Введение

Золотым стандартом лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) является операция тромбэндартерэктомия из легочной артерии (ТЭЭ). Для выполнения операции ТЭЭ пациент должен соответствовать статусу операбельного — иметь хирургически доступное поражение легочного артериального русла и соответствующие ему изменения легочной и системной гемодинамики. Несоответствие доступности поражения и гемодинамических показателей может перевести больного в категорию неоперабельного. К категории неоперабельных также могут быть отнесены пациенты, имеющие другие факторы высокого риска хирургического лечения [1, 2]. Так, было установлено, что помимо труднодоступного для ТЭЭ поражения, наиболее значимым фактором высокого хирургического риска считается повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС)>800—1100 дин/с/см^-5 [3]. Результаты ТЭЭ, при условии их выполнения в экспертных центрах, достаточно хорошие: госпитальная летальность по данным зарубежных регистров не превышает 5% [4—6]. Частота летальных исходов на госпитальном этапе в отечественной литературе составляет 3,8—12,7% [7, 8]. Из зарубежных источников известно, что уровень выживаемости пациентов после перенесенной ТЭЭ находится на высоком уровне. Так, например, пятилетняя выживаемость по данным европейских ученых достигает 76—86%, а в отечественной литературе сообщается о трехлетней выживаемости на уровне 80—90% [8—10].

Ключевым критерием эффективности ТЭЭ является достижение целевых значений давления в легочной артерии и ЛСС. Сохраняющееся повышение давления в легочной артерии свидетельствует о резидуальной легочной гипертензии (РЛГ). Высокие степени РЛГ характеризуются многократным увеличением риска летального исхода в дальнейшем [1]. Общепринятым критерием РЛГ является повышение срДЛА выше 25 мм рт.ст. (при давлении заклинивания в ЛА ниже 15 мм рт. ст.) и ЛСС выше 3 ед. Вуда (отечественные рекомендации) или 4 ед. Вуда (по зарубежным данным) [11]. В отдельных исследованиях в качестве критерия РЛГ устанавливается повышение систолического давления в легочной артерии выше 40 мм рт.ст. [12]. Частота развития РЛГ по данным литературы может достигать 25—40% [11, 12].

Скрининг на РЛГ согласно зарубежным и отечественным рекомендациям проводится не ранее, чем через 3—6 мес. после ТЭЭ [11]. Важно отметить, что в ранние сроки после операции диагноз РЛГ не устанавливается, однако существует ряд показателей, сопровождающихся высоком риском развития РЛГ [13]. Эти факторы изучены в небольшом количестве зарубежных исследований, в доступной отечественной литературе таких работ нет. Установление факторов риска развития РЛГ позволит оптимизировать подходы периоперационного ведения пациентов, начать своевременное лечение, определить необходимость возобновления или инициации ЛАГ-специфической терапии и определить субстрат для проведения баллонной ангиопластики. Такой комплексный подход может улучшить функциональный статус и отдаленный прогноз больных высокого риска развития РЛГ, перенесших ТЭЭ. Раннее выделение группы высокого риска РЛГ, определение ее предикторов является актуальной задачей и требует проведения исследований.

Цель исследования — изучить отдаленные результаты легочной тромбэндартерэктомии и определить предикторы развития резидуальной легочной гипертензии.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование, в которое были включены 58 пациентов с ХТЭЛГ, успешно перенесших ТЭЭ с 2016 по 2020 г. Диагноз ХТЭЛГ устанавливался в соответствии с критериями, обозначенными в клинических рекомендациях. Для определения характера поражения была использована классификация UCSD, которая включает 6 уровней поражения легочных артерий: 0 — отсутствие поражения, 1 — поражение главной легочной артерии, 1С — полная окклюзия одной из основных легочных артерий, 2 — поражение долевых ветвей, 3 — вовлечение сегментарных артерий, 4 — поражение субсегментарных легочных артерий. В своей работе проксимальным поражением мы считали уровни 1—3, дистальным — 4. При сочетании проксимального и дистального поражений с разных сторон оно расценивалось как смешанное.

Следует отметить, что критерием невключения был летальный исход на госпитальном этапе (n=1). Всем больным на базе отдела сердечно-сосудистой хирургии ИКК им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» операция ТЭЭ выполнена по стандартному протоколу в условиях искусственного кровообращения и гипотермии с использованием циркуляторного ареста, продолжительность которого не превышала стандартных временных рамок.

Катетеризация правых отделов сердца проводилась с измерением систолического, диастолического и среднего давления (срДЛА) в легочной артерии, а также давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА). Измерение сердечного выброса (СВ) (л/мин.) выполнялось методом Фика по формуле:

СВ=VO₂/(SaO₂—SvO₂),

где VO₂ — потребление кислорода (мл/мин), SaO₂ — содержание кислорода в артериальной крови (мл/л), а SvO₂ — в венозной крови (мл/л).

Сопротивление сосудов малого круга кровообращения (ЛСС) вычислялось по формуле:

ЛСС=80 (срДЛА—ДЗЛА)/СВ.

Индекс ЛСС (ИЛСС) рассчитывали по той же формуле, но знаменателем был уже сердечный индекс (СИ). На основании анализа данных медицинской документации и телефонного опроса с проведением контрольного обследования (при отсутствии данных) у всех исследуемых изучены отдаленные результаты, данные получены у 96,6% больных (n=56/58), контакт с 2 исследуемыми утрачен. Медиана наблюдения составила 66 (57—78) мес. В качестве конечной точки изучена летальность от всех причин и РЛГ. В качестве критерия РЛГ принято повышение СДЛА выше 40 мм рт.ст. или срДЛА выше 25 мм рт.ст. по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Пациентам с выраженной относительной регургитацией на трикуспидальном клапане, увеличением правых отделов сердца при ЭхоКГ в отсутствии повышения СДЛА выше 40 мм рт.ст. или срДЛА выше 25 мм рт.ст. была выполнена КПОС с целью верификации/исключения РЛГ.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.6.3 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). При отсутствии нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (ИКР), категориальные данные — с указанием абсолютных значений и процентных долей. Доверительные интервалы (95% ДИ) для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера—Пирсона. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента, при неравных дисперсиях выполнялось с помощью t-критерия Уэлча. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов с 95% доверительным интервалом (ОШ; 95% ДИ). В случае нулевых значений числа наблюдений в ячейках таблицы сопряженности расчет ОШ выполнялся с поправкой Холдейн—Энскомб. Оценка функции выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана—Мейера. График оценки функции выживаемости представляет собой убывающую ступенчатую линию, значения функции выживаемости между точками наблюдений считаются константными. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Большинство исследуемых было представлено мужчинами среднего возраста с высоким функциональным классом ЛГ по ВОЗ (3 (3-4) ФК). Тромбоз глубоких вен в анамнезе имели почти 72% пациентов, половина пациентов страдали артериальной гипертензией. Наличие сопутствующей патологии в виде ишемической болезни сердца, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета и перенесенного инсульта встречалось достаточно редко. Исходная клинико-демографическая характеристика представлена в табл. 1.

Таблица 1. Исходная клинико-демографическая характеристика

Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, СД — сахарный диабет, АГ — артериальная гипертензия, МФА — мультифокальный атеросклероз, НМК — нарушение мозгового кровообращения, ФК — функциональный класс, ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения.

У всех больных изучены результаты катетеризации правых отделов сердца (КПОС) и ангиопульмонографии (табл. 2). У большинства больных зарегистрированы сниженный СИ (менее 2,2 л/мин/м²), СВ, повышение срДЛА в среднем до 51,6 мм рт.ст, среднее значение (медиана) для ЛСС составило 874,5 дин/с/см^-5. Данные ангиопульмонографии показали двустороннее поражение легочных артерий у всех исследуемых, встречаемость проксимального и смешанного (проксимального и дистального) поражения была одинаковой (50% для обоих вариантов).

Таблица 2. Исходные параметры гемодинамики и результаты ангиопульмонографии

Примечание. срДПП — среднее давление в правом предсердии, СДЛА — систолическое давление в легочной артерии, ДДЛА — диастолическое давление в легочной артерии, срДЛА — среднее давление в легочной артерии, СВ — сердечный выброс, СИ — сердечный индекс, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление, SaO₂ — насыщение артериальной крови кислородом, SvO₂ — насыщение венозной крови кислородом.

ЛАГ-специфическая терапия в предоперационном периоде использовалась у 29 исследуемых (51,8%), в большинстве случаев — силденафил (19/29; 65,5%) в дозе 30 мг/сут (n=1), 60 мг/сут (n=15) и 120 мг/сут (n=3), у остальных — риоцигуат (10/29; 34,5%) в дозе 3 мг/сут (n=10). У 3 исследуемых (10,3%) к терапии был назначен илопрост в комбинации с пероральным препаратом. При оценке влияния ЛАГ-специфической терапии на параметры гемодинамики по результатам контрольной (предоперационной) КПОС снижение ЛСС на 80 дин/с/см^-5 и выше получено у 4 пациентов (13,8%). Среди исследуемых, перенесших ТЛА на предоперационном этапе, снижение ЛСС зарегистрировано у 2 пациентов (66,6%).

Эхо-параметры легочной гипертензии демонстрировали схожие значения СДЛА (84,0±19,1 мм рт.ст.) в сравнении с данными КПОС, описанными выше. Сократительная функция ПЖ у большинства больных была сниженной (TAPSE 1,6±0,4 см), кроме этого характерными стали увеличение правых отделов сердца (ПЗР ПЖ 3,7±0,6 см) и наличие умеренной трикуспидальной регургитации (2 (2—3) степени) по данным трансторакальной ЭхоКГ. Данные предоперационной ЭхоКГ отражены в табл. 3.

Таблица 3. Данные предоперационной ЭхоКГ

Примечание. ПП — правое предсердие, ПЖ — правый желудочек, КДР ЛЖ — конечно-диастолический размер левого желудочка, СДЛА — систолическое давление в легочной артерии, TAPSE — систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана.

Анализ интраоперационных результатов показал, что длительность ишемии миокарда в среднем составила 151,8±25,1 мин, длительность искусственного кровообращения — 279,7± 43,1 мин. У всех больных во время операции проводился циркуляторный арест, среднее количество остановок кровообращения составило 3 (2—3), среднее время ареста — 15,7±2,8 мин (минимально — 11 мин, максимально — 25 мин) при глубокой гипотермии. В среднем суммарная длительность циркуляторного ареста составила 45,3±12,8 мин. Интраоперационная характеристика представлена в табл. 4.

Таблица 4. Интраоперационные данные

Примечание. ИК — искусственное кровообращение, ЦА — циркуляторный арест, ИКР — интерквартильный размах.

На госпитальном этапе количество осложнений было минимальным, данных за инфаркт миокарда и инсульт, а также случаев легочного кровотечения интраоперационно не получено. У 7 исследуемых обращала на себя внимание преходящая неврологическая общемозговая симптоматика по типу хореи (12,7%), регрессировавшая в течение месяца после операции. Выраженную дыхательную недостаточность, как следствие послеоперационного реперфузионного повреждения легких, наблюдали у 5 исследуемых (9,1%), послеоперационную пневмонию — у 3 (5,5%), фибрилляцию предсердий — у 10 больных (18,5%). Среди тяжелых осложнений, требовавших продолжительного лечения в условиях реанимации, отмечена острая правожелудочковая недостаточность у 1 больного (1,8%), рестернотомия в связи с признаками кровотечения выполнена у 4 исследуемых (7,3%). Ни у одного больного не отмечено острой почечной недостаточности, потребовавшей проведения заместительной почечной терапии. Медиана длительности пребывания в отделении реанимации составила 2 (2—4) суток.

При контрольной оценке уровня ЛСС на 1-е сутки после операции средние значения составили 278,0±103,2 дин/с/см^—5, срДЛА — 26,0±5,1 мм рт.ст. У 2 исследуемых срДЛА было выше 35 мм рт.ст. У них же при контрольной ЭхоКГ на 7-е сутки после операции уровень СДЛА был выше 60 мм рт.ст., в связи с чем была возобновлена ЛАГ-специфическая терапия в ранние сроки после операции. У остальных пациентов ЛАГ-специфическая терапия была приостановлена.

При анализе отдаленных результатов ключевой конечной точкой была выживаемость (рис. 1). Всего установлено 3 летальных исхода, таким образом пятилетняя выживаемость (без учета госпитального летального исхода) составила 94,6%.

Рис. 1. Выживаемость по Каплану—Мейеру.

Контрольное обследование с изучением параметров гемодинамики малого круга выполнено у 53 исследуемых. Признаки резидуальной легочной гипертензии отмечены лишь у 12 больных (22,6%), большинству из них была назначена ЛАГ-специфическая терапия (10/12; 83,3%), часть из них направлена на баллонную пластику легочных артерий (4/12; 33,3%). С целью выделения когорты больных высокого риска РЛГ все исследуемые разделены на 2 группы: наличие РЛГ (n=12), отсутствие РЛГ (n=41). Выполнен сравнительный анализ исходных клинико-демографических параметров, предоперационного применения ЛАГ-специфической терапией, гемодинамики (ЛСС и срДЛА), ангиографических данных, а также данных раннего (1-е сутки) послеоперационного периода (ЛСС, срДЛА) и контрольной ЭхоКГ на 7-е сутки (СДЛА) (табл. 5).

Таблица 5. Сравнительный анализ исходных параметров в зависимости от РЛГ

Примечание. срДЛА — среднее давление в легочной артерии, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление.

Существенные различия были получены при сравнении двух гемодинамических послеоперационных параметров: ЛСС (361,8±130,3 дин/с/см^-5 против 250,7±82,2 дин/с/см^—5, p<0,001) и срДЛА (29,6±6,1 мм рт.ст. против 24,8±4,5 мм рт.ст., p=0,004) в течение первых суток после операции. Примечательно, что исходные параметры гемодинамики не различались в двух группах в зависимости от РЛГ. Среди других характеристик статистически значимые различия получены для возраста (61,2±8,7 года против 49,8±13,2 года, p=0,004). Учитывая, что наиболее существенные статистические различия получены для послеоперационного ЛСС, нами взят этот параметр с целью определения отрезного значения для прогнозирования РЛГ. При оценке зависимости вероятности наличия РЛГ от послеоперационного ЛСС с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития РЛГ от послеоперационного ЛСС.

Площадь под ROC-кривой составила 0,783±0,084 с 95% ДИ: 0,617—0,948 (p=0,003). Анализ чувствительности и специфичности показал, что пороговое значение послеоперационного ЛСС в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 321 дин/с/см^—5. Наличие РЛГ прогнозировалось при значении послеоперационного ЛСС выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность составили 75,0 и 80,5% соответственно. Также установлена высокая отрицательная предсказательная ценность — 91,7%. Это означает, что ЛСС<321 дин/с/см^—5 в первые сутки после операции позволяет предсказать отсутствие РЛГ в послеоперационном периоде с вероятностью 91,7%.

Обсуждение

Проведение операции ТЭЭ сопряжено с повышенным риском госпитальной летальности. Как уже было отмечено выше, наиболее высокий риск наблюдается у больных с высокими значениями ЛСС и ДЛА, а также при значительном объеме дистального поражения легочного русла. В нашем исследовании госпитальная летальность не изучалась (фактически она составила 1,7%). На госпитальном этапе мы оценили влияние исходной ЛАГ-специфической терапии и/или предоперационной ТЛА легочных артерий на параметры центральной гемодинамики перед операцией. Теоретически медикаментозные и эндоваскулярные методы лечения ХТЭЛГ способствуют снижению ЛСС перед ТЭЭ, что может снизить частоту госпитальных осложнений. В настоящий момент данных литературы, подтверждающих такие возможности предоперационного лечения, нет. В нашем исследовании половина больных получала ЛАГ-специфическую терапию, при этом улучшения гемодинамического статуса у пациентов этой группы зарегистрировано не было. Проведение ТЛА до операции, напротив, улучшало параметры гемодинамики, однако в связи с ограниченным количеством таких больных говорить достоверно об этом в настоящее время не представляется возможным. С учетом различий в гемодинамическом статусе при разных подходах предоперационного ведения больных, данный вопрос является весьма актуальным и требует дальнейшего изучения в более широких по численности исследованиях с целью стандартизации и разработки алгоритма предоперационного ведения пациентов.

Отдаленная выживаемость в течение пяти лет наблюдения в нашей работе составила 94,6%. В доступной отечественной литературе данных о пятилетней выживаемости нет, несмотря на достаточный хирургический опыт лечения ХТЭЛГ в нашей стране. Зарубежные исследования демонстрируют удовлетворительные отдаленные результаты после ТЭЭ; так, пятилетняя выживаемость колеблется в диапазоне 76—89% [14—18]. При сравнении полученных результатов стоит отметить лучшую выживаемость больных в нашей работе. Это может быть связано с несколькими причинами: наши больные были моложе исследуемых в зарубежных работах, а также ниже была коморбидность. Кроме того, важно отметить, что при анализе не учитывали госпитальную летальность в сумме событий и то, что данные к пятому году наблюдения в нашем исследовании были неполными, информация о части больных к этому времени была утрачена. В исследовании со схожим дизайном пятилетняя выживаемость была сопоставима [19]. Мы считаем, что в целом полученные результаты согласуются с данными литературы, и наше исследование подтверждает целесообразность выполнения операции ТЭЭ с фокусом на отдаленный прогноз.

Важнейшей задачей нашего исследования было изучение РЛГ, оценка исходных характеристик в этой группе больных и определение факторов риска развития РЛГ. Встречаемость РЛГ в нашей работе составила 22,6%, что согласуется с данными литературы [20, 21]. Нам удалось установить, что старший возраст больных и худшие параметры гемодинамики сразу после операции (но не исходные параметры гемодинамики, как считалось ранее [3]!) существенно увеличивают риск развития РЛГ. Влияние исходной ЛАГ-специфической терапии и вовлечения дистального русла в нашем исследовании не показало увеличения риска развития РЛГ. Наиболее значимое негативное влияние на развитие РЛГ получено для показателя ЛСС к исходу первых суток после операции. Анализ данных ЛСС показал, что его увеличение более 321 дин/с/см^—5 на 1-е сутки после операции сопровождается высоким риском развития РЛГ. Крайне важно отметить, что снижение ЛСС менее 321 дин/с/см^—5 на 1-е сутки после операции позволяет прогнозировать отсутствие РЛГ с вероятностью 91%. Схожие результаты были продемонстрированы в работе N. Skoro-Sajer и соавт.: риск летального исхода или пересадки легких коррелирует с ранними послеоперационными, но не исходными параметрами гемодинамики. Авторы пишут, что отрезное предиктивное значение ЛСС в ранние сроки после операции, свидетельствующее о благоприятном отдаленном периоде, составило 290 дин/с/см^—5 [22]. Повышение ЛСС выше 590 дин/с/см^—5 сопровождалось высоким риском смерти, схожие данные (500 дин/с/см^—5) ранее были приведены в работе S.W. Jamieson [22, 23]. В других исследованиях в качестве прогностически неблагоприятного отмечается повышение ЛСС в послеоперационном периоде выше 425—500 дин/сек/см^—5 и срДЛА более 30—38 мм рт.ст. [15, 24, 25]. В нашем исследовании было определено одно отрезное значение ЛСС — 321 дин/с/см^—5. В сравнении с данными литературы нами выбрана иная конечная точка (РЛГ), в связи с чем полученные отрезные значения могли быть несколько ниже. Диагностическая ценность прогностического маркера в нашем исследования высока для определения благоприятного прогноза после ТЭЭ, а само значение ЛСС в таком случае схоже с тем, что представлено в работе N. Skoro-Sajer.

Заключение

Тромбэндартерэктомия из легочных артерий характеризуется удовлетворительными госпитальными и отдаленными результатами. Частота развития РЛГ в нашем исследовании составила 22,6%, ее встречаемость была выше у больных старшего возраста и при повышенных значениях ДЛА и ЛСС в ранние сроки после операции. Снижение ЛСС ниже 321 дин/с/см^—5 на 1-е сутки после операции представляется надежным прогностически благоприятным предиктором. Использование определенных отрезных значений параметров центральной гемодинамики малого круга в клинической практике может способствовать ранней диагностике РЛГ, своевременной оценке субстрата, определению возможности дальнейшего медикаментозного и/или эндоваскулярного лечения, а также улучшению качества жизни и прогноза. Дальнейшее изучение предиктивной способности значения ЛСС, полученного в раннем послеоперационном периоде, а также определение других предикторов РЛГ представляется важным с научно-практической точки зрения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Курбанова Д.Б., Курбанов С.К., Мершин К.В., Данилов Н.М.

Сбор и обработка материала — Курбанова Д.Б., Газизов В.В., Бойков Н.В., Табакьян Е.А.

Статистическая обработка — Курбанов С.К.

Написание текста — Курбанова Д.Б., Курбанов С.К.

Редактирование — Ширяев А.А., Мершин К.В., Данилов Н.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.