В современной литературе [3, 6, 10] имеется множество данных о сопряженности развития хирургической инфекции с выраженными изменениями в иммунной системе по типу индуцированной формы вторичного иммунодефицита. Развивающаяся дезинтеграция иммунной системы оказывает существенное влияние на течение заболевания и развитие гнойных осложнений у таких пациентов на различных этапах хирургического лечения.

Основой патогенеза любой воспалительной реакции является запуск цитокинового каскада. Цитокины представляют собой большую группу соединений, участвующих в межклеточной передаче сигналов, что играет ключевую роль на всех этапах становления и функционирования адаптивного иммунного ответа [5, 14]. Все цитокины полифункциональны, для них характерно значительное перекрывание функций [15]. Они могут усиливать или угнетать как выработку, так и функции друг друга. Среди них выделяют провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFNα, IFNγ, TNFα), секретируемые в очаге воспаления, они выполняют защитную роль: стимулируют на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов экспрессию адгезивных молекул, что обеспечивает целенаправленную трансэндотелиальную миграцию эффекторных клеток - нейтрофилов, макрофагов в очаг воспаления [2]. Помимо этого, провоспалительные цитокины усиливают фагоцитарную активность лейкоцитов и индуцируют запуск антигенспецифического иммунного ответа. Важно отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется тогда, когда они работают локально, в очаге воспаления. Избыточная продукция провоспалительных цитокинов с выходом их в общий кровоток является одной из причин нарушения сосудистой проницаемости, развития системной воспалительной реакции и септических состояний [8, 11]. В ответ на избыточную продукцию медиаторов воспаления в физиологических условиях в организме вырабатываются противовоспалительные цитокины (IL-2, IL-4, IL-10), что способствует сохранению гомеостаза [4, 9]. Баланс между этими двумя группами во многом определяет характер и исход гнойно-септического процесса в организме.

Открытие системы цитокинов, выяснение биологической роли этих регуляторных пептидов в развитии и функционировании иммунной системы привели к интенсивному развитию нового направления в иммунокорригирующей терапии - цитокинотерапии. Однако цитокиновая сеть в организме функционирует как единое целое, характеризуется тесной взаимосвязью факторов, выражающейся во взаимных влияниях и сильном перекрывании эффектов. Регулирующее действие цитокинов на клетки-мишени определяется не индивидуальным пептидом, а композицией цитокинов. При введении цитокинов может преобладать эффект не вводившегося, а другого фактора, эндогенный синтез которого был индуцирован активацией цитокиновой сети. Поступая в кровь при парентеральном введении, цитокины утрачивают присущий им паракринный тип действия, распределяются по органам и тканям и приобретают не свойственный медиаторам эндокринный характер действия. Поэтому введение в организм экзогенных цитокинов может вызывать нарушение специфики их действия с расширением спектра фармакологических и побочных эффектов [7].

Введение в организм индукторов интерферона имеет определенные преимущества перед введением экзогенных цитокинов. При использовании индукторов синтезируется собственный интерферон, который в отличие от рекомбинантных интерферонов, не обладает антигенностью. Синтез эндогенного интерферона при использовании индукторов интерферона сбалансирован и контролируется механизмами, надежно обеспечивающими защиту организма от избытка интерферонов и вызываемых ими побочных эффектов (гриппоподобный синдром, синдром протекания капилляров) [13].

Одним из наиболее эффективных и изученных низкомолекулярных индукторов интерферона является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглукамина акридонацетат). Препарат обладает выраженной иммуностимулирующей активностью. Его иммунорегуляторные свойства опосредуются через активацию синтеза γ-интерферона иммунокомпетентными клетками организма: моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, купферовскими клетками печени. γ-Интерферон стимулирует экспрессию антигенов MHC класса I, что приводит к усилению взаимодействия между клетками иммунной системы. Кроме того, γ-интерферон представляет собой важнейший фактор, активирующий макрофаги, запуская поврежденные микробицидные механизмы макрофагов [12]. Препарат обладает низкой токсичностью, не оказывает аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм, для него не характерно метаболическое расщепление в печени и кумулирование в организме.

Из-за трудностей проведения диагностических тестов для детальной оценки нарушений иммунного статуса как в первые сутки заболевания, так и в течение всего периода лечения больного, иммунокорректоры чаще всего назначали, ориентируясь на клиническую картину заболевания. Согласно данным литературы, иммуностимулирующая терапия показана при легком и среднетяжелом течении патологического процесса, так как у больных этой группы сохраняется энергетический потенциал клетки организма к выработке иммунного ответа. В группе больных с тяжелой распространенной инфекцией, в том числе с инфекционным поражением брюшной полости, иммуностимуляция может оказаться неэффективной в связи с резким угнетением факторов защиты, невозможностью адекватного ответа на стимуляцию и высокой супрессорной активностью Т-лимфоцитов [1]. Оценка состояния больного и тяжести течения гнойного процесса, как правило, производится по общепринятым балльным системам, таким как SAPS, SIRS, или при перитоните MPI.

В комплексном лечении 61 пациента с гнойно-септическими заболеваниями органов брюшной полости нами изучена эффективность иммуномодулятора циклоферона. Критериями включения в наше исследование стали: наличие гнойно-септического очага, оценка по шкале SAPS ≤7 баллов в 1-е сутки послеоперационного периода, SIRS 1-3 балла в 1-е сутки послеоперационного периода, возможность начала использования в программе лечения циклоферона не позднее чем через 24 ч от момента операции.

Пациенты рандомизированно были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести состояния, наличию сопутствующих заболеваний. В 1-ю группу (основную) вошли 27 пациентов (7 (25,9%) женщин и 20 (74,1%) мужчин). С 1-х суток после включения больного данной группы в исследование в схему лечения введен иммуномодулятор циклоферон. Препарат назначали в дозе 4 мл 1 раз в сутки, внутривенно или внутримышечно с последующим переходом на таблетированную форму при восстановлении моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта. Восстановление происходило не ранее 3-х суток и регистрировалось на основании общеклинических симптомов или результатов периферической электрогастроэнтерографии. При переходе на таблетированную форму пациенты принимали по 4 таблетки (600 мг), 1 раз в сутки (утром до еды). Препарат вводился на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20-е и 23-и сутки после операции. Во 2-ю группу (контрольную) включены 34 больных (11 (32,35%) женщин и 23 (67,65%) мужчины). Средний возраст больных в основной группе - 42,5±3,2 года, в контрольной - 41,2±2,75 года (U; р=0,901). Тяжесть состояния пациентов, оцененная по SAPS: в основной группе - 4,21±0,42 балла, в контрольной - 3,82±0,24 балла (U; р=0,268). Степень тяжести гнойного процесса, оцененная по SIRS: в основной группе - 1,85±0,14 балла, в контрольной - 2,03±0,12 балла (U; р=0,499).

В послеоперационном периоде проводился комплексный лабораторный анализ состояния иммунной системы. Иммунологические исследования включали: определение содержания цитокинов IL-2, IL-6 с использованием метода иммунохроматографии; оценку функционального состояния фагоцитов - исследование фагоцитарной активности и определение фагоцитарного числа методом мазка с применением частиц латекса и стафилококкового антигена. Исследование функционального состояния кислороднезависимой антимикробной системы нейтрофильных гранулоцитов осуществляли с помощью лизосомально-катионного теста (ЛКТ). Иммунный статус исследовали на 1-е и 14-е сутки.

Большинство пациентов были с диагнозами острого панкреатита и острого аппендицита, осложненного перитонитом (см. рисунок).

В 1-е сутки после установления диагноза было поведено 60 пациентам хирургическое вмешательство. Один пациент поступил в хирургическое отделение с диагнозом острый панкреатит, жировой панкреонекроз. Показаний к хирургическим вмешательствам в первые несколько суток лечения у больного не было.

Учитывая вид хирургического вмешательства, мы разделили пациентов на 3 подгруппы без статистически значимых различий в основной и контрольной группах (табл. 1).

Клиническое состояние больного, течение раневого процесса оценивалось ежедневно утром до введения циклоферона с момента включения пациента в исследование и на протяжении всего периода наблюдения. Производились оценка тяжести состояния пациентов по балльным системам SAPS и SIRS, исследование показателей альбуминового теста и рентгенологический контроль состояния органов грудной клетки на 1, 4, 10, 20-е и 30-е сутки.

Для оценки результатов проводимой терапии была проанализирована и частота развития гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде: пневмоний, осложнений со стороны послеоперационной раны, развитие внутрибрюшных абсцессов; количество койко-дней, проведенных в отделении интенсивной терапии и всего в стационаре; исход заболевания.

Статистическая обработка данных проведена с использованием методов непараметрической статистики - критерия Пирсона χ² и U-критерия Манна-Уитни. Достоверными признаны различия при p<0,05.

При изучении исходных параметров иммунного статуса у всех больных выявлены сходные нарушения: угнетение продукции интерлейкина-2 (IL-2), свидетельствующее о функциональной депрессии клеток иммунной системы, гиперпродукция провоспалительного цитокина IL-6. При исследовании функции фагоцитоза выявлено угнетение функциональных резервов фагоцитарных клеток, выражающееся в подавлении фагоцитарной активности, увеличении фагоцитарного числа, снижении показателей ЛКТ, характеризующего метаболическую активность макрофагов (табл. 2).

Анализ иммунологических показателей в сравниваемых группах выявил выраженную положительную динамику в группе пациентов, которые получали циклоферон (табл. 3).

Применение индуктора интерферона способствовало нормализации функциональных нарушений нейтрофилов. Под влиянием иммуномодулятора статистически достоверно уменьшилось фагоцитарное число: в 1-й группе больных данный показатель уменьшился в 1,6 раза, в группе контроля - в 1,3 раза. Между группами выявлена статистически достоверная разница (U; р=0,022). Кроме того, в oсновной группе больных при изучении метаболической активности фагоцитов с применением ЛКТ отмечена более выраженная ее активация - в 1,8 раза, тогда как у пациентов контрольной группы данный показатель увеличился лишь в 1,4 раза. Между группами также выявлена статистически достоверная разница (U; р=0,048).

Пневмония в послеоперационном периоде в контрольной группе развилась у 7 (20,6%) больных, в основной группе только у 1 (3,7%) (χ²; р<0,01). Развитие внутрибольничных пневмоний потребовало смены антибиотиков, увеличились сроки пребывания этих больных в отделении интенсивной терапии, сроки пребывания в стационаре и, следовательно, общая стоимость лечения.

У 7 (20,6%) пациентов контрольной группы были выявлены внутрибрюшные абсцессы, которые повлекли за собой необходимость проведения дополнительных хирургических манипуляций (пункции и дренирование под контролем УЗИ). В основной группе абсцессы брюшной полости были диагностированы только у 1 (3,7%) больного (χ²; р<0,01).

Раневые осложнения у 3 (8,8%) пациентов контрольной группы развились в виде нагноения послеоперационной раны, эвентрации и флегмоны передней брюшной стенки, причем у 1 пациента имелось сочетание нагноения раны и эвентрации, что привело к повторному хирургическому вмешательству. У другого пациента развилась флегмона передней брюшной стенки, что потребовало двух хирургических обработок гнойного очага. В основной группе раневых осложнений зафиксировано не было - все послеоперационные раны заживали первичным натяжением (χ²; р=0,05).

Длительность нахождения больных контрольной группы на лечении в отделении интенсивной терапии в контрольной группе составила 3,21±0,59 койко-дня, основной группы - 6,7±1,54 койко-дня (U, p=0,06).

Длительность стационарного лечения в контрольной группе составила 21,76±2,99 койко-дня, в основной - 23,33±3,04 койко-дня (U, р=0,46).

При анализе исходов заболевания летальность в контрольной группе составила 11,76%, в основной - 14,81% (табл. 4).

Таким образом, при гнойно-септических заболеваниях брюшной полости необходимо включать в общую схему лечения препараты, направленные на стимуляцию собственного иммунитета.

При отсутствии возможности определения иммунного статуса подобрать вид иммунотерапии, возможно, ориентируясь на тяжесть состояния больного, оцененную с помощью универсальных оценочных шкал SIRS, SAPS.

Больным с гнойно-септическими заболеваниями брюшной полости, тяжесть состояния которых соответствует по SIRS 1-3 баллам, по SAPS ≤7 баллам показано проведение иммунокорригирующей терапии.

Получены статистически достоверные данные, свидетельствующие о том, что применение индукторов интерферона в комплексном лечении больных с гнойно-септическими заболеваниями брюшной полости позволяет снизить частоту развития гнойных осложнений и повысить эффективность лечения. Достоверного влияния препарата на исход заболевания и длительность госпитализации не получено.