Несмотря на прогресс медицинской науки и клинической практики, проблема терапии язвенных гастродуоденальных кровотечений (ЯГДК) в начале XXI века сохраняет актуальность. За последние 15 лет распространенность язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в структуре общей заболеваемости населения России возросла и составляла к концу XX века 6,5 на 1000 человек [2]. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки основным танатогенетическим фактором выступает такое осложнение, как желудочно-кишечное кровотечение тяжелой степени кровопотери. Общая летальность при этом не имеет тенденции к снижению и составляет 5-14% (А.А. Гринберг, 1995; Y. Tekant и соавт., 1995), а после оперативного вмешательства - 35,2% (А.А. Курыгин и В.В. Румянцев, 1992; P. Qvist и соавт., 1994).

Патологические эффекты острой кровопотери связаны в первую очередь со снижением объема циркулирующей крови (ОЦК). Следствием этого являются активация симпатической и эндокринной систем, централизация кровообращения, нарушения периферического кровотока и микроциркуляции, ишемия и развитие гипоксии органов и тканей [7]. При чрезмерной выраженности, продолжительности этих реакций и срыве адаптационных механизмов развивается шок.

При острой кровопотере усиление окислительных процессов при недостаточности системы антиоксидантной защиты ведет к развитию «окислительного стресса», являющегося одним из основных механизмов повреждения биологических мембран, затрагивающим как липидный бислой, так и мембранные белки, включая ферменты, участвующие в дыхательной цепи митохондрий (МХ) [12, 13]. Вместо окислительного фосфорилирования активируется компенсаторный метаболический поток по сукцинатоксидазному пути окисления. Следовательно, для коррекции клеточной гипоксии его активация должна достигаться c помощью повышения активности сукцинатдегидрогеназы и улучшения проникновения экзогенного и эндогенного сукцината в МХ клеток [6].

Одним из перспективных направлений в коррекции тканевой гипоксии и свободнорадикального окисления (СРО) является использование в интенсивной терапии субстратных антигипоксантов-антиоксидантов. Активно изучается действие препаратов, обладающих антигипоксантными и антиоксидантными свойствами и включающих соли янтарной кислоты - ЯК (сукцинат), которая является активным антигипоксантом направленного митохондриального действия [4, 8]. Окисление сукцината в шестой реакции цикла Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, особенностью которой является локализация на внутренней поверхности мембран МХ и независимость ее активности от уровня интенсивности процессов окислительного фосфорилирования, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию МХ в условиях ишемии и гипоксии даже при блокировании цитохромного участка дыхательной цепи МХ. Этот эффект ЯК обусловлен не только активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и восстановлением цитохромоксидазы. ЯК снижает в крови концентрацию таких маркеров гипоксии, как лактат и пируват, накапливающихся в клетке уже на ранних стадиях гипоксии [1].

Одним из новых антигипоксантов-антиоксидантов и энергопротекторов для инфузионной терапии, содержащих ЯК, является отечественный препарат реамберин (НТФФ «Полисан», Ст-Петербург). Препарат не имеет аналогов в России и за рубежом. Он широко и успешно применяется в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии при многих критических состояниях [3, 5, 9, 10].

Цель настоящего исследования - изучение клинической эффективности применения реамберина в коррекции тканевой гипоксии и СРО у больных с кровопотерей тяжелой степени язвенной этиологии.

Исследование имело проспективный характер и осуществлялось в период с 2003 по 2008 г. Обследованы 67 пациентов в возрасте от 17 до 80 лет (46,9±18,1 года) с ЯГДК, поступивших в экстренном порядке с признаками геморрагического шока и тяжелой степенью кровопотери (дефицит ОЦК 30-40%). В процессе лечения всех больных проводили диагностические мероприятия и интенсивную терапию соответственно тяжести состояния и по основным принципам (П.Г. Брюсов, 1998; А.А. Курыгин, О.Н. Скрябин, 1998), принятым в настоящее время. В процессе исследования пациенты были разделены нами на две группы, сравнимые по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, тяжесть которых достоверно не различалась по шкалам APACHE II (от 21 до 25 баллов) и SAPS II (52,1±2,5 балла) при поступлении. Основная группа (1-я, n=36) состояла из пациентов, которым одновременно со стандартной интенсивной терапией проводили (после восполнения ОЦК) инфузию реамберина 1,5% в объеме 800 мл в сутки в течение всего периода нахождения в реанимационном отделении, и группа сравнения (2-я, n=31), в которой лечение проводили по общепринятой схеме. Контролем служили 30 условно здоровых лиц того же возраста и такими же сопутствующими заболеваниями, не страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. В исследовании выделены этапы: I - при поступлении, II - через 24 ч после поступления в отделение анестезиологии и реанимации, III - через 48 ч, IV - через 72 ч.

Исследование системной гемодинамики проводили неинвазивным способом - методом интегральной реографии тела по М.И. Тищенко с помощью комплекса «Диамант-М». Оценивали АД, САД, ЧСС, ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). По общепринятым методикам определяли гемоглобин (Hb), количество эритроцитов, гематокрит (Ht), концентрацию глюкозы. Для определения метаболического статуса брали пробы артериальной и венозной крови и использовали газоанализатор Easy Blood Gas (США). Оценивали газовый состав крови (pO₂), буферную емкость (BE), сатурацию (S_аO₂ и S_vO₂). На основании полученных данных [11] рассчитывали показатели кислородтранспортной функции крови: содержание кислорода в артерии и вене (C_aO₂, C_vO₂), артериовенозную разность (C(_a-v)O₂), доставку (DO₂) и потребление (VO₂) кислорода. Уровень лактата венозной крови определяли энзиматическим колориметрическим методом (набор реагентов ООО «Vital Diagnostics» (Ст-Петербург). Пробы крови забирали одновременно с измерением системной гемодинамики перед инфузионной терапией без вазопрессорной поддержки, ИВЛ и оксигенотерапии. Для оценки суммарного состояния СРО использовали методику регистрации активированной перекисью водорода хемилюминесценции (ХЛ) в присутствии двухвалентного железа. На биохемилюминометре БХЛ-06М определяли максимальную интенсивность быстрой вспышки (I_max, мВ), светосумму (S, мВ·с), tg β, характеризующий скорость реакций обрыва свободнорадикальных процессов.

Данные исследований обработаны методом вариационной статистики. Использован пакет прикладных программ Microsoft Excel и Statistica v. 6.0. Различия считали достоверными при p<0,05 по t-критерию Стьюдента.

Результаты проведенных исследований подтверждают известный факт, что при кровопотере язвенной этиологии ведущее место занимают расстройства системной гемодинамики, микроциркуляции, нарушения метаболизма и кислородного баланса.

При поступлении у больных с ЯГДК тяжелой степени регистрировались выраженная анемия, низкое САД, тахикардия, снижение показателей разовой и минутной производительности сердца (УИ, СИ), повышенные цифры ОПСС (табл. 1).

При анализе показателей гомеостаза на всех этапах исследования наблюдали, что включение в интенсивную терапию реамберина в дозе 800 мл/сут способствует нормализации гемодинамических показателей.

Так, в 1-й группе увеличивался УИ с 29,5±1,5 до 46,0±2,1 мл, СИ с 2,9±0,1 до 3,27±0,13 л·мин·м_-2 (p<0,05). Такое фармакологическое действие реамберина на разовую и минутную производительность сердца связано, возможно, не только с восполнением ОЦК, но и с его непосредственным влиянием как антигипоксанта на сократительную способность миокарда.

На момент поступления в реанимационное отделение у всех пациентов в состоянии геморрагического шока наблюдались низкая кислородная емкость крови (77,8±5,9 мл/л в основной группе и 85,0±4,6 мл/л в группе сравнения), недостаточность системы транспорта O₂ и снижение VO₂ тканями. Уже через сутки терапии реамберином в основной группе отмечалось достоверное повышение DO₂ и VO₂, тогда как во 2-й группе увеличения этих показателей не было. В динамике повышалось содержание кислорода в артериальной крови, улучшались показатели артериовенозной разности, что свидетельствует о нормализации в клетках функций дыхательной цепи.

На IV этапе исследования показатель потребления кислорода в 1-й группе был в пределах нормальных величин, в группе сравнения оставался низким, что свидетельствовало о продолжающемся тканевом дисбалансе метаболических систем, перенесших эпизод ишемии, тканевой гипоксии, реперфузии и реоксигенации.

При анализе газов артериальной и венозной крови отмечается нормализация под влиянием реамберина содержания кислорода (p<0,05), степени насыщения циркулирующей крови кислородом и диффузионно-перфузионного соотношения в легочной ткани (табл. 2).

При динамическом контроле за кислотно-щелочным равновесием в основной группе реамберин выступал как корректор метаболических нарушений.

При критических состояниях компенсаторные механизмы требуют повышенных энергозатрат, но в условиях централизации кровообращения ведущим звеном в патогенезе становится дефицит энергии, связанный с переходом метаболизма на энергетически менее выгодный анаэробный путь, что подтверждается гипергликемией до 7,9±0,4 ммоль/л и повышением уровня лактата до 2,64±0,06 ммоль/л.

При поступлении в стационар у всех больных отмечалось повышение содержания глюкозы в крови на 70%, лактата в 2 раза (p<0,05) по сравнению с соответствующими показателями в контроле.

На II этапе продолжалось подавление аэробного пути энергообразования, о чем свидетельствовало продолжающееся увеличение уровня лактата (p<0,05). Но уже на 2-е сутки, на III этапе от момента поступления, доля аэробного образования энергии возрастала, причем в группе, получавшей реамберин, концентрация лактата снижалась достоверно значительнее и быстрее (p<0,05), чем во 2-й группе и к IV этапу сравнивалась с контрольной группой. К концу исследования в группе сравнения содержание лактата оставалось больше в 1,8 раза. Также отмечалось положительное влияние реамберина на гипергликемию - нормализация концентрации глюкозы наступала быстрее, чем во 2-й группе.

Таким образом, повышение содержания лактата и глюкозы в венозной крови пациентов с острой кровопотерей при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки подтверждает факт снижения тканевой перфузии, наличие кислородной задолженности, а реамберин не только оказывает энергостимулирующее воздействие, но и способствует уменьшению клеточной гипоксии.

Одновременно с нарушением энергетического метаболизма повышалась интенсивность ПОЛ и угнеталась система антиоксидантной защиты. В табл. 3

Несмотря на интенсивную терапию, у пациентов 1-й и 2-й групп интенсивность ХЛ на II этапе достоверно увеличивается (p<0,05), вероятно, за счет увеличения поступления продуктов ПОЛ из перенесших ишемию и гипоксию тканей в период раскрытия микроциркуляционного русла. На этом этапе в результате восполнения ОЦК последующая реперфузия и реоксигенация ишемизированных тканей сопровождается увеличением I_max и S, а в группе, получавших реамберин их повышение значимо ниже. В течение последующего периода в группе получавших реамберин значительно и достоверно (p<0,05) снижаются процессы СРО, уменьшается активность анаэробного метаболизма, повышается АОА (увеличивается tg β - скорость реакций обрыва цепных свободнорадикальных процессов).

Применение реамберина в дозе 800 мл/сут при критических состояниях, сопровождающихся активацией СРО, снижает интенсивность образования продуктов ПОЛ и повышает активность систем антиоксидантной защиты.

При включении в интенсивную терапию реамберина сокращалось время пребывания пациентов в ОРИТ с 5,7±0,4 до 4,6±0,3 сут (p<0,05), снижалась частота постгеморрагических (ОРДС, НК, ОПН, ДВС, ПОН) осложнений в 1,6 раза.

Таким образом, включение реамберина в интенсивную терапию пациентов с язвенным гастродуоденальным кровотечением позволяет снизить степень проявлений тканевой гипоксии, улучшить процессы доставки и потребления кислорода.

Реамберин повышает активность антиоксидантной и антирадикальной систем, оказывает антигипоксантное действие, способствует снижению интенсивности свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов.

Применение субстратного антигипоксанта-антиоксиданта реамберина в лечении больных с язвенным гастродуоденальным кровотечением и тяжелой степенью кровопотери показало высокую клиническую эффективность препарата, что проявилось снижением частоты развития постгеморрагических осложнений, сокращением периода нахождения в отделении анестезиологии и реанимации.