лечение (лучевая терапия + терапия аналогами соматостатина и агонистами дофамина) в ноябре-декабре 2010 г. Гипогонадотропный гипогонадизм. Первичный гиперпаратиреоз, нормокальциемический вариант, костно-висцеральная форма. Мочекаменная болезнь. Остеопороз. Хронический пиелонефрит. Энцефалопатия. Даны рекомендации хирургического лечения, больная направлена в Институт хирургии им. А.В. Вишневского.
Больная госпитализирована в Институт хирургии им. А.В. Вишневского 10.01.12. При поступлении состояние средней степени тяжести. Телосложение гиперстеническое, кожный покров чистый, подкожная жировая клетчатка развита избыточно. Видимые слизистые обычной окраски, чистые, влажные. Лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа расположена обычно, подвижная, мягкоэластической консистенции, безболезненна. Органы дыхания и кровообращения без изменений. Живот мягкий безболезненный, опухолевидных образований не определяется, на коже живота имеются стрии. Область почек визуально и пальпаторно не изменена. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеков нет. При вагинальном и ректальном осмотре патологических изменений нет. Клинический и биохимический анализы крови и мочи без отклонений от нормы, гипогликемия натощак до 2,2 ммоль/л.
При комплексном лучевом обследовании (мультидетекторная КТ, МРТ, УЗИ) подтверждено наличие множественных опухолей ПЖ размером от 5 до 60 мм, расположенных в головке и крючковидном отростке, теле и хвосте органа (рис. 2);
С учетом превалирования в клинической картине заболевания злокачественно протекающего органического гиперинсулинизма с угрожающей жизни гипогликемией решено выполнить ПЭ, криодеструкцию метастатического узла печени.
16.01 больная оперирована. После поперечной лапаротомии произведена ревизия органов брюшной полости. Асцита нет. Печень несколько увеличена, край острый, пальпаторно метастаз в VI сегменте печени не определяется. Желчный пузырь не изменен, общий желчный проток диаметром 7 мм, тонкостенный. Желудок и двенадцатиперстная кишка не изменены. На расстоянии 30 см от дуоденоеюнального перехода по противобрыжеечному краю тощей кишки имеется образование диаметром 20 мм, не деформирующее просвет. На остальном протяжении тонкой и ободочной кишки изменений нет. Вскрыта сальниковая сумка с перевязкой коротких артерий желудка. Головка с крючковидным отростком ПЖ полностью замещены эластичным опухолевым конгломератом, интимно прилежащим к двенадцатиперстной кишке на всем протяжении ее «подковы». В теле и хвосте ПЖ множественные опухоли размером от 5 до 20 мм. При интраоперационном УЗИ подтверждены множественные опухоли ПЖ, магистральные сосуды в опухоли не вовлечены; в VI сегменте печени визуализирован метастатический узел диаметром 60 мм.
Мобилизация ПЖ начата с пересечения и лигирования селезеночной артерии у чревного ствола и гастродуоденальной артерии тотчас в месте отхождения от печеночной артерии. Создан туннель под перешейком ПЖ. Перевязана и пересечена селезеночная вена. Обнажена верхняя брыжеечная артерия, после чего перевязана и пересечена нижняя панкреатодуоденальная артерия. Выполнена холецистэктомия. Общий печеночный проток пересечен тотчас выше устья пузырного протока. Диаметр общего печеночного протока 7 мм. Выполнены мобилизация и удаление ПЖ в комплексе с парапанкреатической клетчаткой и лимфатическими узлами гепатодуоденальной связки и области чревного ствола, двенадцатиперстной кишкой, селезенкой и начальным отделом тощей кишки, включая сегмент, несущей опухоль. Двенадцатиперстная кишка пересечена дистальнее привратника на 2 см, тощая кишка - на уровне второй сосудистой аркады в 5 см от обнаруженной при ревизии опухоли. Выделенные органы удалены единым блоком. Выполнена криодеструкция из трех точек метастатического узла в VI сегменте печени. Последовательно созданы гепатикоеюноанастомоз (после продольного рассечения стенки общего печеночного протока его диаметр составил 10 мм), дуоденоеюноанастомоз конец в бок на расстоянии 60 см от культи тощей кишки. Объем интраоперационной кровопотери 100 мл.
Гистологическое заключение: в головке, теле и хвосте ПЖ множественные опухолевые узлы, состоящие из мономорфных клеток с округлыми или овальными светлыми ядрами, образующими трабекулярные, альвеолярные и солидные структуры, среди которых встречаются фиброзные трабекулы, участки оссификации, кровоизлияния. Каждый опухолевый узел отграничен от ткани ПЖ тонкой фиброзной капсулой. В подслизистом слое тощей кишки содержится эктопированная ткань ПЖ. При иммуногистохимическом исследовании подтверждена нейроэндокринная природа множественных опухолей ПЖ: клетки опухоли экспрессируют синаптофизин и соматостатин. Индекс Ki-67 3%.
Через 18 ч после операции по дренажу брюшной полости отмечено поступление крови. Экстренно выполнена релапаротомия, при которой установлено, что источником кровотечения является забрюшинная клетчатка. Капиллярное кровотечение остановлено прошиванием. Общий объем кровопотери 800 мл. В дальнейшем послеоперационный период протекал без осложнений. Проводилась плановая терапия, инсулинотерапия под контролем уровня гликемии и заместительная ферментная терапия креоном. На момент выписки подобрана следующая схема инсулинотерапии: инсулин короткого действия - в 9 ч - 12 ЕД, в 13 ч - 12 ЕД, в 18 ч - 12 ЕД, инсулин средней продолжительности действия - в 22 ч - 12 ЕД.
Контрольное обследование больной проведено через 6 и 11 мес после операции. Состояние удовлетворительное, жалоб она не предъявляет. Похудела на 20 кг (нормализация массы тела). Продолжает инсулинотерапию по рекомендованной схеме, гликемия 4-10 ммоль/л, эпизоды гипогликемии не зафиксированы. Гликированный гемоглобин 7,8%. Нейропсихический статус без особенностей. МРТ: опухоль гипофиза прежних размеров; печень с четкими контурами, умеренно пропорционально увеличена. Размер метастаза в VI сегменте печени уменьшился на 17%, что следует расценивать как стабилизацию опухолевого процесса. Данных, свидетельствующих о местном рецидиве заболевания, нет. Проводится дальнейшее динамическое наблюдение за пациенткой.
Первую успешную ПЭ больному инсулинпродуцирующей «аденомой» (НЭН - по классификации ВОЗ 2010 г.) ПЖ выполнил J. Priestley в 1944 г. [15]. В настоящее время накоплен достаточный клинический опыт выполнения ПЭ, определены показания к этой операции [1-8, 13]. Внедрение в широкую клиническую практику инсулинов длительного действия, а также разработка методов заместительной ферментной терапии изменили отношение к ПЭ [6]. Однако, как показывает коллективный опыт, выполнение ПЭ при протоковой аденокарциноме не обеспечивает существенного увеличения продолжительности жизни по сравнению с таковой после резекционных операций, в то время как при НЭН эта операция позволяет получить удовлетворительные отдаленные результаты. Дискутабельным остается вопрос выбора тактики хирургического лечения больных с множественными НЭН ПЖ в рамках синдрома Вермера [8]. Шведские хирурги из Университета Уппсалы рекомендуют агрессивную хирургическую тактику лечения таких пациентов, особенно при выявлении местно-распространенных неоплазий и отдаленных метастазов в печень [1, 6, 16]. Мы, как и ряд других авторов [12], придерживаемся такой же позиции.
Описанные клинические наблюдения демонстрируют успешный опыт хирургического лечения больных множественными нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы при наличии отдаленных метастазов и вовлечении в опухолевый процесс магистральных артерий брюшной полости. Выполнение панкреатэктомии у этих больных онкологически обосновано и обеспечивает приемлемые отдаленные результаты лечения. Современные лекарственные средства замещения экзо- и эндокринной функции поджелудочной железы позволяют добиться компенсации метаболических нарушений.