В 50-х годах прошлого века появились первые научные публикации, посвященные применению в медицине карнитина, а в 70-х были описаны первые заболевания, связанные с карнитиновой недостаточностью. В настоящее время интерес к этому веществу продолжает увеличиваться.
Известно, что карнитин — соединение, близкое к витаминам группы В. Биологической активностью обладает его L-изомер, или L-карнитин (левокарнитин), который частично образуется в организме и частично поступает с пищей. L-карнитин играет важную роль в выработке энергии в митохондриях. В условиях ишемии в митохондриях накапливается ацилкоэнзим А, баланс которого со свободным коэнзимом А поддерживается именно за счет работы так называемого карнитинового челнока [17], транспортирующего ацильные остатки жирных кислот. L-карнитин контролирует и скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот, выступая в качестве специфического кофактора, облегчающего их перенос через внутреннюю мембрану митохондрий, и участвует в удалении их избытка из митохондрий, а затем и из цитоплазмы, предупреждая развитие цитотоксического эффекта [22, 24]. Удаляя из митохондрии избыток ацетильных групп, L-карнитин способствует образованию малонил-коэнзима А, который тормозит работу карнитинового челнока, тем самым в условиях ишемии снижает скорость бетта-окисления жирных кислот.
Показано, что уровень L-карнитина в миокарде снижается при ишемической болезни сердца (ИБС), остром инфаркте миокарда (ОИМ) и сердечной недостаточности различного генеза [26—28, 30—32]. К настоящему времени, главным образом за рубежом, накоплен значительный опыт применения L-карнитина у пациентов с различными формами ИБС и кардиомиопатиями [1, 2, 14,17, 21].
Положительный клинический эффект L-карнитина при стенокардии подтвержден в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, показавших достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке и времени до развития депрессии сегмента ST на электрокардиограмме при проведении нагрузочных проб [6, 8—11, 15, 16, 19, 20, 34]. Подчеркивается, что антиангинальный и противоишемический эффект L-карнитина не связан с изменением артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений [7, 10, 19], а обусловлен, по-видимому, лишь улучшением метаболизма миокарда и сохранением запасов АТФ в период ишемии.
Немало исследований [3—5, 12, 18, 25, 29, 33] выполнено и по применению левокарнитина при остром коронарном синдроме. Так, A. Rebuzzi и соавт. [25] обнаружили, что введение L-карнитина в течение 8 ч после начала симптомов уменьшает распространенность ОИМ. В другом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (101 пациент) [33] введение L-карнитина (2 г/сут) к 28-му дню от начала ОИМ обеспечивало достоверно меньшие уровни креатинфосфокиназы (КФК) и ее фракции МВ, чем на фоне приема плацебо. Ранее еще одно плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование CEDIM выявило возможность воздействия L-карнитина на процесс расширения левого желудочка (ЛЖ) сердца у 472 больных ОИМ передней локализации [18]. Плацебо или L-карнитин пациенты получали в течение 24 ч после появления боли в грудной клетке в дозе 9 г/сут внутривенно в первые 5 дней, а затем принимали внутрь в дозе 6 г/сут в течение 12 мес. Объем ЛЖ и объем выброса измерялись у пациентов при выписке из больницы, а также через 3, 6 и 12 мес после ОИМ. Исследование показало, что число случаев увеличения конечного систолического и конечного диастолического объемов в группе пациентов, принимавших L-карнитин, оказался существенно ниже, чем у больных, получавших плацебо. Летальность и частота развития СН составили 6% в группе больных, принимавших L-карнитин, и 9,6% в группе принимавших плацебо.
Особенно трудную задачу при лечении больных с острым коронарным синдромом в настоящее время представляет синдром малого выброса. При этом наблюдается дефицит доступных и безопасных препаратов положительного инотропного действия.
Цель настоящего исследования — изучение в клинике инотропных свойств препарата левокарнитин (элькар раствор для инъекций 100 мг/мл, «ПИК-ФАРМА», Москва), используемого парентерально коротким курсом в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.
Материал и методы
Пилотное клиническое исследование проведено у 35 больных ОИМ 1—2-суточной давности в возрасте 32—94 лет (средний возраст 66,1±2,9 года). Введение элькара раствора для инъекций 100 мг/мл («ПИК-ФАРМА», Москва) осуществляли им внутривенно 1 раз в сутки по 5—10 мл (500—1000 мг) в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида в первые 5 дней пребывания в стационаре.
Критерием включения являлось снижение ≤40% фракции выброса (ФВ), определенную в В-режиме по Simpson. Контрольную группу составили 24 больных, отвечавших критерию включения в исследование, в возрасте 40—88 лет (средний возраст 64,2±2,0 года), проходивших лечение по поводу ОИМ в том же отделении и не получавших средств метаболического действия. Изучали также частоту осложнений, летальность, динамику клинических и биохимических показателей (тропонин I, КФК, МВ-КФК). В динамике (на 1-е и 5—7-е сутки лечения) проводили оценку расчетных эхокардиографических показателей, включая ФВ ЛЖ. Ретроспективно оценивали и сроки пребывания больных в отделении кардиореанимации, как правило, хорошо коррелирующие с эффективностью проводимой терапии. Проведен также корреляционный анализ суммарной дозы препарата, полученной каждым пациентом, с повторно определенной на 5—7-е сутки заболевания ФВ ЛЖ.
Результаты и обсуждение
Согласно данным, приведенным в табл. 1,
Как показал анализ (табл. 2),
Что касается механизмов фармакологического защитного действия препарата, то по результатам исследования можно предположить наличие у него кардиопротективного мембраностабилизирующего свойства. Это проявлялось ускоренным снижением средней активности кардиоспецифических ферментов крови — МВ-КФК (р<0,05) на 3—5-е сутки заболевания, а также общей КФК (р<0,05) и тропонина I (р<0,01).
Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. В результате обзора проведенных за рубежом исследований [1, 15] установлено, что применение карнитина у больных ИБС приводит к уменьшению выраженности депрессии сегмента ST на ЭКГ и нормализации конечного диастолического давления в ЛЖ. В рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование CEDIM [18] были включены 472 пациента, перенесших ОИМ или операцию аортокоронарного шунтирования. В острой стадии заболевания на протяжении 5 дней пациенты из группы вмешательства получали внутривенно сопоставимые с использованными нами дозы L-карнитина (9 мг/кг/сут), а в последующем — по 6 г/сут (перорально) на протяжении 12 мес. Более выраженный эффект в виде достоверного уменьшения степени дилатации ЛЖ и предупреждения ремоделирования миокарда отмечен в группе стандартной терапии с добавлением L-карнитина. В этой группе также уменьшались частота развития застойной сердечной недостаточности и частота летальных исходов от заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CEDIM 2 [33] с участием 2330 больных с ОИМ передней локализации внутривенное введениие L-карнитина в дозе 9 г/сут достоверно снизило риск ранней смертности на 39%. В другом исследовании (160 пациентов после ОИМ) показано, что прием L-карнитина в течение года по сравнению с плацебо приводил к более выраженному снижению систолического АД, улучшению функции ЛЖ и уменьшению частоты приступов стенокардии [29]. Недавно проведенный мета-анализ [13] показал, что L-карнитин эффективен для вторичной профилактики у пациентов с ОИМ: на 22% снижает риск смерти от любых причин, на 40% снижает риск развития стенокардии и на 65% снижает риск возникновения желудочковых аритмий. В нашем распоряжении также имеется и лекарственная форма левокарнитина в виде отечественного раствора для приема внутрь (флаконы элькара по 100 мл содержат 300 мг левокарнитина в 1 мл), что делает возможным продолжение терапии и в амбулаторных условиях.
Авторы обзоров по левокарнитину [1, 15] рассматривают возможные механизмы защитного действия препарата и, в частности, обеспечение сохранности органелл и клеточных мембран; нормализацию энергопродукции; снижение концентрации свободных жирных кислот, являющихся субстратом для образования свободных радикалов; снижение под влиянием левокарнитина уровня лактата в миокарде в условиях физической нагрузки. Большое значение имеет предупреждение под влиянием препарата фатальных аритмий, спровоцированных ишемией миокарда и дисметаболическими нарушениями [21].
Во всех случаях при использовании нами инфузий элькара побочных явлений не зарегистрировано. Препарат не купировал и не провоцировал нарушения ритма сердца и проводимости. Его введение хорошо переносилось больными, включая пациентов с сахарным диабетом, что соответствует данным литературы [23]. Не случайно левокарнитин с успехом используют также при ожирении и в спортивной медицине. Он способствует снижению избыточной массы тела и уменьшению содержания жира в мускулатуре, повышает секрецию и ферментативную активность пищеварительных соков (желудочного и кишечного), улучшает усвоение пищи, отчего используется также при анорексии, гипотрофии и задержке роста у детей [2].
Показаниями к применению инъекционного Элькара у взрослых в настоящее время считаются также ишемический инсульт (в остром и восстановительном периодах), преходящее нарушение мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, травматические и токсические поражения головного мозга. Эффективность Элькара при добавлении к стандартной терапии острого нарушения мозгового кровообращения достоверно показана в отечественном пилотном исследовании, причем наиболее выраженное действие Элькара проявилось у больных с кардиоэмболическим вариантом инсульта [М.К. Бодыхов, Л.В. Стаховская и др. Оценка безопасности и эффективности препарата «Элькар» (левокарнитин) у пациентов в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе. Русский медицинский журнал. Неврология. Психиатрия. 2011; 9: 588—90].
Ранее нами опубликованы материалы по успешному применению элькара при синдроме малого сердечного выброса у больных с тромбоэмболией легочной артерии и пациентов с дилатационной кардиомиопатией [3].
Выводы
Отечественный препарат элькар раствор для инъекций 100 мг/мл, являясь безопасным и доступным, оказывает положительное дозозависимое инотропное действие при введении больным с синдромом малого выброса в остром периоде инфаркта миокарда. Наличие лекарственной формы элькара для приема внутрь делает возможным лечение препаратом и на амбулаторном этапе. Целесообразно проведение дополнительных исследований для отработки доз и схем такого применения у кардиологических больных.