Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кригер А.Г.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Кочатков А.В.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Горин Д.С.

Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Лебедева А.Н.

Отделение хирургии сосудов Института хирургии им. А.В. Вишневского, Москва

Эндокринные опухоли поджелудочной железы при синдроме множественной эндокринной неоплазии I типа

Авторы:

Кригер А.Г., Кочатков А.В., Горин Д.С., Лебедева А.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(8): 69‑75

Просмотров: 328

Загрузок: 3

Как цитировать:

Кригер А.Г., Кочатков А.В., Горин Д.С., Лебедева А.Н. Эндокринные опухоли поджелудочной железы при синдроме множественной эндокринной неоплазии I типа. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(8):69‑75.
Kriger AG, Kochatkov AV, Gorin DS, Lebedeva AN. Endocrine pancreatic tumors by type I syndrome of multiple endocrine neoplasia. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2010;(8):69‑75. (In Russ.).

?>

Введение

Синдром множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-1), по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), - аутосомно-доминантное наследственное заболевание, основным проявлением которого является мультифокальное развитие эндокринных опухолей (ЭО) с преимущественным поражением гипофиза, паращитовидных желез, поджелудочной железы, кортикального слоя надпочечников, диффузной эндокринной системы, тимуса, бронхов, множественных атипичных опухолеподобных поражений кожи, центральной нервной системы и мягких тканей. Синонимами названия этого заболевания являются: синдром Вермера, семейный синдром Золлингера-Эллисона, множественный эндокринный аденоматоз I типа [25]. Впервые синдром МЭН описал P. Wermer в 1954 г. [121]. R. Zollinger и Е. Ellison в 1955 г. описали симптомокомплекс, в последующем получивший название синдрома Золлингера-Эллисона [126]. Уже в 1968 г. Lulu и соавт. был предложен термин «множественная эндокринная неоплазия, тип I» [55].

В 2004 г. ВОЗ опубликовала данные о частоте развития MЭH-1, которая составляет 1:20 000-1:40 000. Считается, что примерно у 10% пациентов мутации гена MEN-1 являются спорадическими, и в этих наблюдениях не прослеживается семейного анамнеза заболевания. Эти мутации выявляют у 5% заболевших первичным гиперпаратоидизмом. Так или иначе, истинная распространенность этого заболевания ввиду очевидной гиподиагностики остается неизвестной.

Средний возраст больных МЭН-1 составляет 29-34 года, средний возраст постановки диагноза - 39-44 года, средний возраст больных, которым установлен диагноз на основании скрининговых методов, - 25-29 лет [37, 60, 87, 91, 113].

Молекулярно-генетические и морфологические аспекты

В 1988 г. была определена локализация гена, ответственного за возникновение синдрома МЭН-1 (MEN-1, номер в GenBfnk U93237), он расположен в перицентрической области хромосомы 11 (llql3) [60], содержит 10 экзонов и кодирует ядерный белок менин, состоящий из 610 аминокислот и часто экспрессируемый в клетках эндокринной и других систем организма [21, 67]. Белок играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Показано, что гомозиготная инактивация гена в раннем периоде эмбриогенеза является летальной [23]. Получены данные о взаимодействии менина с другими белками, которые в свою очередь существенно влияют на регуляцию транскрипции, стабильность генома, деление клетки и контроль клеточного цикла, играя важную роль в формировании костной ткани и дифференцировке полипотентной мезенхимальной стволовой клетки [1, 9, 13, 16, 27, 63, 123], в частности в случае островковых клеток поджелудочной железы, которые могут дать начало эндокринной опухоли у больных с МЭН-1 [82]. Имеются данные, показывающие, что утрата менина способствует росту пролиферации β-клеток путем нарушения ингибирующего воздействия на вступление клетки в S-фазу цикла и нарушения менинзависимой метилизации гистонов, которая поддерживает ингибирующее воздействие белков р27 и р18 на циклинзависимые киназы [52, 53, 94].

Мутации в гене МЭН-1 выявляются у 78-93% заболевших, а количество вариантов генных нарушений в структуре 9 экзона гена составляет 1336 [38, 63, 67]. Более 75% мутаций приводят к синтезу искаженных форм менина [63]. В основном корреляция между изменениями в генотипе и проявлениями в фенотипе отсутствует [63]. Однако D. Вartsch и соавт. [12] показали, что мутации, приводящие к повреждениям аминного или СООН-концевых областей менина (экзоны 2, 9 и 10), ассоциированы с более высоким уровнем злокачественности нейроэндокринных опухолей (55% против 10%) и более коротким периодом отсутствия проявлений заболевания (26 мес против 92 мес). Есть и другие работы, показывающие зависимость между типом нарушения и наиболее вероятными клиническими проявлениями, описано 34 таких варианта.

У 5-93% пациентов со спорадическими ЭО поджелудочной железы (не связанными с синдромом МЭН-1) отмечена утрата гетерозиготности в локусе llql3, у 27-39% больных имелись мутации в гене МЭН-1 [24, 39, 40, 46, 63, 104]. Наличие мутаций в гене при спорадических гастриномах не усугубляет течение заболевания [39]. Эти наблюдения показывают, что повреждения гена MЭH-1 могут иметь важное значение при развитии спорадических нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы [24, 28, 39, 45, 63].

За исключением экстрапанкреатических гастрином и соматостатином, все нейроэндокринные опухоли у пациентов с МЭН-1 локализованы в поджелудочной железе. При синдроме Золлингера-Эллисона в рамках МЭН-1 (МЭН-1/СЗЭ) дуоденальные гастриномы встречаются у 80-100% пациентов, интрапанкреатические - у 0-15% [44, 47, 84, 89, 106]. Наиболее характерным для МЭН-1 поражением поджелудочной железы является микроаденоматоз (образования размером менее 0,5 мм), который имелся практически у каждого больного в различных группах наблюдения [7, 55, 106]. Также часто обнаруживаются макроаденомы, которые в основном имеют трабекулярное или смешанное строение и окружены плотной соединительной тканью [7, 55]. В большинстве наблюдений микро- и макроаденомы являются мультигормональными при иммуногистохимическом изучении и в 100% наблюдений имеют положительную реакцию на специфические нейроэндокринные маркеры (нейронспецифическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин), с меньшей частотой встречаются глюкагонпродуцирующие опухоли (37-52%), инсулинпродуцирующие (15-27%), опухоли, продуцирующие панкреатический пептид (17-20%), соматостатинпродуцирующие (5%), гастринпродуцирующие (1%) и опухоли, продуцирующие вазоинтестинальный полипептид [7, 55, 61, 100]. Изучение больных с синдромом Золлингера-Эллисона с локализацией гастрином в двенадцатиперстной кишке (ДПК) показало, что опухоли имеют обычно малые размеры (менее 1 см), мультицентрический характер, трабекулярное или псевдожелезистое гистологическое строение, отмечается положительная реакция на гастрин, реже на соматостатин [5, 65, 84]. Метастазы в лимфатические узлы имеются в 45-85% случаев гастрином, несмотря на их малые размеры, хотя метастазы в печень для гастрином ДПК не характерны [65, 74, 84, 120].

Данные о клеточном происхождении нейроэндокринных опухолей при MЭH-1 противоречивы. Существуют данные о возможном происхождении этих опухолей из ацинарных/протоковых структур, а не из островковой ткани поджелудочной железы [118]. В других исследованиях [82] были выявлены скопления мультигормональных эндокринных клеток в поджелудочной железе у больных с MЭH-1 и установлено, что при всех микроаденомах поджелудочной железы и 95% скоплений гормональных клеток имеется утрата одного из аллелей MЭH-1, что говорит в пользу происхождения микроаденом из островковых клеток.

Средний размер ЭО поджелудочной железы, по данным разных исследований, составил 2,4-4 см [10, 56, 64, 70, 111, 125]. У больных с МЭН-1 прослеживается определенная корреляция между размером образования и преимущественно секретируемым гормоном: для гастрином он составляет 0,7-1,2 см [6, 10, 64], для инсулином - 0,2-2 см [64, 86], при нефункционирующих эндокринных опухолях - 3,1 см, при глюкагономах - 3,25 см, при випомах - 4 см, при соматостатиномах - 7 см [10, 111]. В большинстве исследований интраоперационно выявлялись множественные эндокринные опухоли (от 1 до 10) [10, 70, 111].

Клиническая и инструментальная диагностика нейроэндокринных опухолей при МЭН-1

Согласно недавним наблюдениям, у 40% больных с МЭН-1 превалирует клиническая картина функционирующих ЭО поджелудочной железы (обычно инсулиномы или гастриномы) [14, 37, 95, 96, 104, 115]. В большинстве наблюдений при МЭН-1 гиперпаратиреоз изначально не имеет выраженных проявлений и может быть установлен лишь при прицельном изучении функции паращитовидных желез по уровню ионизированного кальция и свободного паратгормона в сыворотке [18, 37, 104].

Диагностические признаки МЭН-1:

1. Первичный гиперпаратироидизм с множественной гиперплазией/аденомой паращитовидных желез или рецидивирующий первичный гиперпаратироидизм.

2. Нейроэндокринные опухоли двенадцатиперстной кишки и/или поджелудочной железы как функционирующие (гастринома, инсулинома, глюкагонома), так и нефункционирующие, а также развитие энтерохромаффинных опухолей желудка.

3. Аденома передней доли гипофиза как функционирующая (пролактинома, секретирующая гормон роста), так и нефункционирующая.

4. Функционирующие и нефункционирующие опухоли кортикального слоя надпочечников.

5. Нейроэндокринные опухоли тимуса и/или бронхов.

6. Родство первой линии (родители, сестры/братья или дети) с больным МЭН-1.

Наличие синдрома МЭН-1 должно быть заподозрено при выявлении у пациента хотя бы одного признака и не вызывает сомнения при сочетании двух и более перечисленных признаков.

В клинической картине заболевания наиболее частыми ЭО поджелудочной железы у больных с МЭН-1 являются нефункционирующие (80-100%), гастриномы (20-61%) и инсулиномы (7-31%).

Более 80% опухолей экспрессируют соматостатиновые рецепторы 2, 3 и 5-го типов, на которые воздействуют синтетические аналоги соматостатина (ланреотид, октреотид), и могут, таким образом, использоваться как в диагностике этих опухолей, в направленной на рецепторы радиотерапии, так и при лечении гиперфункционального синдрома [33, 35, 48, 58, 59, 103, 114, 124]. В большинстве наблюдений сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (ССР) обладает большей чувствительностью относительно других методов, однако чувствительность данного метода также зависит от размера опухоли, в связи с чем 50% нейроэндокринных опухолей малых размеров (дуоденальных гастрином менее 1 см) не выявляются [3]. ССР - наиболее чувствительный метод, используемый для обнаружения отдаленных метастазов (печень, кости, лимфатические узлы, мягкие ткани) [7, 32, 35, 62, 70, 92, 93, 101] и позволяющий одномоментно обследовать весь организм. Чувствительность ССР одинакова при всех типах ЭО поджелудочной железы за исключением инсулином, при которых в связи с низкой плотностью соматостатиновых рецепторов 2-го типа чувствительность метода составляет менее 50% [15, 48, 58, 90].

Наличие синдрома МЭН-1 может внести определенные сложности в интерпретацию результатов ССР. Высокая плотность соматостатиновых рецепторов может встречаться не только в ЭО поджелудочной железы, но и при опухолях, локализованных в желудке, щитовидной железе, бронхах, вилочковой железе, ЦНС [8, 31, 34, 36, 48, 58, 77], при опухолях молочной железы, предстательной железы, лимфомах, при таких заболеваниях, как гранулематоз, заболевания щитовидной железы, а также при воспалительных процессах [34, 48, 58]. Указанное выше может привести к ложноположительным результатам ССР из-за рассеивания изотопа, накопления его в желчном пузыре или кишечнике, а также в связи с гиперэкспрессией рецепторов неопухолевыми клетками (лимфоциты при раневой инфекции, абсцессах) [33, 34]. Одним из основных недостатков ССР является определение лишь анатомической области, несущей опухоль, без четкой ее локализации.

Все чаще для установления числа, размера и локализации ЭО у больных с синдромом МЭН-1 используют эндоскопическую ультрасонографию (эндоУЗИ) [42, 50, 119]. Чувствительность этого исследования в диагностике интрапанкреатических опухолей достигает 82-100%, однако метод менее эффективен в диагностике дуоденальных гастрином [19, 42, 69, 75, 88, 105, 119]. В некоторых исследованиях показана высокая чувствительность эндоУЗИ по сравнению с ССР и традиционными инструментальными методами диагностики у пациентов с ЭО поджелудочной железы в рамках синдрома МЭН-1 [42, 50, 59]. При эндоУЗИ возможно выявление опухолей малых размеров - от 0,6 до 1,1 см (в среднем 0,4-4 см) [42, 105, 119]. Имеются данные, свидетельствующие о неэффективности метода при среднем размере опухоли 3,2 мм [42]. Множественные ЭО (от 1 до 9) были выявлены при эндоУЗИ у 55-100% больных с МЭН-1, в том числе при бессимптомном течении заболевания [30, 51, 59, 97, 105, 119], а у больных с нефункционирующими ЭО поджелудочной железы - в 54-85% наблюдений [105, 119].

В последнее время все чаще в диагностике ЭО поджелудочной железы у больных с МЭН-1 используют позитронную эмиссионную томографию и гибридные методы, сочетающие ССР и КТ или МРТ [4, 29, 54, 80, 81, 85]. Использование подобных методов позволяет определить точную локализацию опухоли [43, 57] и может изменить лечебную тактику у 60% пациентов [43].

Хирургическое лечение гастрином при MЭН-1

Доля излеченных больных крайне низка без выполнения расширенных хирургических вмешательств, таких как панкреатодуоденальная резекция (ПДР). Это объясняется множественным характером гастрином у больных с МЭН-1/СЗЭ в отличие от спорадических опухолей, а также малыми размерами и сложностью выявления очагов даже после выполнения дуоденотомии; более того, при гастриномах в рамках синдрома МЭН-1 метастазы в лимфатические узлы встречаются у 50-86% пациентов [25, 65, 70, 71, 74, 84, 107, 120]. На основании этого факта, а также в связи с преимущественной локализацией новообразований в «гастриномном треугольнике», включающем головку поджелудочной железы и ДПК, некоторые авторы рекомендуют выполнение радикального вмешательства - ПДР при лечении данной категории больных [11, 71, 83, 99]. ПДР обычно дает высокий уровень излечения (77-100%). Необходимо отметить, что существует и противоположное мнение. Ряд авторов не рекомендуют выполнение данного вида вмешательства при хирургическом лечении гастрином размером менее 2 см [70, 71, 106, 125]. Недавние исследования показали, что 15-летняя выживаемость больных с ЭО поджелудочной железы менее 2 см, которым не проводилось хирургическое лечение, составила 100% [70]. У части этих пациентов возможно метастазирование в лимфатические узлы, что, по данным исследований [20, 120], не влияет на выживаемость больных, в то время как наличие метастазов в печень ведет к достоверному ее снижению. В одном из крупных проспективных исследований было показано, что при дуоденальных гастриномах метастазы в печень выявляются в 10 раз реже, чем при опухолях, расположенных в поджелудочной железе, а метастазы в печень выявлены в 1-5% наблюдений [47, 120]. Выполнение ПДР связано с высоким уровнем послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с эксцизией или энуклеацией опухолей ДПК и поджелудочной железы. После ПДР возможны потеря в массе тела, развитие сахарного диабета, мальабсорбции. Вдобавок усложняется выполнение последующих оперативных вмешательств при их необходимости. Наконец, при решении вопроса о хемоэмболизации метастазов гастриномы в печень выполненная ПДР должна рассматриваться как противопоказание к проведению данной процедуры из-за риска восходящей инфекции.

По нашему мнению, ПДР показана определенной группе больных. Это пациенты с МЭН-1/СЗЭ без отягощенного соматического анамнеза с крупной опухолью головки поджелудочной железы или ДПК, не подлежащей эксцизии; пациенты с множественным поражением лимфатических узлов; пациенты с продолжающимся заболеванием после органосберегающего удаления опухоли ДПК или головки поджелудочной железы и рецидивным ростом опухоли, расположенной в «гастриномном треугольнике».

В настоящее время хирургическая тактика, наиболее часто применяемая у пациентов с МЭН-1/СЗЭ, включает выполнение интраоперационного УЗИ, энуклеацию опухолей головки поджелудочной железы, дуоденотомию с эксцизией очагов из стенки ДПК и лимфодиссекцию парапанкреатических лимфатических узлов, лимфатических узлов чревного ствола и гепатодуоденальной связки с дистальной резекцией поджелудочной железы или без нее [12, 70, 74, 102, 109]. Большинство авторов рекомендуют оперативное вмешательство у больных с МЭН-1/СЗЭ лишь при размерах опухоли более 2 см ввиду низкой вероятности излечения и хороших показателей выживаемости пациентов с опухолями малых (менее 2 см) размеров [70], а также высокой травматичности расширенных хирургических вмешательств и нехватки сведений об увеличении продолжительности жизни после хирургического вмешательства. По мнению других авторов [2, 108], оперативное лечение показано всем больным с МЭН-1/СЗЭ. В настоящее время при отсутствии проспективных данных о длительном периоде выживания больных и значении дуоденальных гастрином в танатогенезе вопрос о необходимости оперативного лечения остается открытым.

Хирургическое лечение нефункционирующих эндокринных опухолей (нЭО) поджелудочной железы при МЭН-1

Как и при гастриномах небольших размеров, единого мнения по поводу хирургического лечения нЭО менее 2 см при МЭН-1 не существует [98]. Практически все авторы сходятся во мнении, что при размерах опухоли более 2-3 см хирургическое лечение показано даже при бессимптомном течении заболевания. Опухоли таких размеров довольно часто являются злокачественными, метастазируют в печень и как следствие снижают выживаемость пациентов [20, 120]. Убедительные данные, свидетельствующие о том, что удаление нЭО поджелудочной железы размером более 2 см у больных с МЭН-1 предотвращает возникновение в дальнейшем метастазов, отсутствуют, однако имеются исследования, в которых доказано, что хирургическое удаление при спорадической опухоли снижает вероятность развития метастазов в печень и улучшает показатель выживаемости больных [72, 74]. Имеются противоречивые данные относительно лечения нЭО менее 2 см у больных с МЭН-1 при бессимптомном течении. Как было показано в одном из исследований [110], наличие у больных нЭО малых размеров (менее 2 см) не оказывает влияния на общую выживаемость. Более того, имеются данные, свидетельствующие, что за период наблюдения у больных с нЭО размером менее 2 см при МЭН-1 не отмечались рост опухоли и метастазирование в печень [78]. Для установления размеров, факта роста и необходимости хирургического лечения все чаще в настоящее время используется эндоУЗИ [50, 51, 59, 105, 112, 119]. В недавних исследованиях было показано, что эндоУЗИ обладает высокой чувствительностью как в диагностике опухолей более 5 мм, так и при размерах опухоли менее 5 мм [51, 59]. Выполнение эндоУЗИ также может способствовать выявлению опухолей малых размеров с быстрым ростом.

Противоречивы данные и относительно необходимости выполнения у больных с нЭО поджелудочной железы рутинной, профилактической, дистальной резекции. Некоторые авторы считают данное вмешательство оправданным [12, 102, 108, 109], в то время как другие склоняются к противоположному мнению [65, 70]. Кажется логичным, что выполнение дистальной резекции может снизить вероятность дальнейшего развития ЭО поджелудочной железы, однако отсутствуют доказательства увеличения продолжительности жизни или снижения числа метастазов у больных, которым выполнена дистальная резекция. 15-летняя выживаемость больных, которым не выполнялась рутинная дистальная резекция, составила 92% [70]. В связи с высокими цифрами выживаемости, а также вероятным развитием нарушений обмена глюкозы и осложнений, снижением возможности выполнения в дальнейшем ПДР некоторые авторы не рекомендуют рутинную дистальную резекцию [70]. Целесообразность таких операций у больных с МЭН-1, у которых изначально высока вероятность метаболических нарушений, весьма спорна [68]. Кроме того, хотя в некоторых исследованиях и показано, что дистальная резекция редко приводит к развитию сахарного диабета, имеются данные, свидетельствующие о частом снижении толерантности к глюкозе у оперированных больных [56, 68].

Хирургическое лечение инсулином при МЭН-1

Практически 100% больных со спорадическими инсулиномами, которым проводилось хирургическое лечение, излечиваются, так как обычно эти опухоли имеют доброкачественный характер и их удаляют путем энуклеации или резекции [73]. При МЭН-1 у 61-100% больных удаляют наибольшую опухоль поджелудочной железы, однако у некоторых из них рецидивирует или продолжает персистировать гипогликемия, что свидетельствует о множественном характере поражения [22, 79, 86]. Роль хирургического лечения таких больных более значима, чем больных с гастриномами; это связано с тем, что медикаментозное лечение гипогликемии менее эффективно по сравнению с таковым при гастриномах, а возможность длительного излечения гораздо более высока при энуклеации опухоли. Инсулиномы у большинства больных с МЭН-1 бывают множественными. У пациентов обычно имеется доминантная опухоль, продуцирующая инсулин и вызывающая клиническую симптоматику, а в паренхиме удаленного участка поджелудочной железы обнаруживаются дополнительные опухоли малых размеров, которые могут и не продуцировать инсулин. Для уточнения характера этих опухолей необходимо проведение иммуногистохимического исследования.

Хирургическое лечение распространенных форм ЭО при МЭН-1

Отдаленные метастазы при МЭН-1 встречаются у 20% больных с инсулиномами [12, 22, 26, 41, 79], 11% больных с гастриномами [20, 22, 24, 40, 70, 89], 19% пациентов при нЭО [44, 56]. Количество метастазов у больных с ЭО поджелудочной железы при МЭН-1 меньше, чем у больных со спорадическими опухолями. У многих больных рост метастатических очагов либо не отмечается, либо чрезвычайно медленный. В этих ситуациях лечение должно быть направлено на коррекцию гиперфункционального синдрома при его наличии [20]. Однако у определенной группы пациентов имеется быстрый, агрессивный рост опухоли [20, 41, 56]. Противоопухолевое лечение показано как больным с клинической картиной метастатического поражения, так и больным с декомпенсированным гиперфункциональным синдромом. Если метастатическое поражение печени имеет множественный характер, то хирургическое лечение возможно менее чем у 15% больных [75, 78, 122]. Эффективными являются такие виды лечения, как циторедуктивные хирургические вмешательства, химиотерапия (стрептозотоцин/доксорубицин), биотерапия аналогами соматостатина, интерфероном, использование аналогов соматостатина, меченных изотопами [49, 78, 116, 117, 122].

Таким образом, эндокринные опухоли поджелудочной железы и на сегодняшний день остаются диагностической и лечебной проблемой. Многие вопросы еще требуют уточнения. Хотелось бы еще раз акцентировать внимание на том, что нацеленность врача на постановку такого диагноза и знание механизмов развития и прогрессирования эндокринных опухолей являются ключом к успеху. Важным моментом является дифференциальная диагностика между спорадическими эндокринными опухолями и аналогичными новообразованиями, входящими в состав наследственных синдромов. Механизмы канцерогенеза, злокачественный потенциал, прогноз течения заболевания и тактика лечения таких опухолей различаются. Наконец, лечение таких больных - многолетний процесс, его настоятельно рекомендуется проводить коллегиально с привлечением хирурга, онколога-химиотерапевта, эндокринолога, гастроэнтеролога, патоморфолога, а зачастую и молекулярного биолога.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail