Окисляемость липидов в плазме крови у пациентов с острым коронарным синдромом

Оценка краткосрочного прогноза при остром коронарном синдроме (ОКС) остается актуальной задачей кардиологии. Для этой цели предложено несколько шкал, основывающихся преимущественно на клинических показателях. Теоретические исследования показывают, что прогноз пациентов зависит не только от клинических проявлений болезни, но и от состояния атеросклеротической бляшки, которое может быть оценено с помощью ряда биомаркеров. В настоящее время состояние атеросклеротической бляшки можно оцененить лишь с использованием инвазивных процедур.

Согласно современным представлениям, атеросклероз начинается с качественных изменений в эндотелии, запускаемых с помощью таких воздействий, как гипертония, дислипидемия и курение [10]. Ключевым этапом инициации атерогенеза является проникновение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку с последующим связыванием с аполипопротеином В100 и протеогликанами внеклеточного матрикса [15, 17]. В стенке сосуда ЛПНП подвергаются неполному окислению и приобретают способность связываться с ЛПНП-рецепторами макрофагов, таким образом проявляя проатерогенное действие [2, 11]. Активированные макрофаги синтезируют избыток миелопероксидазы (МПО) и активных форм кислорода (АФК) в стенке сосуда, что приводит к полному окислению ЛПНП. Окисленные ЛПНП (окс-ЛПНП) связываются со скевенджер-рецепторами макрофагов и поглощаются. Макрофаги, поглотившие значительное количество окс-ЛПНП, становятся пенистыми клетками — маркером атеросклеротической бляшки.

Следует отметить, что нативные ЛПНП поглощаются макрофагами со слишком низкой скоростью, чтобы сформировать пенистые клетки. Кроме того, существует механизм down-регуляции ЛПНП-рецепторов. В то время как окс-ЛПНП поглощаются с помощью скевенджер-рецепторов, для которых down-регуляции в зависимости от количества внутриклеточного холестерина не существует. Это объясняет тот факт, что пенистые клетки образуются только при избытке окс-ЛПНП.

Помимо формирования пенистых клеток, окс-ЛПНП оказывают многочисленные проатерогенные воздействия:

— окс-ЛПНП являются хемоаттрактантами для моноцитов, стимулируют их связывание с эндотелием, посредством индукции экспрессии ICAM-1, VCAM-1, и проникновение их в субэндотелиальное пространство, при этом ограничивая выход моноцитов из стенки сосуда. Таким образом, окс-ЛПНП являются ключевым фактором привлечения, активации и пролиферации моноцитов в сосудистой стенке;

— увеличивают экспрессию факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов) в эндотелиоцитах и макрофагах, что способствует миграции гладкомышечных клеток (ГМК) в интиму и индуцирует пролиферацию ГМК;

— окс-ЛПНП стимулируют синтез коллагена в ГМК, что приводит к росту атеросклеротической бляшки. Кроме того, было показано, что окс-ЛПНП могут приводить к истончению фиброзной покрышки посредством стимуляции синтеза металлопротеаз-1 и 9, уменьшения продукции тканевого ингибитора металлопротеазы-1, а также индуцируя апоптоз ГМК, что может привести к образованию нестабильной бляшки. Таким образом, окс-ЛПНП участвуют как в прогрессии атеросклеротической бляшки, так и в развитии осложнений;

— окс-ЛПНП обладают цитотоксичностью и вызывают апоптоз клеток с последующим освобождением в субэндотелиальное пространство липидов и лизосомальных ферментов, что приводит к прогрессии бляшки и формированию некротического ядра;

— стимулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов посредством снижения продукции NO и стимуляции синтеза простациклина и простагландинов. Кроме этого, окс-ЛПНП снижают секрецию тканевого активатора плазминогена и снижают фибринолитическую способность эндотелия.

Таким образом, влияние окс-ЛПНП на инициацию, прогрессию и осложнения атеросклероза несомненно. Необходимо отметить, что теоретические данные находят свое подтверждение и в многочисленных клинических исследованиях [1, 4, 7, 12—14, 16].

Учитывая ведущее значение окс-ЛПНП в патогенезе атеросклероза, предполагается, что можно оценить интенсивность этого процесса по конечным продуктам их окисления. Существует множество методик оценки этого показателя, одной из самых распространенных является определение уровня конечного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида (МДА).

Помимо того что МДА является маркером интенсивности перекисного окисления липидов, он обладает способностью модифицировать ЛПНП. Было показано, что МДА-модифицированные ЛПНП являются основной частью окс-ЛПНП. В клинических исследованиях доказано, что уровень МДА и МДА-модифицированных ЛПНП значительно выше у пациентов с коронарным атеросклерозом [6].

В клинических исследованиях показано, что уровень МДА у больных с ОКС выше, чем у здоровых добровольцев [5, 9], кроме этого выявлено его влияние на исход у этой категории больных [8]. Считается, что повышение этого показателя является предиктором атеротромбоза [18]. Помимо этого, некоторые работы [3] подтверждают, что по динамике МДА можно контролировать эффективность терапии хронической ИБС.

В отличие от ранее проведенных исследований, оценивалось влияние уровня МДА в нативной плазме и после медь-индуцированного окисления плазмы на прогноз пациентов с ОКС.

Цель исследования — определение МДА в нативной плазме и после медь-индуцированного окисления плазмы крови у пациентов с ОКС для прогнозирования течения заболевания.

В исследование включены 93 пациента, поступивших в блок кардиореанимации ГКБ № 7 Москвы с ОКС за период с октября 2011 г. по октябрь 2012 г. Всем больным в течение 24 ч после поступления и на 7-е сутки болезни производили забор крови для определения указанных выше показателей.

Первичная конечная точка в исследовании — совокупность смерти от сердечно-сосудистых причин, рецидива инфаркта миокарда, развития ранней постинфарктной стенокардии и экстренной реваскуляризации. Первичные конечные точки оценивались на 30-й день после поступления.

Статистическая обработка информации проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 22.0. Для оценки нормальности распределения предварительно проводили тест Колмогорова—Смирнова, равенство дисперсий определяли в тесте Левена. Основные характеристики групп сравнивались с использованием критерия χ² для порядковых переменных, t-теста для непрерывных переменных с правильным распределением и U-критерия Манна—Уитни для непрерывных переменных с неправильным распределением. Для определения динамики изучаемых показателей применяли двухфакторный дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок. Корреляционные связи устанавливали в расчете коэффициента корреляции по Спирману (для переменных, относящихся к номинальной шкале) или Пирсону (для переменных, относящихся к интервальной шкале). Оценка выживаемости производилась с помощью кривых Каплана—Мейера. Во всех случаях значимой признавалась вероятность ошибки p<0,05.

В исследование были включены 93 пациента с острым коронарным синдромом: 75% с ИМ с подъемом сегмента ST, 12% — с ИМ без подъема сегмента ST и 13% — с нестабильной стенокардией. Лечение проводилось согласно рекомендациям российского кардиологического общества. После оценки первичных конечных точек на 30-й день после начала наблюдения все пациенты были разделены на две группы в зависимости от наступления больших сердечно-сосудистых событий: благоприятного (n=56) и неблагоприятного (n=37) течения заболевания. В табл. 1 представлены отдельные компоненты первичной конечной точки.

В 1-е сутки после поступления содержание МДА в нативной плазме составило 0,82±0,23 нмоль/мл, к 7-м суткам заболевания отмечалось достоверное снижение МДА на 13% (р=0,04), среднее содержание МДА — 0,76±0,23 нмоль/мл. Достоверные корреляционные взаимосвязи представлены в табл. 2.

В связи с выявленными корреляционными взаимосвязями было предположено, что уровень МДА в нативной плазме различается у пациентов с различными типами ОКС, что и было подтверждено. МДА в нативной плазме достоверно выше у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (p=0,019) (рис. 1).

Содержание МДА в нативной плазме не различалось у пациентов с различным течением заболевания. Таким образом, использовать этот показатель для оценки прогноза у пациентов с ОКС нельзя.

Содержание МДА после медь-индуцированного окисления плазмы в первые и 7-е сутки составило 102,82±32 нмоль/мл и 98,81±28,26 нмоль/мл соответственно.

Мы выявили значимые корреляционные связи между МДА после медь-индуцированного окисления плазмы и показателями липидного обмена: положительная связь с общим холестерином и триглицеридами (r=0,324; p=0,002 и r=0,498; p<0,001 соответственно).

При интерквартильном анализе выявлено, что у пациентов из верхнего квартиля (МДА после медь-индуцированного окисления плазмы выше 112,12 нмоль/мл) достоверно чаще отмечены рецидивы ИМ (р=0,016). ОР рецидива ИМ составил 2,4; 95% ДИ 1,04—4,775; р=0,046 (рис. 2).

В проведенной работе показано, что конечные продукты перекисного окисления липидов (МДА после медь-индуцированного окисления плазмы) могут быть использованы для прогнозирования риска неблагоприятных исходов у пациентов с ОКС. Особенно следует отметить, что в качестве прогностических маркеров эти показатели могут быть использованы через 7 дней после начала заболевания (время, когда все острые осложнения ИМ, как правило, уже разрешены).

Пациенты, у которых МДА после медь-индуцированного окисления плазмы на 7-е сутки выше 112 нмоль/мл, чаще страдали рецидивами ИМ (ОР рецидива ИМ составил 2,4; 95% ДИ 1,04—4,775; p=0,046).

Также выявлено, что у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST значения МДА в нативной плазме достоверно выше по сравнению с больными с другими типами ОКС (ИМ без подъема сегмента ST, нестабильная стенокардия).