Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кочатков А.В.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Кригер А.Г.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Горин Д.С.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Лебедева А.Н.

Отделение хирургии сосудов Института хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Эндокринные опухоли поджелудочной железы

Авторы:

Кочатков А.В., Кригер А.Г., Горин Д.С., Лебедева А.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(9): 71‑80

Просмотров: 1350

Загрузок: 27

Как цитировать:

Кочатков А.В., Кригер А.Г., Горин Д.С., Лебедева А.Н. Эндокринные опухоли поджелудочной железы. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(9):71‑80.
Kochatkov AV, Kriger AG, Gorin DS, Lebedeva AN. Pancreatic endocrine tumors. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2010;(9):71‑80. (In Russ.).

?>
a:2:{s:4:"TEXT";s:71660:"

Введение

Эндокринные опухоли (ЭО) поджелудочной железы - опухоли эпителиальной природы с эндокринно-клеточной дифференцировкой. Их принято считать редкими заболеваниями, которые встречаются у 2-5 человек на 1 млн населения в год [2], составляя 2-3% всех новообразований поджелудочной железы [13]. Можно предположить, что эти цифры являются заниженными. Клиническое течение заболевания у многих больных с ЭО не сопровождается синдромами гормональной гиперпродукции и без иммуногистохимического исследования ткани опухоли истинная природа новообразований остается неверифицированной. На показатели заболеваемости большое влияние оказывает целенаправленная настороженность врачей и техническая оснащенность клиник. Подтверждением этого предположения является информация J. Yao и соавт. [141], сообщивших, что в 1973 г. в США частота выявления новых ЭО всех локализаций составила 1 на 100 000 населения в год, а в 2004 г. этот показатель увеличился до 5,25. По-видимому, подобный рост связан не с истинным увеличением заболеваемости, а с возросшими диагностическими возможностями медицины. Актуальность проблемы определяется тем, что ЭО представляют отдельную группу новообразований поджелудочной железы, такие больные должны получать таргетную терапию. Больным с неверифицированными ЭО, у которых, как правило, диагноз ошибочно формулируется как протоковая аденокарцинома, необоснованно отказывают в радикальном оперативном лечении, ссылаясь на «гигантские» размеры опухоли и/или наличие метастазов, или «завышают» объем медицинской помощи, основываясь на стандартах лечения протоковой аденокарциномы.

В большинстве наблюдений ЭО поджелудочной железы являются спорадическими, часть из них развивается в рамках наследственных заболеваний. В 10-30% наблюдений выявляется синдром множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-1), менее чем у 1% больных - синдром Гиппель-Линдау, нейрофиброматоз и туберозный склероз [6, 94, 101]. При изучении 134 больных, страдающих МЭН-1, наиболее частыми ЭО поджелудочной железы были нефункционирующие (25%), в 13% наблюдений встречались гастриномы, в 8% - инсулиномы, в 2% наблюдений одновременно выявлялись и инсулиномы, и гастриномы, у 1% больных обнаружены випомы [134].

Терминология и классификации

Прошло много лет, прежде чем сформировалась современная концепция нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. Основоположником учения о нейроэндокринных опухолях считают З. Оберндорфера [91], который в 1907 г. предложил термин «карциноид» для группы «ракоподобных» опухолей. В 1964 г.

А. Пирс на основании гипотезы о нейроэктодермальном происхождении эндокринных клеток желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) сформулировал теорию АПУД-системы. Общим свойством этих клеток, как он полагал, является способность утилизировать и декарбоксилировать предшественники аминов. В дальнейшем было доказано, что все эндокринные клетки ЖКТ происходят от общих стволовых клеток-предшественниц. В классификации нейроэндокринных опухолей, принятой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1980 г., был использован термин «карциноид» применительно ко всем опухолям диффузной нейроэндокринной системы. Однако из этой группы были исключены ЭО поджелудочной железы, которые выделены в отдельную группу островковоклеточных опухолей. Термин «островковоклеточные опухоли» обозначает ЭО поджелудочной железы, хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие) [1]. В 1994 г. в связи с необходимостью выделения полного спектра факторов, влияющих на морфологическую структуру опухолей и клиническую картину заболевания, была опубликована новая, доработанная классификация ЭО [19]. Основной ее целью было создание сравнительной классификации и оценка неопластических процессов с учетом клинико-патологических особенностей опухоли, которые включали гиперфункциональные эндокринные симптомы, размер опухоли, характер роста, гистоморфологическую дифференцировку, признаки отдаленного метастазирования. С появлением данных о гистогенезе ЭО и неопластических пролиферативных процессах эти опухоли поджелудочной железы были включены в группу нейроэндокринных опухолей и подразделены согласно клинической и морфологической картине [115]. В 2000 г. эксперты ВОЗ окончательно сформулировали определение ЭО и предложили современную классификацию этих новообразований [8, 122].

Классификация нейроэндокринных ЭО Всемирной организации здравоохранения

1. Высокодифференцированные эндокринные опухоли:

1.1. Доброкачественные (локализованы в пределах железы, без сосудистой инвазии, размером 2 см и менее, с числом митозов 0-2 на 10 репрезентативных полей зрения, индекс Ki-67 0-2%), функционирующие (инсулиномы) или нефункционирующие;

1.2. С неопределенным потенциалом злокачественности (локализованы в пределах железы, без сосудистой инвазии, размером более 2 см или с эктопическим гормональным синдромом, с более чем двумя митозами на 10 репрезентативных полей зрения и индекс Ki-67 более 2%) функционирующие (гастринома, инсулинома, випома, глюкагонома, соматостатинома или с эктопическим синдромом) или нефункционирующие;

2. Высокодифференцированные эндокринные карциномы с низкой степенью злокачественности, с выраженной локальной инвазией и/или метастазами, функционирующие (гастринома, инсулинома, глюкагонома, випома, соматостатинома или с эктопическим синдромом) или нефункционирующие.

3. Низкодифференцированная эндокринная карцинома с высокой степенью злокачественности и более 10 митозами на 10 репрезентативных полей зрения.

Говоря исключительно об опухолях, первично локализующихся в поджелудочной железе, эксперты ВОЗ рекомендуют употреблять термин «эндокринные» опухоли взамен прежнего «нейроэндокринные» [31]. В настоящее время термин «карциноид» применяют исключительно для обозначения нейроэндокринных опухолей ЖКТ, которые вызывают карциноидный синдром и клетки которых продуцируют серотонин, гистамин, тахикинин, простагландин и другие пептидные гормоны, а также при определенных опухолях легкого и средостения.

Европейским обществом по лечению нейроэндокринных опухолей (European Neuro Endocrine Tumor Society - ENETS) в 2006 г. предложена классификация TNM с учетом стадии и степени дифференцировки клеток в зависимости от митотической активности и индекса пролиферации ядерного антигена Ki-67 [109].

Классификация ЭО поджелудочной железы по системе TNM

Tx - опухоль не может быть оценена.

T0 - нет признаков первичной опухоли.

T1 - опухоль ограничена железой и <2 см.

T2 - опухоль ограничена железой и в максимальном измерении от 2 до 4 см.

T3- опухоль ограничена железой и >4 см или прорастает ДПК или желчные протоки.

T4 - опухоль прорастает брюшину и/или в другие органы.

Для любого T, добавляется (m) при множественном поражении.

Nx - регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.

N0 - нет МТС в лимфатических узлах.

N1 - МТС в регионарные лимфатические узлы.

Mx - отдаленные МТС не могут быть оценены.

M0 - нет отдаленных МТС.

M1 - отдаленные МТС.

По клиническим проявлениям ЭО поджелудочной железы подразделяют на функционирующие и нефункционирующие. Отличительной особенностью течения функционирующих ЭО поджелудочной железы служат соответствующие гиперфункциональные синдромы. Наиболее распространенными из них являются инсулиномы, гастриномы, випомы, глюкагономы, самостатиномы и др., с развитием триады Уиппла, синдрома Золлингера-Эллисона, диареи и гипокалиемии, мигрирующей некротической эритемы и сахарного диабета, ахлоргидрии и желчнокаменной болезни. Термин «нефункционирующие опухоли» подразумевает отсутствие клинических симптомов гормональной гиперсекреции. Симптомы заболевания при этих опухолях связаны со сдавлением или прорастанием окружающих органов и тканей. Несмотря на отсутствие клинических проявлений гормональной активности, такие опухоли могут давать отчетливую положительную иммуногистохимическую реакцию на наличие гормонов, нейропептидов и нейротрансмиттеров.

Клинические особенности ЭО поджелудочной железы

Инсулинома, или В-клеточная опухоль, является ортоэндокринной опухолью поджелудочной железы, выделяющей гормон, вырабатываемый в физиологических условиях островковыми клетками. Среди всех ЭО поджелудочной железы на долю инсулином приходится около 25%. Инсулинома является наиболее распространенной среди гормонально-активных опухолей поджелудочной железы и встречается в 70-75% наблюдений функционирующих ЭО [3]. Чаще всего инсулиномы бывают в поджелудочной железе с одинаковой частотой во всех ее отделах. Внепанкреатические инсулинпродуцирующие опухоли могут локализоваться в желудке, двенадцатиперстной, тощей, подвздошной, поперечной ободочной кишках, малом сальнике, желчном пузыре, воротах селезенки, а в казуистических наблюдениях - в легких, щитовидной железе или надпочечниках [2]. Средний возраст больных составляет 47 лет (от 8 до 82 лет). Женщины заболевают в 1,4-2 раза чаще мужчин [117]. Размеры инсулином варьируют от 0,2 до 10 см, но большинство имеют небольшие размеры: в 90% наблюдений - менее 2 см, в 50% - менее 1,3 см, чем и обусловлены трудности топической диагностики [135]. Как правило, они бывают одиночными, но в 5-10% встречаются множественные новообразования, которые наиболее характерны для синдрома Вермера. В свою очередь МЭН-1 (синдром Вермера) у 30% больных сочетается с инсулиномой [135].

Инсулиномы чаще всего являются причиной развития симптомокомплекса, характерного для органического гиперинсулинизма. Кроме того, он может возникнуть на фоне микроаденоматоза, гиперплазии и неогенеза островковых клеток поджелудочной железы (незидиобластоза). Проявления гипогликемии часто имеют неспецифический, эпизодический характер. Гипогликемические симптомы разделяют на две группы - нейрогликопенические и нейрогенные. Первая группа симптомов связана с дефицитом глюкозы в центральной нервной системе и проявляется в виде изменения поведения, беспокойства, зрительных нарушений, утомляемости, нарушений умственной деятельности. При острой длительной гипогликемии возможна смерть больного [46]. Нейрогенные симптомы являются следствием нарушений в автономной нервной системе, вызванных гипогликемией: чувство голода, потливость, парестезии (холинергические проявления), чувство тревоги, тремор, сердцебиение (адренергические проявления). Увеличение массы тела вплоть до выраженного ожирения у 70% больных обусловлено постоянным чувством голода и необходимостью частого приема пищи. Все перечисленные симптомы в различных комбинациях встречаются у 25-90% больных. Вначале они имеют интермитирующий характер, но с течением времени гипогликемические состояния становятся ежедневными и промежутки между приемами пищи или парентеральным введением глюкозы сокращаются до 2-3 ч [2]. К изменению клинической картины может приводить продукция опухолью нескольких гормонов [98, 100].

Типичные симптомы заболевания характеризуются триадой Уиппла, описанной в 1944 г.: приступами спонтанной гипокликемии натощак или после физической нагрузки вплоть до потери сознания, снижением во время приступа содержания глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л, быстрым купированием приступа внутривенным или пероральным введением глюкозы.

Гастринома - эндокринная опухоль, исходящая из G-клеток, которые в норме в поджелудочной железе не встречаются, либо обнаруживаются в небольших количествах только в слизистом слое крупных протоков. Частота гастрином составляет 0,5-3 на 1 млн населения в год [55, 56]. Сочетание островковоклеточной опухоли поджелудочной железы с чрезвычайно агрессивным течением язвенной болезни подробно описали американские хирурги R. Zollinger и E. Ellison в 1995 г. Стоит отметить, что еще в 1901 г. российские авторы В.П. Ручинский и Ф.Я. Чистович описали больного, у которого язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ДПК), протекающая с многочисленными осложнениями, сочеталась с опухолью поджелудочной железы, обнаруженной на аутопсии. Тем не менее в мировой литературе клинические проявления ульцерогенной аденомы (гастриномы) известны под названием синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ). В большинстве наблюдений (50-88%) опухоли располагаются в ДПК. В редких наблюдениях гастриномы могут встречаться в желудке, печени, общем желчном протоке, яичнике, а также вне брюшной полости (в сердце, в легком) [41, 131, 137, 143]. Средний возраст появления клинических симптомов у больных со спорадическими гастриномами составляет 48-55 лет. 54-56% больных - мужчины, а промежуток времени от начала заболевания до постановки диагноза в среднем составляет 5,2 года [76]. Опухоль обычно расположена в ДПК, секретирует гастрин, и симптомы заболевания соответствуют СЗЭ: гиперсекреция соляной кислоты (развитие пептических язв или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), диарея [56, 76, 108]. Боли в животе, обычно связанные с язвенной болезнью или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, бывают у 75-98% больных, диарея встречается в 30-73% наблюдений, изжога - в 44-56%, желудочно-кишечные кровотечения - в 44-75%, тошнота/рвота - в 12-30%, снижение массы тела - в 7-53% [43, 76, 112]. У больных с СЗЭ в рамках МЭН-1 (20-30%) клинические проявления возникают в более раннем возрасте (в среднем 32-35 лет) [76] и у 45% больных симптомы СЗЭ предшествуют клиническим проявлениям гиперпаратиреоза и имеют важное значение в первичном выявлении и постановке диагноза [43, 57]. Практически у всех больных с МЭН-1 при выявлении СЗЭ имеется гиперпаратиреоз, хотя у многих из них он протекает асимптомно или в стертой форме и может оставаться невыявленным при отсутствии данных об уровне ионизированного кальция и паратгормона сыворотки крови. У 25% больных с СЗЭ, ассоциированным с МЭН-1, отсутствует семейный анамнез, в связи с чем возникает необходимость скринингового обследования всех больных с СЗЭ на предмет наличия МЭН-1 [57].

Большая часть гастрином (до 80%) поджелудочной железы имеет диаметр более 1 см, для них характерна местная инвазия и/или наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы [131, 137]. Метастазы в печень чаще встречаются при гастриномах поджелудочной железы (22-35%), чем при опухолях, локализованных в ДПК (0-10%) [33, 137]. В среднем диаметр дуоденальных гастрином составляет 0,9 см [76]. В поджелудочной железе эти опухоли могут встречаться в любом отделе, дуоденальные гастриномы по большей части локализованы в верхней горизонтальной порции ДПК [131] и 70-85% гастрином обнаруживают в так называемом «гастриномном треугольнике» (треугольник Passaro), образованном воображаемыми линиями, проходящими через место слияния пузырного и общего печеночного протоков, зоной перехода нисходящей части ДПК в горизонтальную и перешеек поджелудочной железы [55, 125, 143].

Для постановки диагноза гастриномы необходимо наличие у больного ЭО, которая при иммуногистохимическом исследовании экспрессирует гастрин, и клинических проявлений СЗЭ. Гистологически большинство гастрином являются высокодифференцированными опухолями трабекулярного и псевдожелезистого строения. Их пролиферативная активность (индекс Ki-67) варьирует от 2 до 10%, но в большинстве наблюдений приближается к 2%. [61, 108]. Факторами биологической агрессии опухоли являются: ангиоинвазия, митотическая активность, индекс Кi-67. Около 50% гастрином, помимо гастрина, могут продуцировать и иные гормоны, однако их количества не всегда достаточно для формирования специфического гормонального синдрома [108]. У больных с СЗЭ в рамках МЭН-1 с наличием дуоденальных гастрином всегда встречаются множественные эндокринные опухоли поджелудочной железы (микро- или макроскопические) [61]. При обследовании более чем у 98% больных отмечается повышенный уровень гастрина сыворотки натощак, у 87-90% больных бывает повышенная секреция соляной кислоты в желудке и у 100% больных уровень рН желудочного сока составляет не более 2,0 [111, 112]. В настоящее время множественные язвы или язвы с нехарактерной локализацией встречаются реже, а число больных с запущенными гастриномами растет. Это связывают с бесконтрольным назначением ингибиторов протонной помпы.

В литературе описано достаточно много вариантов редких функционирующих опухолей. Некоторые из них, например випомы, имеют четко очерченные, патогномоничные проявления, вызывая синдром панкреатической холеры. Синдром мигрирующей эритемы при глюкагономе, как правило, не распознается и больных оперируют с диагнозом: «нефункционирующая» ЭО. Описаны единичные наблюдения карциноидов поджелудочной железы, АКТГ-продуцирующих опухолей и др.

Нефункционирующие эндокринные опухоли (нефЭО) - группа ЭО поджелудочной железы, характеризующаяся отсутствием специфического синдрома, обусловленного гормональной гиперэкспрессией. При этом клетки опухолей экспрессируют такие маркеры, как нейронспецифическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин, характеризуются наличием везикул, содержащих нейротрансмиттеры, а также различные гормоны и пептиды [15, 67, 110, 139].

В связи с усовершенствованием инструментальных методов диагностики количество эндокринных инциденталом поджелудочной железы в последнее время возросло. Частота выявления опухолей при аутопсиях доходит до 1,6-10% [59], в то время как частота клинического выявления составляет 3,5-4 на 1 млн населения в год [12].

В более ранних исследованиях доля нефЭО среди всех ЭО поджелудочной железы составляла 20-30% [16, 17, 32, 45, 62, 65, 123]. По современным данным крупных моноцентровых [27, 28, 70, 95] исследований, 68-80% ЭО поджелудочной железы относятся к нефункционирующим.

Пик заболеваемости приходится на 50-60 лет, при этом мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. НефЭО могут встречаться при наследственных синдромах. При синдроме МЭН-1 они могут иметь множественный характер и варьировать в размерах от микроаденом до крупных опухолей. В целом опухоли в рамках МЭН-1 имеют более доброкачественное течение, чем спорадические [121]. При МЭН-1 55% опухолей поджелудочной железы являются нефЭО [132], однако лишь у 8% больных с нефЭО отмечается синдром МЭН-1 [123].

НефЭО определяются у 16% пациентов с синдромом Гиппель-Линдау, могут сочетаться с феохромацитомами и способны манифестировать до начала клинических проявлений других опухолевых поражений [14, 29]. В связи с отсутствием симптомов гормональной гиперсекреции нефЭО поджелудочной железы часто выявляются с запозданием. Клиническая картина схожа с таковой при аденокарциноме поджелудочной железы и связана с местным распространением и сдавлением прилежащих органов и/или наличием отдаленных метастазов. Наиболее частыми симптомами являются боли в животе (35-78%), снижение массы тела (20-35%), снижение аппетита и тошнота (45%), внутрибрюшное кровотечение (4-20%), желтуха (17-50%), пальпируемое опухолевое образование (7-40%) [23, 24, 69, 72, 138]. У 59-80% больных в момент постановки диагноза имеются метастазы в печень [24, 75]. Чаще опухоль локализуется в головке поджелудочной железы, порой достигая диаметра более 5-10 см [24, 75].

Для нефЭО используют стандартную схему классификации эндокринных опухолей, предложенную ВОЗ. Большинство нефЭО являются высокодифференцированными эндокринными карциномами [60, 70]. Для подтверждения эндокринной природы опухолевых клеток необходимо иммуногистохимическое определение хромогранина А и синаптофизина. С целью исключения солидно-псевдопапиллярной опухоли и ацинарно-клеточной карциномы возможно исследование опухолевых клеток на наличие виментина, ядерного β-катенина и трипсина [60]. Гормоны/нейротрансмиттеры (панкреатический полипептид, глюкагон, инсулин, соматостатин, кальцитонин, серотонин) могут также экспрессироваться «немыми» опухолями [60]. Определение митотического индекса и индекса Ki-67 является обязательным компонентом патоморфологического исследования.

Инструментальная и лабораторная диагностика

Ключевым моментом для определения тактики лечения служит топическая диагностика. Инструментальные исследования необходимы для решения вопроса о локализации первичной опухоли и ее резектабельности, выявления отдаленных метастазов, оценки динамики опухолевого процесса при лечении. В диагностике ЭО используют широкий спектр инструментальных методов: УЗИ, спиральную компьютерную томографию (мультидетекторную), магнитно-резонансную томографию (МРТ; контрастирование препаратами гадолиния наиболее информативно для визуализации инсулином), ангиографию, эндоУЗИ, чрескожно-чреспеченочную катетеризацию воротной вены, забор крови из печеночных вен после внутриартериальной стимуляции кальцием различных отделов поджелудочной железы, эмиссионную КТ с октреотидом, меченным изотопом 3In; позитронную эмиссионную томографию, интраоперационное УЗИ, транслюминацию (более информативна для выявления ЭО двенадцатиперстной кишки) и интраоперационную пальпацию. Для интраоперационного обнаружения непальпируемых опухолей, особенно при локализации их в головке поджелудочной железы, важная роль принадлежит интраоперационному УЗИ [42, 44, 71, 80, 82, 127]. По данным J. Norton и соавт., в головке поджелудочной железы опухоль определялась пальпаторно лишь в 33% наблюдений, однако с помощью интраоперационного УЗИ удалось обнаружить опухоли у 100% больных [84]. Имеются отдельные публикации об использовании внутрисосудистого УЗИ для верификации опухолевой инвазии в стенку магистральных сосудов при ЭО поджелудочной железы.

При УЗИ брюшной полости большинство ЭО малых размеров представляют собой гипоэхогенные участки, в то время как крупные опухоли имеют гетерогенную картину в связи с разной степенью плотности гиалинизированной стромы, наличием участков кровоизлияний и кистозной дегенерации [18, 37, 58]. При КТ в нативную фазу исследования определяют очаги изо- или гиподенсные к окружающей паренхиме поджелудочной железы; отчетливо видны участки кальцификации и кровоизлияний. При контрастном усилении определяются характерная картина гиперваскулярной опухоли, бессосудистый кистозный компонент опухоли при наличии кистозной дегенерации [18, 102, 106]. При МРТ на фоне окружающей паренхимы поджелудочной железы определяют гипо- или гиперинтенсивные участки на Т1- и Т2-взвешенных режимах соответственно [18, 92, 116]. В проспективных исследованиях показано, что при традиционных инструментальных методах исследования (УЗИ, КТ, МРТ) выявляют около 10-40% гастрином, при ангиографии - 20-50%, при сцинтиграфии соматостатиновых реакторов (ССР) - 60-70%. При наличии метастазов в печень по данным КТ и УЗИ выявляют их у 30-50% больных, МРТ и ангиографии - у 60-75%, ССР - у 92% больных [42, 44]. ЭндоУЗИ эффективно при выявлении опухолей небольших размеров и чувствительность ее достигает 82-86%, в то время как чувствительность КТ и МРТ варьирует в пределах 75-79% [49]. Чувствительность ССР сравнима с суммарной чувствительностью всех традиционных методов [44]. Применение ССР приводит к изменению тактики лечения у 15-45% больных. Как при ССР, так и при других методах исследования важным критерием является размер опухоли. Образования менее 1 см в диаметре не выявляются в 50% наблюдений [7].

Основным опухолевым маркером нефЭО является хромогранин А [35]. Концентрация его зависит от размеров опухоли и может меняться при лечении аналогами соматостатина [126]. При выявлении опухолей в рамках синдрома МЭН-1 возможно определение уровня базального и стимулированного панкреатического полипептида [90]. НефЭО способны секретировать гормоны и/или нейротрансмиттеры, концентрация которых в плазме превышает референсные значения, однако опухоли являются клинически «немыми» и не вызывают специфическую симптоматику.

Для подтверждения органического характера гиперинсулинизма используется проба с голоданием, которая проводится в течение 72 ч. По данным литературы, характерная клиническая симптоматика в течение 12 ч развивается у 35% пациентов, в течение 24 ч - у 75%, в течение 48 ч - у 92%, в течение 72 ч - у 99% пациентов [118]. Возможно использование пробы с толбутамидом, лейцином, глюкагоном, глюконатом кальция. Информативность этих тестов составляет 60-90%, однако, учитывая высокую информативность пробы с голоданием, в настоящее время большинство из них в практической медицине широко не применяется.

В лабораторной диагностике СЗЭ важное значение имеет повышение уровня гастрина сыворотки натощак при наличии гиперхлоргидрии или при значении рН желудочного сока не более 2,0 [41]. У больных в первую очередь определяют уровень гастрина. Однако само по себе повышение уровня гастрина в крови недостаточно для постановки диагноза СЗЭ, так как гипергастринемия может быть обусловлена гипо/ахлоргидрией (при хроническом атрофическом гастрите, пернициозной анемии), а также патологическими состояниями, вызывающими гипергастринемию в сочетании с гиперхлогидрией (наличие H. pylori, стеноз выходного отдела желудка, почечная недостаточность, синдром короткой тонкой кишки). Использование ингибиторов протонной помпы ведет к повышению уровня гастрина у больных с язвенной болезнью без СЗЭ, в связи с этим для постановки диагноза необходимо временное прекращение приема препаратов. Уменьшение желудочной секреции ведет к снижению выраженности симптомов практически у всех больных с СЗЭ при стандартных дозах, используемых в лечении язвенной болезни. В результате ингибиторы протонной помпы маскируют диагноз СЗЭ, компенсируя гиперацидные симптомы у большинства больных, и заподозрить заболевание гораздо проще в случае применения больными Н2-блокаторов [26, 136]. Наличие H. pylori при язвенной болезни отмечается у 24-48% больных с СЗЭ, в то время как при идиопатической язвенной болезни - более чем в 90% наблюдений. Таким образом, отсутствие хеликобактерной инфекции у больного с рецидивирующей язвенной болезнью тяжелого течения должно насторожить клинициста в отношении наличия СЗЭ [136].

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение показано всем больным со спорадическими ЭО поджелудочной железы при отсутствии нерезектабельных отдаленных метастазов и тяжелых сопутствующих заболеваний. Радикальное оперативное лечение является единственным методом, ведущим к излечению больных, и наиболее важным прогностическим фактором их выживаемости [40, 52, 83, 143].

Объем хирургического вмешательства зависит от локализации опухоли, ее размеров и от предполагаемого потенциала злокачественности. При опухолях малых размеров показаны органосохраняющие оперативные вмешательства. Расположение ЭО не менее чем в 2-3 мм от главного протока поджелудочной железы является показанием к энуклеации [105]. Резекция поджелудочной железы (дистальная и срединная) показана в случае контакта опухоли с главным протоком поджелудочной железы, магистральными сосудами и при подозрении на злокачественный характер опухоли или интрапаренхиматозном ее расположении. При выполнении дистальной резекции, если отсутствуют данные, указывающие на злокачественный характер опухоли, предпочтительно выполнение оперативного вмешательства с сохранением селезенки [120]. В то же время эффективность хирургического лечения больных с опухолями диаметром менее 2 см, вероятно, доброкачественными, остается спорным вопросом. В таких ситуациях при определении целесообразности хирургического лечения следует учитывать травматичность вмешательства и возможность послеоперационных осложнений [36, 66, 124]. Спорным остается вопрос о необходимости оперативного лечения больных с нефЭО в рамках МЭН-1, особенно при опухолях малых размеров [5, 134].

При наличии признаков злокачественности опухоли (крупные размеры, инвазия окружающих тканей, инвазия сосудов, метастазы) необходимо выполнение панкреатодуоденальной резекции или дистальной резекции поджелудочной железы со спленэктомией [47, 86, 99, 103]. Агрессивная лечебная хирургическая тактика при местно-распространенных ЭО поджелудочной железы продлевает срок жизни пациентов - 5-летняя выживаемость достигает 80% [36, 103, 124, 133]. Однако данные литературы основаны на ретроспективном анализе по большей части смешанной категории больных - и с функционирующими ЭО, и с нефункционирующими, а хирургическое лечение является лишь частью комплексной терапии этих больных.

При злокачественной опухоли показана лимфаденэктомия [133]. Ее выполнение показано даже в ситуациях, когда первичная опухоль не обнаружена, так как известны случаи расположения первичной опухоли в лимфатических узлах [78, 85]. На наш взгляд, последнее мнение является довольно спорным, такие больные нуждаются в детальнейшем обследовании с использованием всех методов предоперационной диагностики.

Паллиативная резекция показана, если возможно удаление первичной опухоли и более 90% ткани метастазов [113]. Циторедуктивные хирургические вмешательства выполняются примерно в 5-15% наблюдений [86, 87, 89, 113]. Пятилетняя выживаемость больных, перенесших резекцию печени, составляет 47-76%, в то время как без нее - 30-40% [21, 22, 77, 113]. Однако после таких оперативных вмешательств частота рецидивов составляет 76%, половина из которых возникает в течение 2 лет после операции [48]. Возможно использование радиочастотной аблации при наличии изолированных метастазов. Имеются данные о полном удалении метастатической ткани у 80% больных с нейроэндокринными опухолями, при этом 5-летняя выживаемость составила 79% [20]. Эффективность циторедуктивных вмешательств при нерезектабельных местно-распространенных опухолях сомнительна.

К тому же при частичном удалении опухоли довольно высок риск кровотечения и других осложнений [34, 36, 97, 124, 133, 140]. При наличии метастазов в печень удаление лишь первичной опухоли не улучшает показатели выживаемости больных. Хирургическое удаление только первичной опухоли возможно лишь у больных с опухолевыми осложнениями (желудочно-кишечное кровотечение, механическая желтуха, стеноз выходного отдела желудка), угрожающими жизни [124]. По возможности хирургическое вмешательство должно включать холецистэктомию для предотвращения дальнейших побочных эффектов лечения аналогами соматостатина или эмболизационных вмешательств (формирование конкрементов, некроз желчного пузыря).

При инсулиномах может производиться как открытая операция, так и лапароскопическая. Возможны энуклеация опухоли, различного объема резекции поджелудочной железы и (при наличии) удаление отдаленных метастазов [11, 38, 50, 129, 130]. Панкреатодуоденальная резекция и панкреатэктомия при инсулиномах выполняются крайне редко [105]. При гастриномах не рекомендуются лапароскопические вмешательства, что связано и c высокой вероятностью наличия метастазов в лимфатические узлы [85]. Гастрэктомию целесообразно выполнять больным, которые не могут получать пероральные ингибиторы секреции, и при R1-R2-резекциях. В случае эксплоративной лапаротомии возможно производить ваготомию, так как последняя позволяет снизить уровень секреции и соответственно дозу лекарственных препаратов [53, 73].

После органосберегающих оперативных вмешательств длительный срок выживаемости отмечается у 20-45% больных со спорадическим СЗЭ, в то время как при МЭН-1 - лишь у 0-1% [68, 79, 84, 85, 119]. Необходимость хирургического лечения больных с СЗЭ при МЭН-1, у которых на предоперационном этапе обследования выявляются опухоли менее 2 см в диаметре или не выявляются вовсе, остается спорной [4, 51, 84, 85]. Больные с гастриномами при МЭН-1 редко излечиваются хирургическим методом, а продолжительность жизни без хирургического лечения довольно высока. Оперативное лечение однозначно показано, если при инструментальных методах исследования выявлена опухоль более 2 см в диаметре [84].

Медикаментозная терапия

Лекарственное лечение больных с ЭО поджелудочной железы можно разделить на три направления: симптоматическая терапия, биотерапия, химиотерапия.

Терапия инсулином включает диету, диазоксид, блокаторы кальциевых каналов и аналоги соматостатина. Пациентам рекомендуется частый прием пищи, содержащей углеводы. Всем больным с СЗЭ необходим тщательный и длительный контроль кислотной гиперсекреции для предотвращения развития язвенных осложнений. Препаратами выбора при лекарственной терапии данной категории больных являются ингибиторы протонной помпы, которые оказывают длительное действие при однократном или двукратном суточном приеме. При их использовании компенсация гиперацидного синдрома наступает более чем у 98% больных [43, 54, 107], а при длительном лечении необходим контроль уровня витамина В12. Также возможно использование Н2-блокаторов, однако их доза при лечении больных с СЗЭ в 10 раз превышает таковую при лечении язвенной болезни, в связи с чем возможно развитие побочных эффектов [25, 74].

Биотерапия аналогами соматостатина может быть использована в качестве первичной медикаментозной терапии при прогрессирующих опухолях с низким пролиферативным индексом. Стабилизация роста опухоли отмечается в 24-57% наблюдений [93]. Химиотерапия показана при прогрессировании опухолевого поражения и неэффективности биотерапии. При индексе Ki-67 менее 20% используются стрептозотоцин, 5-фторурацил или доксорубицин, при быстро прогрессирующих опухолях применяются цисплатин и этопозид [10]. Стабилизация опухолевого роста отмечается в 30-50% наблюдений [63].

В различных исследованиях ответ на химиотерапию наблюдается у 5-50% больных [8]. Принципы назначения биотерапии и химиотерапии представлены в таблице.

Определенные перспективы улучшения результатов медикаментозного лечения больных с ЭО продемонстрированы в недавних рандомизированных исследованиях. Так, в протокол PROMID были включены 85 больных с метастатическими ЭО. Среднее время до прогрессирования в группах с лечения сандостатином ЛАР и плацебо составило 14,3 и 6 мес. В исследовании RADIANT-1 [II фаза клинических испытаний эвералимуса (блокатор mTor-киназы) в комбинации с сандостатином ЛАР у больных с ЭО] лечение оказалось эффективным у 84,4% больных [9, 96, 142].

Отдаленные результаты лечения

Пятилетняя выживаемость больных с ЭО поджелудочной железы составляет 30-63% с медианой выживаемости от момента постановки диагноза 72 мес. Актуарная 5- и 10-летняя выживаемость при наличии метастазов в печень составляет 46 и 38% соответственно [75]. Однако при использовании «агрессивных» методов лечения 5-летняя выживаемость пациентов достигает 63-82% [24, 104]. Быстрое прогрессирование метастатического поражения печени (рост более 25% в течение 6-12 мес), а также возникновение метастазов в кости обусловливают неблагоприятный прогноз [75]. Все пациенты группы низкого риска были живы в течение 47 мес, 10% больных из группы среднего риска умерли через 94 мес, 35% больных с опухолью низкой степени злокачественности умерли через 42 мес, и лишь несколько больных с опухолями высокой степени злокачественности были живы через 4 мес [64]. Наличие метастазов в печень уменьшает продолжительность жизни. 10-летняя выживаемость при отсутствии метастазов в печень составляет 96%, при наличии единичных метастазов (менее 5 в каждой доле печени) - 78-80%, при диффузном метастатическом поражении печени - 16% [52, 143]. У 40% больных с нерезектабельными метастазами в печень опухоль характеризуется агрессивным течением, и летальные исходы, связанные с прогрессированием заболевания, имеют место именно в этой группе больных [128].

По да

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail