Синдром множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-1), по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), - аутосомно-доминантное наследственное заболевание, основным проявлением которого является мультифокальное развитие эндокринных опухолей (ЭО) с преимущественным поражением гипофиза, паращитовидных желез, поджелудочной железы, кортикального слоя надпочечников, диффузной эндокринной системы, тимуса, бронхов, множественных атипичных опухолеподобных поражений кожи, центральной нервной системы и мягких тканей. Синонимами названия этого заболевания являются: синдром Вермера, семейный синдром Золлингера-Эллисона, множественный эндокринный аденоматоз I типа [25]. Впервые синдром МЭН описал P. Wermer в 1954 г. [121]. R. Zollinger и Е. Ellison в 1955 г. описали симптомокомплекс, в последующем получивший название синдрома Золлингера-Эллисона [126]. Уже в 1968 г. Lulu и соавт. был предложен термин «множественная эндокринная неоплазия, тип I» [55].

В 2004 г. ВОЗ опубликовала данные о частоте развития MЭH-1, которая составляет 1:20 000-1:40 000. Считается, что примерно у 10% пациентов мутации гена MEN-1 являются спорадическими, и в этих наблюдениях не прослеживается семейного анамнеза заболевания. Эти мутации выявляют у 5% заболевших первичным гиперпаратоидизмом. Так или иначе, истинная распространенность этого заболевания ввиду очевидной гиподиагностики остается неизвестной.

Средний возраст больных МЭН-1 составляет 29-34 года, средний возраст постановки диагноза - 39-44 года, средний возраст больных, которым установлен диагноз на основании скрининговых методов, - 25-29 лет [37, 60, 87, 91, 113].

В 1988 г. была определена локализация гена, ответственного за возникновение синдрома МЭН-1 (MEN-1, номер в GenBfnk U93237), он расположен в перицентрической области хромосомы 11 (llql3) [60], содержит 10 экзонов и кодирует ядерный белок менин, состоящий из 610 аминокислот и часто экспрессируемый в клетках эндокринной и других систем организма [21, 67]. Белок играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Показано, что гомозиготная инактивация гена в раннем периоде эмбриогенеза является летальной [23]. Получены данные о взаимодействии менина с другими белками, которые в свою очередь существенно влияют на регуляцию транскрипции, стабильность генома, деление клетки и контроль клеточного цикла, играя важную роль в формировании костной ткани и дифференцировке полипотентной мезенхимальной стволовой клетки [1, 9, 13, 16, 27, 63, 123], в частности в случае островковых клеток поджелудочной железы, которые могут дать начало эндокринной опухоли у больных с МЭН-1 [82]. Имеются данные, показывающие, что утрата менина способствует росту пролиферации β-клеток путем нарушения ингибирующего воздействия на вступление клетки в S-фазу цикла и нарушения менинзависимой метилизации гистонов, которая поддерживает ингибирующее воздействие белков р27 и р18 на циклинзависимые киназы [52, 53, 94].

Мутации в гене МЭН-1 выявляются у 78-93% заболевших, а количество вариантов генных нарушений в структуре 9 экзона гена составляет 1336 [38, 63, 67]. Более 75% мутаций приводят к синтезу искаженных форм менина [63]. В основном корреляция между изменениями в генотипе и проявлениями в фенотипе отсутствует [63]. Однако D. Вartsch и соавт. [12] показали, что мутации, приводящие к повреждениям аминного или СООН-концевых областей менина (экзоны 2, 9 и 10), ассоциированы с более высоким уровнем злокачественности нейроэндокринных опухолей (55% против 10%) и более коротким периодом отсутствия проявлений заболевания (26 мес против 92 мес). Есть и другие работы, показывающие зависимость между типом нарушения и наиболее вероятными клиническими проявлениями, описано 34 таких варианта.

У 5-93% пациентов со спорадическими ЭО поджелудочной железы (не связанными с синдромом МЭН-1) отмечена утрата гетерозиготности в локусе llql3, у 27-39% больных имелись мутации в гене МЭН-1 [24, 39, 40, 46, 63, 104]. Наличие мутаций в гене при спорадических гастриномах не усугубляет течение заболевания [39]. Эти наблюдения показывают, что повреждения гена MЭH-1 могут иметь важное значение при развитии спорадических нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы [24, 28, 39, 45, 63].

За исключением экстрапанкреатических гастрином и соматостатином, все нейроэндокринные опухоли у пациентов с МЭН-1 локализованы в поджелудочной железе. При синдроме Золлингера-Эллисона в рамках МЭН-1 (МЭН-1/СЗЭ) дуоденальные гастриномы встречаются у 80-100% пациентов, интрапанкреатические - у 0-15% [44, 47, 84, 89, 106]. Наиболее характерным для МЭН-1 поражением поджелудочной железы является микроаденоматоз (образования размером менее 0,5 мм), который имелся практически у каждого больного в различных группах наблюдения [7, 55, 106]. Также часто обнаруживаются макроаденомы, которые в основном имеют трабекулярное или смешанное строение и окружены плотной соединительной тканью [7, 55]. В большинстве наблюдений микро- и макроаденомы являются мультигормональными при иммуногистохимическом изучении и в 100% наблюдений имеют положительную реакцию на специфические нейроэндокринные маркеры (нейронспецифическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин), с меньшей частотой встречаются глюкагонпродуцирующие опухоли (37-52%), инсулинпродуцирующие (15-27%), опухоли, продуцирующие панкреатический пептид (17-20%), соматостатинпродуцирующие (5%), гастринпродуцирующие (1%) и опухоли, продуцирующие вазоинтестинальный полипептид [7, 55, 61, 100]. Изучение больных с синдромом Золлингера-Эллисона с локализацией гастрином в двенадцатиперстной кишке (ДПК) показало, что опухоли имеют обычно малые размеры (менее 1 см), мультицентрический характер, трабекулярное или псевдожелезистое гистологическое строение, отмечается положительная реакция на гастрин, реже на соматостатин [5, 65, 84]. Метастазы в лимфатические узлы имеются в 45-85% случаев гастрином, несмотря на их малые размеры, хотя метастазы в печень для гастрином ДПК не характерны [65, 74, 84, 120].

Данные о клеточном происхождении нейроэндокринных опухолей при MЭH-1 противоречивы. Существуют данные о возможном происхождении этих опухолей из ацинарных/протоковых структур, а не из островковой ткани поджелудочной железы [118]. В других исследованиях [82] были выявлены скопления мультигормональных эндокринных клеток в поджелудочной железе у больных с MЭH-1 и установлено, что при всех микроаденомах поджелудочной железы и 95% скоплений гормональных клеток имеется утрата одного из аллелей MЭH-1, что говорит в пользу происхождения микроаденом из островковых клеток.

Средний размер ЭО поджелудочной железы, по данным разных исследований, составил 2,4-4 см [10, 56, 64, 70, 111, 125]. У больных с МЭН-1 прослеживается определенная корреляция между размером образования и преимущественно секретируемым гормоном: для гастрином он составляет 0,7-1,2 см [6, 10, 64], для инсулином - 0,2-2 см [64, 86], при нефункционирующих эндокринных опухолях - 3,1 см, при глюкагономах - 3,25 см, при випомах - 4 см, при соматостатиномах - 7 см [10, 111]. В большинстве исследований интраоперационно выявлялись множественные эндокринные опухоли (от 1 до 10) [10, 70, 111].

Согласно недавним наблюдениям, у 40% больных с МЭН-1 превалирует клиническая картина функционирующих ЭО поджелудочной железы (обычно инсулиномы или гастриномы) [14, 37, 95, 96, 104, 115]. В большинстве наблюдений при МЭН-1 гиперпаратиреоз изначально не имеет выраженных проявлений и может быть установлен лишь при прицельном изучении функции паращитовидных желез по уровню ионизированного кальция и свободного паратгормона в сыворотке [18, 37, 104].

Диагностические признаки МЭН-1:

1. Первичный гиперпаратироидизм с множественной гиперплазией/аденомой паращитовидных желез или рецидивирующий первичный гиперпаратироидизм.

2. Нейроэндокринные опухоли двенадцатиперстной кишки и/или поджелудочной железы как функционирующие (гастринома, инсулинома, глюкагонома), так и нефункционирующие, а также развитие энтерохромаффинных опухолей желудка.

3. Аденома передней доли гипофиза как функционирующая (пролактинома, секретирующая гормон роста), так и нефункционирующая.

4. Функционирующие и нефункционирующие опухоли кортикального слоя надпочечников.

5. Нейроэндокринные опухоли тимуса и/или бронхов.

6. Родство первой линии (родители, сестры/братья или дети) с больным МЭН-1.

Наличие синдрома МЭН-1 должно быть заподозрено при выявлении у пациента хотя бы одного признака и не вызывает сомнения при сочетании двух и более перечисленных признаков.

В клинической картине заболевания наиболее частыми ЭО поджелудочной железы у больных с МЭН-1 являются нефункционирующие (80-100%), гастриномы (20-61%) и инсулиномы (7-31%).

Более 80% опухолей экспрессируют соматостатиновые рецепторы 2, 3 и 5-го типов, на которые воздействуют синтетические аналоги соматостатина (ланреотид, октреотид), и могут, таким образом, использоваться как в диагностике этих опухолей, в направленной на рецепторы радиотерапии, так и при лечении гиперфункционального синдрома [33, 35, 48, 58, 59, 103, 114, 124]. В большинстве наблюдений сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (ССР) обладает большей чувствительностью относительно других методов, однако чувствительность данного метода также зависит от размера опухоли, в связи с чем 50% нейроэндокринных опухолей малых размеров (дуоденальных гастрином менее 1 см) не выявляются [3]. ССР - наиболее чувствительный метод, используемый для обнаружения отдаленных метастазов (печень, кости, лимфатические узлы, мягкие ткани) [7, 32, 35, 62, 70, 92, 93, 101] и позволяющий одномоментно обследовать весь организм. Чувствительность ССР одинакова при всех типах ЭО поджелудочной железы за исключением инсулином, при которых в связи с низкой плотностью соматостатиновых рецепторов 2-го типа чувствительность метода составляет менее 50% [15, 48, 58, 90].

Наличие синдрома МЭН-1 может внести определенные сложности в интерпретацию результатов ССР. Высокая плотность соматостатиновых рецепторов может встречаться не только в ЭО поджелудочной железы, но и при опухолях, локализованных в желудке, щитовидной железе, бронхах, вилочковой железе, ЦНС [8, 31, 34, 36, 48, 58, 77], при опухолях молочной железы, предстательной железы, лимфомах, при таких заболеваниях, как гранулематоз, заболевания щитовидной железы, а также при воспалительных процессах [34, 48, 58]. Указанное выше может привести к ложноположительным результатам ССР из-за рассеивания изотопа, накопления его в желчном пузыре или кишечнике, а также в связи с гиперэкспрессией рецепторов неопухолевыми клетками (лимфоциты при раневой инфекции, абсцессах) [33, 34]. Одним из основных недостатков ССР является определение лишь анатомической области, несущей опухоль, без четкой ее локализации.

Все чаще для установления числа, размера и локализации ЭО у больных с синдромом МЭН-1 используют эндоскопическую ультрасонографию (эндоУЗИ) [42, 50, 119]. Чувствительность этого исследования в диагностике интрапанкреатических опухолей достигает 82-100%, однако метод менее эффективен в диагностике дуоденальных гастрином [19, 42, 69, 75, 88, 105, 119]. В некоторых исследованиях показана высокая чувствительность эндоУЗИ по сравнению с ССР и традиционными инструментальными методами диагностики у пациентов с ЭО поджелудочной железы в рамках синдрома МЭН-1 [42, 50, 59]. При эндоУЗИ возможно выявление опухолей малых размеров - от 0,6 до 1,1 см (в среднем 0,4-4 см) [42, 105, 119]. Имеются данные, свидетельствующие о неэффективности метода при среднем размере опухоли 3,2 мм [42]. Множественные ЭО (от 1 до 9) были выявлены при эндоУЗИ у 55-100% больных с МЭН-1, в том числе при бессимптомном течении заболевания [30, 51, 59, 97, 105, 119], а у больных с нефункционирующими ЭО поджелудочной железы - в 54-85% наблюдений [105, 119].

В последнее время все чаще в диагностике ЭО поджелудочной железы у больных с МЭН-1 используют позитронную эмиссионную томографию и гибридные методы, сочетающие ССР и КТ или МРТ [4, 29, 54, 80, 81, 85]. Использование подобных методов позволяет определить точную локализацию опухоли [43, 57] и может изменить лечебную тактику у 60% пациентов [43].

Доля излеченных больных крайне низка без выполнения расширенных хирургических вмешательств, таких как панкреатодуоденальная резекция (ПДР). Это объясняется множественным характером гастрином у больных с МЭН-1/СЗЭ в отличие от спорадических опухолей, а также малыми размерами и сложностью выявления очагов даже после выполнения дуоденотомии; более того, при гастриномах в рамках синдрома МЭН-1 метастазы в лимфатические узлы встречаются у 50-86% пациентов [25, 65, 70, 71, 74, 84, 107, 120]. На основании этого факта, а также в связи с преимущественной локализацией новообразований в «гастриномном треугольнике», включающем головку поджелудочной железы и ДПК, некоторые авторы рекомендуют выполнение радикального вмешательства - ПДР при лечении данной категории больных [11, 71, 83, 99]. ПДР обычно дает высокий уровень излечения (77-100%). Необходимо отметить, что существует и противоположное мнение. Ряд авторов не рекомендуют выполнение данного вида вмешательства при хирургическом лечении гастрином размером менее 2 см [70, 71, 106, 125]. Недавние исследования показали, что 15-летняя выживаемость больных с ЭО поджелудочной железы менее 2 см, которым не проводилось хирургическое лечение, составила 100% [70]. У части этих пациентов возможно метастазирование в лимфатические узлы, что, по данным исследований [20, 120], не влияет на выживаемость больных, в то время как наличие метастазов в печень ведет к достоверному ее снижению. В одном из крупных проспективных исследований было показано, что при дуоденальных гастриномах метастазы в печень выявляются в 10 раз реже, чем при опухолях, расположенных в поджелудочной железе, а метастазы в печень выявлены в 1-5% наблюдений [47, 120]. Выполнение ПДР связано с высоким уровнем послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с эксцизией или энуклеацией опухолей ДПК и поджелудочной железы. После ПДР возможны потеря в массе тела, развитие сахарного диабета, мальабсорбции. Вдобавок усложняется выполнение последующих оперативных вмешательств при их необходимости. Наконец, при решении вопроса о хемоэмболизации метастазов гастриномы в печень выполненная ПДР должна рассматриваться как противопоказание к проведению данной процедуры из-за риска восходящей инфекции.

По нашему мнению, ПДР показана определенной группе больных. Это пациенты с МЭН-1/СЗЭ без отягощенного соматического анамнеза с крупной опухолью головки поджелудочной железы или ДПК, не подлежащей эксцизии; пациенты с множественным поражением лимфатических узлов; пациенты с продолжающимся заболеванием после органосберегающего удаления опухоли ДПК или головки поджелудочной железы и рецидивным ростом опухоли, расположенной в «гастриномном треугольнике».

В настоящее время хирургическая тактика, наиболее часто применяемая у пациентов с МЭН-1/СЗЭ, включает выполнение интраоперационного УЗИ, энуклеацию опухолей головки поджелудочной железы, дуоденотомию с эксцизией очагов из стенки ДПК и лимфодиссекцию парапанкреатических лимфатических узлов, лимфатических узлов чревного ствола и гепатодуоденальной связки с дистальной резекцией поджелудочной железы или без нее [12, 70, 74, 102, 109]. Большинство авторов рекомендуют оперативное вмешательство у больных с МЭН-1/СЗЭ лишь при размерах опухоли более 2 см ввиду низкой вероятности излечения и хороших показателей выживаемости пациентов с опухолями малых (менее 2 см) размеров [70], а также высокой травматичности расширенных хирургических вмешательств и нехватки сведений об увеличении продолжительности жизни после хирургического вмешательства. По мнению других авторов [2, 108], оперативное лечение показано всем больным с МЭН-1/СЗЭ. В настоящее время при отсутствии проспективных данных о длительном периоде выживания больных и значении дуоденальных гастрином в танатогенезе вопрос о необходимости оперативного лечения остается открытым.

Как и при гастриномах небольших размеров, единого мнения по поводу хирургического лечения нЭО менее 2 см при МЭН-1 не существует [98]. Практически все авторы сходятся во мнении, что при размерах опухоли более 2-3 см хирургическое лечение показано даже при бессимптомном течении заболевания. Опухоли таких размеров довольно часто являются злокачественными, метастазируют в печень и как следствие снижают выживаемость пациентов [20, 120]. Убедительные данные, свидетельствующие о том, что удаление нЭО поджелудочной железы размером более 2 см у больных с МЭН-1 предотвращает возникновение в дальнейшем метастазов, отсутствуют, однако имеются исследования, в которых доказано, что хирургическое удаление при спорадической опухоли снижает вероятность развития метастазов в печень и улучшает показатель выживаемости больных [72, 74]. Имеются противоречивые данные относительно лечения нЭО менее 2 см у больных с МЭН-1 при бессимптомном течении. Как было показано в одном из исследований [110], наличие у больных нЭО малых размеров (менее 2 см) не оказывает влияния на общую выживаемость. Более того, имеются данные, свидетельствующие, что за период наблюдения у больных с нЭО размером менее 2 см при МЭН-1 не отмечались рост опухоли и метастазирование в печень [78]. Для установления размеров, факта роста и необходимости хирургического лечения все чаще в настоящее время используется эндоУЗИ [50, 51, 59, 105, 112, 119]. В недавних исследованиях было показано, что эндоУЗИ обладает высокой чувствительностью как в диагностике опухолей более 5 мм, так и при размерах опухоли менее 5 мм [51, 59]. Выполнение эндоУЗИ также может способствовать выявлению опухолей малых размеров с быстрым ростом.

Противоречивы данные и относительно необходимости выполнения у больных с нЭО поджелудочной железы рутинной, профилактической, дистальной резекции. Некоторые авторы считают данное вмешательство оправданным [12, 102, 108, 109], в то время как другие склоняются к противоположному мнению [65, 70]. Кажется логичным, что выполнение дистальной резекции может снизить вероятность дальнейшего развития ЭО поджелудочной железы, однако отсутствуют доказательства увеличения продолжительности жизни или снижения числа метастазов у больных, которым выполнена дистальная резекция. 15-летняя выживаемость больных, которым не выполнялась рутинная дистальная резекция, составила 92% [70]. В связи с высокими цифрами выживаемости, а также вероятным развитием нарушений обмена глюкозы и осложнений, снижением возможности выполнения в дальнейшем ПДР некоторые авторы не рекомендуют рутинную дистальную резекцию [70]. Целесообразность таких операций у больных с МЭН-1, у которых изначально высока вероятность метаболических нарушений, весьма спорна [68]. Кроме того, хотя в некоторых исследованиях и показано, что дистальная резекция редко приводит к развитию сахарного диабета, имеются данные, свидетельствующие о частом снижении толерантности к глюкозе у оперированных больных [56, 68].

Практически 100% больных со спорадическими инсулиномами, которым проводилось хирургическое лечение, излечиваются, так как обычно эти опухоли имеют доброкачественный характер и их удаляют путем энуклеации или резекции [73]. При МЭН-1 у 61-100% больных удаляют наибольшую опухоль поджелудочной железы, однако у некоторых из них рецидивирует или продолжает персистировать гипогликемия, что свидетельствует о множественном характере поражения [22, 79, 86]. Роль хирургического лечения таких больных более значима, чем больных с гастриномами; это связано с тем, что медикаментозное лечение гипогликемии менее эффективно по сравнению с таковым при гастриномах, а возможность длительного излечения гораздо более высока при энуклеации опухоли. Инсулиномы у большинства больных с МЭН-1 бывают множественными. У пациентов обычно имеется доминантная опухоль, продуцирующая инсулин и вызывающая клиническую симптоматику, а в паренхиме удаленного участка поджелудочной железы обнаруживаются дополнительные опухоли малых размеров, которые могут и не продуцировать инсулин. Для уточнения характера этих опухолей необходимо проведение иммуногистохимического исследования.

Отдаленные метастазы при МЭН-1 встречаются у 20% больных с инсулиномами [12, 22, 26, 41, 79], 11% больных с гастриномами [20, 22, 24, 40, 70, 89], 19% пациентов при нЭО [44, 56]. Количество метастазов у больных с ЭО поджелудочной железы при МЭН-1 меньше, чем у больных со спорадическими опухолями. У многих больных рост метастатических очагов либо не отмечается, либо чрезвычайно медленный. В этих ситуациях лечение должно быть направлено на коррекцию гиперфункционального синдрома при его наличии [20]. Однако у определенной группы пациентов имеется быстрый, агрессивный рост опухоли [20, 41, 56]. Противоопухолевое лечение показано как больным с клинической картиной метастатического поражения, так и больным с декомпенсированным гиперфункциональным синдромом. Если метастатическое поражение печени имеет множественный характер, то хирургическое лечение возможно менее чем у 15% больных [75, 78, 122]. Эффективными являются такие виды лечения, как циторедуктивные хирургические вмешательства, химиотерапия (стрептозотоцин/доксорубицин), биотерапия аналогами соматостатина, интерфероном, использование аналогов соматостатина, меченных изотопами [49, 78, 116, 117, 122].

Таким образом, эндокринные опухоли поджелудочной железы и на сегодняшний день остаются диагностической и лечебной проблемой. Многие вопросы еще требуют уточнения. Хотелось бы еще раз акцентировать внимание на том, что нацеленность врача на постановку такого диагноза и знание механизмов развития и прогрессирования эндокринных опухолей являются ключом к успеху. Важным моментом является дифференциальная диагностика между спорадическими эндокринными опухолями и аналогичными новообразованиями, входящими в состав наследственных синдромов. Механизмы канцерогенеза, злокачественный потенциал, прогноз течения заболевания и тактика лечения таких опухолей различаются. Наконец, лечение таких больных - многолетний процесс, его настоятельно рекомендуется проводить коллегиально с привлечением хирурга, онколога-химиотерапевта, эндокринолога, гастроэнтеролога, патоморфолога, а зачастую и молекулярного биолога.