Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ступин В.А.

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра госпитальной хирургии №1

Гивировская Н.Е.

Кафедра госпитальной хирургии #1 Российского государственного медицинского университета, Городская клиническая больница #15 им.О.М. Филатова, Москва

Жидких Н.В.

Кафедра госпитальной хирургии #1 Российского государственного медицинского университета, Городская клиническая больница #15 им.О.М. Филатова, Москва

Клиническая эффективность применения индукторов интерферона у хирургических больных

Авторы:

Ступин В.А., Гивировская Н.Е., Жидких Н.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(6): 52‑56

Просмотров: 201

Загрузок: 1

Как цитировать:

Ступин В.А., Гивировская Н.Е., Жидких Н.В. Клиническая эффективность применения индукторов интерферона у хирургических больных. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(6):52‑56.
Stupin VA, Givirovskaia NE, Zhidkikh NV. Clinical efficiency of the use of interferon inductors in surgical patients. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2010;(6):52‑56. (In Russ.).

?>

В современной литературе [3, 6, 10] имеется множество данных о сопряженности развития хирургической инфекции с выраженными изменениями в иммунной системе по типу индуцированной формы вторичного иммунодефицита. Развивающаяся дезинтеграция иммунной системы оказывает существенное влияние на течение заболевания и развитие гнойных осложнений у таких пациентов на различных этапах хирургического лечения.

Основой патогенеза любой воспалительной реакции является запуск цитокинового каскада. Цитокины представляют собой большую группу соединений, участвующих в межклеточной передаче сигналов, что играет ключевую роль на всех этапах становления и функционирования адаптивного иммунного ответа [5, 14]. Все цитокины полифункциональны, для них характерно значительное перекрывание функций [15]. Они могут усиливать или угнетать как выработку, так и функции друг друга. Среди них выделяют провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFNα, IFNγ, TNFα), секретируемые в очаге воспаления, они выполняют защитную роль: стимулируют на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов экспрессию адгезивных молекул, что обеспечивает целенаправленную трансэндотелиальную миграцию эффекторных клеток - нейтрофилов, макрофагов в очаг воспаления [2]. Помимо этого, провоспалительные цитокины усиливают фагоцитарную активность лейкоцитов и индуцируют запуск антигенспецифического иммунного ответа. Важно отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется тогда, когда они работают локально, в очаге воспаления. Избыточная продукция провоспалительных цитокинов с выходом их в общий кровоток является одной из причин нарушения сосудистой проницаемости, развития системной воспалительной реакции и септических состояний [8, 11]. В ответ на избыточную продукцию медиаторов воспаления в физиологических условиях в организме вырабатываются противовоспалительные цитокины (IL-2, IL-4, IL-10), что способствует сохранению гомеостаза [4, 9]. Баланс между этими двумя группами во многом определяет характер и исход гнойно-септического процесса в организме.

Открытие системы цитокинов, выяснение биологической роли этих регуляторных пептидов в развитии и функционировании иммунной системы привели к интенсивному развитию нового направления в иммунокорригирующей терапии - цитокинотерапии. Однако цитокиновая сеть в организме функционирует как единое целое, характеризуется тесной взаимосвязью факторов, выражающейся во взаимных влияниях и сильном перекрывании эффектов. Регулирующее действие цитокинов на клетки-мишени определяется не индивидуальным пептидом, а композицией цитокинов. При введении цитокинов может преобладать эффект не вводившегося, а другого фактора, эндогенный синтез которого был индуцирован активацией цитокиновой сети. Поступая в кровь при парентеральном введении, цитокины утрачивают присущий им паракринный тип действия, распределяются по органам и тканям и приобретают не свойственный медиаторам эндокринный характер действия. Поэтому введение в организм экзогенных цитокинов может вызывать нарушение специфики их действия с расширением спектра фармакологических и побочных эффектов [7].

Введение в организм индукторов интерферона имеет определенные преимущества перед введением экзогенных цитокинов. При использовании индукторов синтезируется собственный интерферон, который в отличие от рекомбинантных интерферонов, не обладает антигенностью. Синтез эндогенного интерферона при использовании индукторов интерферона сбалансирован и контролируется механизмами, надежно обеспечивающими защиту организма от избытка интерферонов и вызываемых ими побочных эффектов (гриппоподобный синдром, синдром протекания капилляров) [13].

Одним из наиболее эффективных и изученных низкомолекулярных индукторов интерферона является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглукамина акридонацетат). Препарат обладает выраженной иммуностимулирующей активностью. Его иммунорегуляторные свойства опосредуются через активацию синтеза γ-интерферона иммунокомпетентными клетками организма: моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, купферовскими клетками печени. γ-Интерферон стимулирует экспрессию антигенов MHC класса I, что приводит к усилению взаимодействия между клетками иммунной системы. Кроме того, γ-интерферон представляет собой важнейший фактор, активирующий макрофаги, запуская поврежденные микробицидные механизмы макрофагов [12]. Препарат обладает низкой токсичностью, не оказывает аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм, для него не характерно метаболическое расщепление в печени и кумулирование в организме.

Материал и методы

Из-за трудностей проведения диагностических тестов для детальной оценки нарушений иммунного статуса как в первые сутки заболевания, так и в течение всего периода лечения больного, иммунокорректоры чаще всего назначали, ориентируясь на клиническую картину заболевания. Согласно данным литературы, иммуностимулирующая терапия показана при легком и среднетяжелом течении патологического процесса, так как у больных этой группы сохраняется энергетический потенциал клетки организма к выработке иммунного ответа. В группе больных с тяжелой распространенной инфекцией, в том числе с инфекционным поражением брюшной полости, иммуностимуляция может оказаться неэффективной в связи с резким угнетением факторов защиты, невозможностью адекватного ответа на стимуляцию и высокой супрессорной активностью Т-лимфоцитов [1]. Оценка состояния больного и тяжести течения гнойного процесса, как правило, производится по общепринятым балльным системам, таким как SAPS, SIRS, или при перитоните MPI.

В комплексном лечении 61 пациента с гнойно-септическими заболеваниями органов брюшной полости нами изучена эффективность иммуномодулятора циклоферона. Критериями включения в наше исследование стали: наличие гнойно-септического очага, оценка по шкале SAPS ≤7 баллов в 1-е сутки послеоперационного периода, SIRS 1-3 балла в 1-е сутки послеоперационного периода, возможность начала использования в программе лечения циклоферона не позднее чем через 24 ч от момента операции.

Пациенты рандомизированно были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести состояния, наличию сопутствующих заболеваний. В 1-ю группу (основную) вошли 27 пациентов (7 (25,9%) женщин и 20 (74,1%) мужчин). С 1-х суток после включения больного данной группы в исследование в схему лечения введен иммуномодулятор циклоферон. Препарат назначали в дозе 4 мл 1 раз в сутки, внутривенно или внутримышечно с последующим переходом на таблетированную форму при восстановлении моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта. Восстановление происходило не ранее 3-х суток и регистрировалось на основании общеклинических симптомов или результатов периферической электрогастроэнтерографии. При переходе на таблетированную форму пациенты принимали по 4 таблетки (600 мг), 1 раз в сутки (утром до еды). Препарат вводился на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20-е и 23-и сутки после операции. Во 2-ю группу (контрольную) включены 34 больных (11 (32,35%) женщин и 23 (67,65%) мужчины). Средний возраст больных в основной группе - 42,5±3,2 года, в контрольной - 41,2±2,75 года (U; р=0,901). Тяжесть состояния пациентов, оцененная по SAPS: в основной группе - 4,21±0,42 балла, в контрольной - 3,82±0,24 балла (U; р=0,268). Степень тяжести гнойного процесса, оцененная по SIRS: в основной группе - 1,85±0,14 балла, в контрольной - 2,03±0,12 балла (U; р=0,499).

В послеоперационном периоде проводился комплексный лабораторный анализ состояния иммунной системы. Иммунологические исследования включали: определение содержания цитокинов IL-2, IL-6 с использованием метода иммунохроматографии; оценку функционального состояния фагоцитов - исследование фагоцитарной активности и определение фагоцитарного числа методом мазка с применением частиц латекса и стафилококкового антигена. Исследование функционального состояния кислороднезависимой антимикробной системы нейтрофильных гранулоцитов осуществляли с помощью лизосомально-катионного теста (ЛКТ). Иммунный статус исследовали на 1-е и 14-е сутки.

Большинство пациентов были с диагнозами острого панкреатита и острого аппендицита, осложненного перитонитом (см. рисунок).

Рисунок 1. Этиология гнойных заболеваний органов брюшной полости.

В 1-е сутки после установления диагноза было поведено 60 пациентам хирургическое вмешательство. Один пациент поступил в хирургическое отделение с диагнозом острый панкреатит, жировой панкреонекроз. Показаний к хирургическим вмешательствам в первые несколько суток лечения у больного не было.

Учитывая вид хирургического вмешательства, мы разделили пациентов на 3 подгруппы без статистически значимых различий в основной и контрольной группах (табл. 1).

В 1-ю подгруппу вошли пациенты, которым была произведена лапаротомия с санацией гнойного очага под эндотрахеальным наркозом. Во 2-й подгруппе произведена лечебная лапароскопия с дренированием брюшной полости под внутривенным наркозом. В 3-ю подгруппу включены пациенты, у которых хирургическое пособие заключалось в малоинвазивном вмешательстве - пункции и дренирование гнойного очага под контролем УЗИ с использованием местной инфильтративной анестезии.

Клиническое состояние больного, течение раневого процесса оценивалось ежедневно утром до введения циклоферона с момента включения пациента в исследование и на протяжении всего периода наблюдения. Производились оценка тяжести состояния пациентов по балльным системам SAPS и SIRS, исследование показателей альбуминового теста и рентгенологический контроль состояния органов грудной клетки на 1, 4, 10, 20-е и 30-е сутки.

Для оценки результатов проводимой терапии была проанализирована и частота развития гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде: пневмоний, осложнений со стороны послеоперационной раны, развитие внутрибрюшных абсцессов; количество койко-дней, проведенных в отделении интенсивной терапии и всего в стационаре; исход заболевания.

Статистическая обработка данных проведена с использованием методов непараметрической статистики - критерия Пирсона χ2 и U-критерия Манна-Уитни. Достоверными признаны различия при p<0,05.

Результаты

При изучении исходных параметров иммунного статуса у всех больных выявлены сходные нарушения: угнетение продукции интерлейкина-2 (IL-2), свидетельствующее о функциональной депрессии клеток иммунной системы, гиперпродукция провоспалительного цитокина IL-6. При исследовании функции фагоцитоза выявлено угнетение функциональных резервов фагоцитарных клеток, выражающееся в подавлении фагоцитарной активности, увеличении фагоцитарного числа, снижении показателей ЛКТ, характеризующего метаболическую активность макрофагов (табл. 2).

Анализ иммунологических показателей в сравниваемых группах выявил выраженную положительную динамику в группе пациентов, которые получали циклоферон (табл. 3).

В основной группе больных достоверно улучшалось функциональное состояние Т-лимфоцитов - на 14-е сутки концентрация IL-2 возросла в 2,2 раза (U; р=0,001).

Применение индуктора интерферона способствовало нормализации функциональных нарушений нейтрофилов. Под влиянием иммуномодулятора статистически достоверно уменьшилось фагоцитарное число: в 1-й группе больных данный показатель уменьшился в 1,6 раза, в группе контроля - в 1,3 раза. Между группами выявлена статистически достоверная разница (U; р=0,022). Кроме того, в oсновной группе больных при изучении метаболической активности фагоцитов с применением ЛКТ отмечена более выраженная ее активация - в 1,8 раза, тогда как у пациентов контрольной группы данный показатель увеличился лишь в 1,4 раза. Между группами также выявлена статистически достоверная разница (U; р=0,048).

Пневмония в послеоперационном периоде в контрольной группе развилась у 7 (20,6%) больных, в основной группе только у 1 (3,7%) (χ2; р<0,01). Развитие внутрибольничных пневмоний потребовало смены антибиотиков, увеличились сроки пребывания этих больных в отделении интенсивной терапии, сроки пребывания в стационаре и, следовательно, общая стоимость лечения.

У 7 (20,6%) пациентов контрольной группы были выявлены внутрибрюшные абсцессы, которые повлекли за собой необходимость проведения дополнительных хирургических манипуляций (пункции и дренирование под контролем УЗИ). В основной группе абсцессы брюшной полости были диагностированы только у 1 (3,7%) больного (χ2; р<0,01).

Раневые осложнения у 3 (8,8%) пациентов контрольной группы развились в виде нагноения послеоперационной раны, эвентрации и флегмоны передней брюшной стенки, причем у 1 пациента имелось сочетание нагноения раны и эвентрации, что привело к повторному хирургическому вмешательству. У другого пациента развилась флегмона передней брюшной стенки, что потребовало двух хирургических обработок гнойного очага. В основной группе раневых осложнений зафиксировано не было - все послеоперационные раны заживали первичным натяжением (χ2; р=0,05).

Длительность нахождения больных контрольной группы на лечении в отделении интенсивной терапии в контрольной группе составила 3,21±0,59 койко-дня, основной группы - 6,7±1,54 койко-дня (U, p=0,06).

Длительность стационарного лечения в контрольной группе составила 21,76±2,99 койко-дня, в основной - 23,33±3,04 койко-дня (U, р=0,46).

При анализе исходов заболевания летальность в контрольной группе составила 11,76%, в основной - 14,81% (табл. 4).

Один больной в основной группе был исключен из исследования в связи с переводом в другой стационар на 4-е сутки после начала лечения.

Таким образом, при гнойно-септических заболеваниях брюшной полости необходимо включать в общую схему лечения препараты, направленные на стимуляцию собственного иммунитета.

При отсутствии возможности определения иммунного статуса подобрать вид иммунотерапии, возможно, ориентируясь на тяжесть состояния больного, оцененную с помощью универсальных оценочных шкал SIRS, SAPS.

Больным с гнойно-септическими заболеваниями брюшной полости, тяжесть состояния которых соответствует по SIRS 1-3 баллам, по SAPS ≤7 баллам показано проведение иммунокорригирующей терапии.

Получены статистически достоверные данные, свидетельствующие о том, что применение индукторов интерферона в комплексном лечении больных с гнойно-септическими заболеваниями брюшной полости позволяет снизить частоту развития гнойных осложнений и повысить эффективность лечения. Достоверного влияния препарата на исход заболевания и длительность госпитализации не получено.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail