Введение
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (геСГХС) — наиболее распространенное моногенное нарушение липидного обмена с аутосомно-доминантным путем наследования [1, 2]. Согласно последним эпидемиологическим оценкам, распространенность геСГХС в мире достигает 1:313 человек [3], в России — 1:173. Субстратом для геСГХС является наличием патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидных последовательностей в генах, кодирующих рецепторы липопротеидов низкой плотности (LDLR), апобелкаВ (APOB) и пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) [4]. Кумулятивное воздействие крайне высокого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) на протяжении всей жизни ассоциировано с увеличением риска развития преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза и их осложнений, а также преждевременной смерти больных с СГХС [5]. Пожизненная холестериновая нагрузка у больного 40 лет с генетически подтвержденной СГХС сопоставима с таковой у 70-летнего пациента без СГХС [6]. Пациенты с СГХС, даже при отсутствии атеросклеротических ССЗ, относятся к группе высокого риска, а при их наличии — к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Высокоинтенсивная статинотерапия, эзетимиб и препараты из класса ингибиторов PCSK9 рекомендованы к применению у пациентов с СГХС как в первичной, так и во вторичной профилактике. Терапия статинами в режиме высокой интенсивности ассоциирована со снижением уровня ХС ЛНП на 50%, статинами в сочетании с эзетимибом — на 65%, и трехкомпонентная ГЛТ с ингибиторами PCSK9 — на 85% [1, 7]. Несмотря на высокую эффективность липидснижающей терапии малая доля больных СГХС диагностирована, а среди получающих ГЛТ лишь малая часть достигает целевых уровней ХС ЛНП ввиду недостаточного использования комбинированных схем лечения [2, 4, 8]. В 2021 г. всемирной инициативой Familial Hypercholesterolemia Studies Collaboration (FHSC, NCT04272697), поддерживаемой Европейским Обществом Атеросклероза (European Atherosclerotic society [EAS]) представлено исследование, включившее более 42 тысяч пациентов с геСГХС из 56 стран-участниц, в том числе пациентов из российского регистра РЕНЕССАНС (Регистр пациентов с СГХС и пациЕНтов очень высокого сЕрдечно-Сосудистого риска с недоСтАточной эффективНоСтью, проводимой гиполипидемической терапии, NCT02208869). Менее половины пациентов с СГХС в глобальном регистре получали ГЛТ. Даже несмотря на высокую распространенность терапии статинами в группе получающих липидснижающую лечение, средние уровни ХС ЛНП оставались крайне высокими (4,2 [3,2; 5,7] ммоль/л), лишь у 2,7% пациентов с СГХС концентрация ХС ЛНП была ниже 1,8 ммоль/л, и чаще всего они принимали комбинированные схемы лечения [8]. Представленная работа посвящена оценке комплаентности пациентов с геСГХС в течение 5-летнего периода работы регистра РЕНЕССАНС.
Материал и методы
Регистр РЕНЕССАНС является открытым, национальным, наблюдательным исследованием [9]. Включение больных проводилось в 36 центрах-участниках из 21 региона РФ за период с 2017 по 2022 г. В исследование включались пациенты старше 18 лет с геСГХС, диагностированной с использованием критериев голландских липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network). При постановке диагноза учитывали семейный и персональный анамнез ранних ССЗ, гиперхолестеринемию у родственников, фенотипические признаки СГХС (сухожильные ксантомы и липоидную дугу роговицы) и максимальное повышение уровня ХС ЛНП. В зависимости от наличия тех или иных признаков, полученные баллы суммировались. При наличии от 3 до 5 баллов верифицировали возможную геСГХС, от 6 до 8 баллов — вероятную, более 9 баллов соответствовало определенному диагнозу геСГХС. Все участники исследования подписали информированное согласие, после чего они были опрошены и осмотрены врачами-участниками регистра. На каждого пациента заведена индивидуальная регистрационная форма в бумажном и электронном виде. Сбор анамнеза включал информацию о соблюдении диеты, наличии факторов риска атеросклероза и имеющихся ССЗ, приеме ГЛТ (вид и класс липидснижающего препарата, давность применения). Высокоинтенсивным режимом ГЛТ считали аторвастатин 40—80 мг или розувастатина 20—40 мг, режимом умеренной интенсивности — аторвастатин 10—20 мг, розувастатин 5—10 мг, симвастатин 20—40 мг, питавастатин 2—4 мг, и низкоинтенсивной терапией — прием симвастатина 10 мг, питавастатина 1 мг. Лица, включенные в исследование, проходили исходное и контрольное обследование в медицинских центрах-участниках программы. В каждом центре выполняли определение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) в сыворотке крови. Содержание ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛНП=ОХС—ХС ЛВП—ТГ/2,2 (ммоль/л). Содержание ХС не-ЛНП рассчитывали по формуле: ХС не-ЛВП=ОХС—ХС ЛВП (ммоль/л). В некоторых центрах определяли уровень липопротеида(а) [Лп(а)] и проводили генетический анализ дислипидемии. Гиперлипопротеидемии(а) соответствовала концентрация липопротеида(а)≥30 мг/дл.
Повторный (динамический) визит проводился при личном контакте врач-пациент или в формате интерактивного интервью (электронная почта или телефонный звонок). На динамическом визите оценивали эффективность принимаемой ГЛТ и при необходимости проводили коррекцию лечения. В случае, если пациент перенес в предшествующий повторному визиту период сердечно-сосудистое осложнение, информацию регистрировали в индивидуальной регистрационной форме больного.
Сбор и анализ данных осуществляется на платформе Quinta (Свидетельство о государственной регистрации программы ЭВМ №2016615129 «Универсальный программный комплекс для сбора, обработки и управления территориально распределенными клинико-эпидемиологическими данными в режиме удаленного доступа «Quinta», правообладатель АО «Астон Консалтинг»).
Статистическая обработка проводилась с помощью программного обеспечения IBM SPSS Staistics, версия 24; IBM USA.
Результаты
В исследование включены 2317 пациентов с геСГХС: 978 (42%) мужчин и 1339 (58%) женщин. На момент первого визита группа высокого сердечно-сосудистого риска включила 1375 (59%) больных, очень высокого — 942 (41%). Динамический визит проведен у 1080 (47%) больных, и 475 (21%) имели более 2 визитов. Больным с наблюдением чаще верифицирован определенный диагноз геСГХС (n=505; 47%) в сравнении с пациентами без динамического визита (n=387; 31%), p<0,001. Медиана наблюдения для пациентов с динамическим наблюдением составила 24 [11; 42] мес.
Для экстраполяции полученных данных на всех пациентов регистра был проведен сравнительный анализ характеристик больных с повторным (n=1080) и без повторного визита (n=1237). В табл. 1 представлены клинико-демографические данные пациентов с геСГХС с динамическим визитом и без наблюдения.
Таблица 1. Клинико-демографические данные пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в зависимости от наличия динамического визита
Показатель | С динамическим визитом (n=1080) | Без динамического визита (n=1237) | p |
Мужской пол | 442 (41%) | 536 (43%) | 0,2 |
Возраст, лет | 54,0±14,3 | 55,2±13,2 | <0,05 |
Возраст постановки диагноза СГХС, лет | 47,4±13,7 | 50,15±12,5 | <0,001 |
Возраст включения в регистр | 50,0±13,8 | 51,7±12,5 | <0,01 |
Отягощенный наследственный анамнез по ССЗ (≤55 лет мужчины, ≤60 женщины) | 352 (33%) | 340 (27%) | <0,01 |
Отягощенный наследственный анамнез по гиперхолестеринемии | 654 (61%) | 751 (61%) | 0,9 |
Индекс массы тела ≥30 м2 | 235 (22%) | 362 (30%) | <0,001 |
Курение | 129 (12%) | 228 (19%) | <0,001 |
Гипертония | 560 (52%) | 728 (60%) | <0,001 |
Сахарный диабет | 50 (5%) | 49 (4%) | 0,4 |
Ксантомы | 376 (35%) | 284 (23%) | <0,001 |
Липоидная дуга роговицы | 151 (14%) | 101 (8%) | <0,001 |
Генетическое тестирование проведено | 148 (14%) | 108 (9%) | <0,001 |
Позитивный тест генетики (среди пациентов с проведенным анализом) | 82 (55%) | 69 (64%) | 0,2 |
Индексный пациент (пробанд) | 956 (89%) | 1046 (85%) | <0,01 |
Индексные пациенты, у которых есть включенные в регистр родственники с СГХС | 61 (6%) | 33 (3%) | <0,001 |
Сердечно-сосудистые заболевания | |||
ИБС | 409 (38%) | 558 (45%) | <0,001 |
Возраст манифестации ИБС | 47,7±10,7 | 47,6±8,7 | 0,9 |
Инфаркт миокарда | 161 (15%) | 237 (19%) | <0,01 |
Чрескожное коронарное вмешательство | 188 (17%) | 196 (16%) | 0,3 |
Коронарное шунтирование | 91 (9%) | 67 (6%) | <0,01 |
Стеноз аортального клапана | 68 (6%) | 49 (4%) | <0,01 |
Стенозирующий атеросклероз сонных и/или артерий нижних конечностей | 68 (6%) | 50 (4%) | <0,01 |
Острое нарушение мозгового кровоснабжения/транзиторная ишемическая атака | 43 (4%) | 51 (4%) | 0,9 |
Примечание. СГХС — семейная гиперхолестеринемия; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ИБС — ишемическая болезнь сердца.
Пациенты с динамическим визитом были моложе, чаще имели отягощенный наследственный анамнез по ССЗ и им в более раннем возрасте диагностировали СГХС. Среди больных без динамического визита были распространены модифицируемые факторы риска, такие как ожирение, курение и гипертония (p<0,001). Фенотипические признаки СГХС и выполненный генетический анализ дислипидемий чаще встречались у пациентов с динамическим визитом (p<0,001). В большем количестве они были пробандами и имели родственников с СГХС, наблюдаемых в регистре.
Несмотря на то, что пациенты без динамического визита чаще имели ишемическую болезнь сердца и постинфарктный кардиосклероз (p<0,01), более привержены к наблюдению в регистре были больные с оперативным лечением коронарных артерий, стенозирующим атеросклерозом периферических артерий и стенозом аортального клапана (p<0,01).
Проведен анализ подгрупп пациентов с и без ГЛТ в зависимости от наличия динамического визита (табл. 2). В группе нативных больных привержены наблюдению были пациенты с более высокими уровнями ОХС, ХС ЛНП, ХС не-ЛВП и гиперлипопротеидемией(а) (p<0,001). Тогда как в группе принимающих ГЛТ больных при включении в регистр лишь гиперлипопротеидемия(а) оставалась удерживающим для наблюдения в регистре фактором (p<0,05).
Таблица 2. Исходные показатели липидного профиля у пациентов с и без гиполипидемической терапии в зависимости от приверженности к дальнейшему наблюдению в регистре (n=2317)
Показатель | Пациенты без гиполипидемической терапии (данные с первого визита) | p | Пациенты принимающие гиполипидемическую терапию (данные с первого визита) | p | ||
с динамическим визитом в регистре (n=586) | без динамического визита (n=764) | с динамическим визитом в регистре (n=494) | без динамического визита (n=473) | |||
Общий холестерин, ммоль/л | 9,2±1,9 | 8,7±1,8 | <0,001 | 6,4±2,1 | 6,6±2,0 | 0,1 |
ХС ЛНП, ммоль/л | 6,8±1,9 | 6,4±1,9 | <0,001 | 4,3±1,9 | 4,4±1,8 | 0,4 |
ХС ЛВП, ммоль/л | 1,5±0,4 | 1,5±0,4 | 1,0 | 1,3±0,4 | 1,4±0,4 | <0,001 |
Триглицериды, ммоль/л | 1,7±1,0 | 1,8±1,0 | 0,1 | 1,5±0,8 | 1,8±1,3 | <0,01 |
Липопротеид(а), мг/дл | 19 [8;57] | 12,5 [5;39] | 0,06 | 30 [11;100] | 26 [10;93] | 0,3 |
ХС не-ЛВП, ммоль/л | 7,7±1,9 | 7,3±1,9 | <0,001 | 5,1±2,1 | 5,1±1,9 | 1 |
Липопротеид(а)≥ 30 мг/дл | 70 (12%) | 38 (5%) | <0,001 | 70 (14%) | 46 (10%) | <0,05 |
Примечание. ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС не-ЛВП — холестерин, не включающий липопротеиды высокой плотности.
В табл. 3, А представлена частота применения ГЛТ и ее интенсивность в зависимости от вероятности диагноза геСГХС у пациентов без динамического наблюдения в регистре (n=1237). В этой группе исследования при включении в регистр 747 (60%) больных принимали ГЛТ. Вне зависимости от вероятности диагноза геСГХС чаще использовалась терапия статинами в режиме умеренной и высокой интенсивности, треть больных принимала эзетимиб, терапия препаратами из класса ингибиторов PCSK9 встречалась редко.
Таблица 3. Частота применения ГЛТ и ее интенсивность в зависимости от вероятности диагноза гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии у пациентов без динамического наблюдения в регистре [А], с динамическим наблюдением в первый [Б] и последний визиты [В]
А | Вероятность диагноза СГХС | Гиполипидемическая терапия (пациенты без динамического визита), n=1237 | ||||||||
интенсивность | аторвастатин | розувастатин | питавастатин | симвастатин | эзетимиб | иPCSK9 | Без ГЛТ | |||
Возможная | Низкая | 1 (0,3%) | 3 (1%) | 14 (5%) | 11 (4%) | 156 (51%) | ||||
Умеренная | 22 (7%) | 21 (7%) | 2 (1%) | |||||||
Высокая | 31 (10%) | 45 (15%) | ||||||||
Вероятная | Низкая | 1 (0,2%) | 45 (9%) | 7 (1%) | 202 (39%) | |||||
Умеренная | 48 (9%) | 30 (6%) | 7 (1%) | 4 (0,8%) | ||||||
Высокая | 82 (16%) | 90 (17%) | ||||||||
Определенная | Низкая | 76 (17%) | 1 (0,2%) | 132 (29%) | ||||||
Умеренная | 37 (8%) | 18 (4%) | 3 (0,7%) | 2 (0,4%) | ||||||
Высокая | 59 (13%) | 121 (27%) |
Б | Вероятность диагноза СГХС | Гиполипидемическая терапия первый визит (с динамическим визитом), n=1080 | |||||||
интенсивность | аторвастатин | розувастатин | питавастатин | симвастатин | эзетимиб | иPCSK9 | Без ГЛТ | ||
Возможная | Низкая | 1 (0,4%) | 3 (1%) | 15 (6%) | 3 (1%) | 132 (54%) | |||
Умеренная | 27 (11%) | 22 (9%) | 1 (0,4%) | 3 (1%) | |||||
Высокая | 16 (7%) | 22 (9%) | |||||||
Вероятная | Низкая | 2 (0,6%) | 2 (0,6%) | 1 (0,3%) | 49(14%) | 12 (3%) | 132 (37%) | ||
Умеренная | 28 (8%) | 23 (6%) | 2 (0,6%) | 1 (0,3%) | |||||
Высокая | 44 (12%) | 62 (17%) | |||||||
Определенная | Низкая | 1 (0,2%) | 2 (0,3%) | 113 (18%) | 29 (5%) | 175 (28%) | |||
Умеренная | 26 (4%) | 39 (6%) | 3 (0,5%) | 5 (0,8%) | |||||
Высокая | 81 (13%) | 161 (25%) |
В | Вероятность диагноза СГХС | Гиполипидемическая терапия последний визит (пациенты с динамическим визитом), n=1080 | |||||||
интенсивность | аторвастатин | розувастатин | питавастатин | симвастатин | эзетимиб | иPCSK9 | Без ГЛТ | ||
Возможная | Низкая | 2 (0,7%) | 1 (0,4%) | 46(17%) | 4 (1,5%) | 87 (31%) | |||
Умеренная | 27 (10%) | 37 (13%) | 1 (0,4%) | ||||||
Высокая | 19 (7%) | 53 (19%) | |||||||
Вероятная | Низкая | 3 (0,7%) | 1 (0,2%) | 99(23%) | 39 (9%) | 61 (14%) | |||
Умеренная | 28 (7%) | 24 (6%) | 2 (0,5%) | 4 (1%) | |||||
Высокая | 65 (15%) | 101 (24%) | |||||||
Определенная | Низкая | 1 (0,1%) | 241 (29%) | 112 (13%) | 86 (10%) | ||||
Умеренная | 18 (2%) | 37 (4%) | 9 (1%) | 5 (0,6%) | |||||
Высокая | 99 (12%) | 234 (28%) |
В табл. 3, Б В показана частота применения ГЛТ и ее интенсивность в зависимости от вероятности диагноза геСГХС у пациентов с динамическим наблюдением в первый и последний визиты (n=1080). Наблюдение в регистре увеличило приверженность пациентов к инициации терапии, доля больных принимающих ГЛТ возросла с 59 до 78%. Также выявлена тенденция к интенсификации ГЛТ на динамических визитах, преимущественно за счет применения комбинированной терапии с эзетимибом (доля пациентов на комбинированной терапии статинами и эзетимибом увеличилась с 15 до 34%) и ингибиторами PCSK9 (с 4 до 14%).
Как у пациентов без динамического визита, так и приверженных к наблюдению в регистре наблюдалась большая комплаентность к инициации и интенсификации гиполипидемической терапии по мере увеличения вероятности диагноза геСГХС (см. табл. 3).
Среди 2317 пациентов с геСГХС из регистра, в группе высокого сердечно-сосудистого риска 735 (54%) больных получали ГЛТ, очень высокого — 808 (86%). На рис. 1 представлены данные о ГЛТ и частоте достижения целевого уровня ХС ЛНП у наблюдающихся в регистре пациентов. Инициация ГЛТ проведена у 19% больных с геСГХС, в том числе увеличилась доля принимающих статины в режиме высокой интенсивности на 18%, в комбинации с эзетимибом — на 19%, и трехкомпонентной ГЛТ, включающей также ингибиторы PCSK9, на 7% (p<0,001 для всех). Стоит отметить, что количество пациентов на терапии ингибиторами PCSK9, вне зависимости от применения моно- и многокомпонентных схем лечения, достигло 14% (p<0,001). Частота достижения целевого уровня ХС ЛНП увеличилась с 2 до 13%, p<0,001 (менее 1,8 ммоль/л для высокого риска и менее 1,4 ммоль/л для очень высокого сердечно-сосудистого риска).
Рис. 1. Гиполипидемическая терапия и частота достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=1080).
Инициация и интенсификация ГЛТ привела к значимому снижению уровня атерогенных липопротеидов (рис. 2).
Рис. 2. Динамика показателей липидного профиля у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=1080).
Среди 2317 пациентов с СГХС при включении в регистр 1000 (44%) не принимали ГЛТ. Информация о причинах, по которым терапия статины не использовалась, отмечена у 858 пациентов. Превалирующему большинству ингибиторы ГМГ—КоА—редуктазы не были рекомендованы (n=386; 45%) и по личному решению пациента не принимали статины треть больных (n=302; 35%) (рис. 3, а).
Рис. 3. Распределение причин, по которым пациенты не принимали статины при включении в регистр (а) и на динамическом визите (б).
Среди 1080 пациентов с наблюдением в регистре у 277 (26%) отмечена причина, по которой терапия статины не использовалась на динамическом визите: большая часть больных отказывалась от инициации терапии 181 (65%) (рис. 3, б). Ни в одном случае длительного приема статинов не наблюдалось развития рабдомиолиза.
Симуляционный анализ
Нами проведен симуляционный анализ для определения доли пациентов в регистре, которые достигнут целевого уровня ХС ЛНП на монотерапии статинами в режиме высокой интенсивности, комбинации статинов с эзетимибом и трехкомпонентной терапии, включающей также ингибиторы PCSK9. Предполагаемый процент снижения уровня ХС ЛНП соответствовал регламенту текущих рекомендаций [1, 8]: интенсивная статинотерапия ассоциирована со снижением уровня ХС ЛНП на 50%, статины в сочетании с эзетимибом — на 65%, и трехкомпонентная ГЛТ с ингибиторами PCSK9 — на 85%. На рис. 4 представлены данные симуляционного исследования, как объединенные для пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (А), так и отдельно описывающие эффективность терапии в каждой из групп риска (Б). Анализ включил 1069 пациентов, у которых имелась информация о максимальном уровне ХС ЛНП без ГЛТ при включении в регистр. Данные симуляционного анализа продемонстрировали, что для адекватного контроля уровня ХС ЛНП, не менее 92,5% больных с геСГХС должны получать трехкомпонентную ГЛТ статинами, эзетимибом и ингибиторами PCSK9, и 5,2% пациентов необходимо в дополнении использовать другие методы лечения, такие как аферез липопротеидов или новые медикаментозные агенты (см. рис. 4).
Рис. 4. Симуляционный анализ: определения доли пациентов в регистре, которые достигнут целевого уровня ХС ЛНП на различных комбинациях гиполипидемической терапии.
а — объединенный анализ для пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска; б — отдельно описывающие эффективность терапии в каждой из групп риска.
Обсуждение
Регистр является одним из наиболее оптимальных методов при изучении приверженности к терапии на разных этапах наблюдения и позволяет проводить длительное наблюдение за достаточным количеством пациентов [10].
Представленная работа — первый отчет 5-летнего периода работы регистра РЕНЕССАНС, описывающий аспект комплаентности пациентов с геСГХС. Приверженность как медикаментозной, так и немедикаментозной терапии — важнейший компонент в комплексном ведении больных с моногенными гиперлипидемиями, одной из которых считаются распространенная и высокоатерогенная СГХС [1, 4, 6, 7]. Результаты нашего исследования демонстрируют значимое снижение концентрации атерогенных липопротеидов у пациентов с динамическим наблюдением. Однако эффективность ГЛТ, с позиции достижения целевого уровня ХС ЛНП, у подавляющего большинства больных остается недостаточной (13%). Известно, что прием статинов значимо снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений как в общей популяции, так и у больных с СГХС [11—13]. Но даже на терапии статинами у пациентов с СГХС сохраняется 2-кратное увеличение риска ишемической болезни сердца в сравнении с их здоровыми родственниками [14]. Несмотря на высокую распространенность применения ГЛТ в нашем регистре (78%), которая прогрессивно увеличивается по мере работы регистра [9, 15, 16], обращает внимание недостаточное использование высокоинтенсивного режима статинотерапии и комбинированных схем лечения с эзетимибом и ингибиторами PCSK9. Но стоит отметить положительную тенденцию в интенсификации ГЛТ преимущественно за счет применения комбинированной терапии с эзетимибом (доля пациентов на терапии эзетимибом увеличилась на 19%) и ингибиторами PCSK9 (на 7%).
По данным кросс-секционного исследования регистра пациентов с гетерозиготной СГХС FHSC [8], включившего 42 167 больных из 56 стран-участниц, в том числе из России, 81% (n=16 803) пациентов принимали статины и 21% (n=3691) комбинированную терапию с эзетимибом и/или ингибиторами PCSK9. Среди пациентов, не принимающих липидснижающую терапию, медиана уровня ХС ЛНП составила 5,4 [4,3; 6,7] ммоль/л и 4,2 [3,2; 5,7] ммоль/л для тех, кто был привержен к лечению [8]. Лишь 3% больных достигли уровня ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л, а использование трехкомпонентной ГЛТ, включающей также ингибиторы PCSK9, было связано с увеличением частоты достижения целевых значений [8]. Опираясь на эти данные, демонстрирующие распространенность применения ГЛТ и ее интенсивность в разных странах, можно сделать вывод, что в нашей стране инициация терапии статинами несколько ниже общемировых показателей (81% против 78% в России), однако комбинированные схемы липидснижающего лечения используются чаще. Несмотря на малую долю пациентов, достигших целевых уровней ХС ЛНП в глобальном регистре [8], отдельные локальные регистры показывают более высокий уровень контроля атерогенных липопротеидов. В испанском регистре SAFEHEART (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study, NCT02693548), который является одним из наиболее крупных локальных регистров по СГХС (n=2648), за период наблюдения 6,6 [4,8; 9,7] лет доля достигших целевых уровней ХС ЛНП пациентов в первичной профилактика увеличилась с 4,0 до 20,6% (p<0,001), во вторичной профилактике — с 2,1 до 22,2% (p<0,001) [17]. Эти показатели выше общемировых и продемонстрированных в нашем исследования, однако они очень далеки от адекватного контроля уровня ХС ЛНП.
Пациенты с геСГХС априори отнесены к категории высокого сердечно-сосудистого риска, или при наличии атеросклеротических ССЗ — очень высокого риска с целевым уровнем ХС ЛНП менее 1,8 и 1,4 ммоль/л соответственно [1, 7]. Как в национальном, так и глобальном регистрах СГХС [8] имеются большой разрыв между текущими рекомендациями по целевому уровню ХС ЛНП и частотой достижения этих показателей. Можно выявить 2 направления, непосредственно влияющих на достижение успеха в лечении.
К первому относится врачебное участие и взаимодействие с пациентом. Доступное разъяснение роли атерогенных липопротеидов в развитии ССЗ атеросклеротического генеза и важности соблюдения врачебных рекомендаций является основополагающим в снижении бремени ССЗ. Для пациентов с СГХС, у которых кумулятивное бремя холестериновой нагрузки прогрессивно увеличивается с каждым годом, крайне важным считается наблюдение в специализированном липидном центре и подбор адекватной ГЛТ с юного возраста [18, 19]. Как показывают данные нашего регистра, постановка диагноза СГХС приходится на возраст 47—50 лет, а под наблюдение в специализированные липидные центры пациенты поступают в 50—52 года. В кросс-секционном исследовании глобального регистра пациентов с гетерозиготной СГХС FHSC, средний возраст участников на момент постановки диагноза СГХС составил 44,4 [32,5; 56,5] года, причем у 40,2% участников диагноз верифицирован до 40 лет, и на момент включения в регистр возраст достиг 46,2 [34,3; 58,0] года [8]. В нашей стране резолюция по созданию сети липидных центров одобрена советом экспертов Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) в 2015 г. [18, 19]. Тогда же создана рабочая группа, определены пилотные регионы. За прошедшие годы карта липидных центров значительно расширилась, и в настоящее время активно функционируют 36 липидных центров в 21 регионе России. Повышение привлеченности всех регионов России к объединенной сети липидных центров на платформе регистра РЕНЕССАНС, увеличение количества узкоспециализированных врачей-липидологов поможет не только в более раннем возрасте верифицировать наследственные нарушения липидного обмена и подобрать адекватную ГЛТ, но и соотнести данные о достижениях в этой области с общемировыми, посредством коллаборации с международными регистрами. В нашей работе проведен анализ причин, по которым терапия статинами, самым часто применяемым липидснижающим агентом, не использовалась в схеме ГЛТ при включении в регистр и на динамическом визите. Полученные данные демонстрируют, что при включении в регистр ведущей причиной, по которой пациенты не принимали ингибиторы ГМГ—КоА-редуктазы, являлось отсутствие рекомендации врача (45%), тогда как у пациентов с наблюдением в регистре врачами-липидологами терапия статинами не назначена лишь в 7% случаев. Наряду с тем, что в регистре специалистами активно применяются разные липидснижающие агенты (допустим, 5% больных получают ингибиторы PCSK9 в монотерапии), вероятно, что многие пациенты, наблюдающиеся в регистре, получают нестатиновую ГЛТ. Эти данные подчеркивают важность курации пациентов с СГХС в специализированных липидных центрах для персонализированного подбора липидснижающей терапии и увеличения комплаентности пациентов.
Вторым направлением, которое позволит снизить бремя атеросклеротических ССЗ, является увеличение доступности терапии в нашей стране. В рамках регионального и федерального бюджета определенные группы пациентов могут быть обеспечены как таблетированной, так и инъекционной таргетной ГЛТ, однако в основном это больные из категории вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Как показано в нашем исследовании, 59% пациентов регистра относились к группе первичной профилактики ССЗ и 41% — вторичной. Исходя из данных нашего симуляционного анализа, для адекватного контроля ХС ЛНП не менее 90% больных с геСГХС из категории первичной профилактики и 99% из вторичной профилактики должны получать терапию статинами, эзетимибом и ингибиторами PCSK9. Результаты этого анализа демонстрируют необходимость модернизации лекарственного обеспечения пациентов с СГХС. Успешной моделью усовершенствования системы обеспечения лекарственными препаратами является внедрение программы финансирования по лечению генно-инженерными биологическими препаратами в рамках клинико-статистических групп в госпитальном сегменте, куда включена терапия ингибиторами PCSK9. Данная программа позволяет обеспечивать пациентов с СГХС ингибиторами PCSK9 как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ в рамках обязательного медицинского страхования. Повсеместная организация липидных центров, курирующих пациентов с тяжелыми нарушениями липидного обмена, своевременное назначение лечения, разработка и внедрение новых программ обеспечения гиполипидемическими лекарственными препаратами, расширение их спектра в нашей стране, приведут к снижению бремени атеросклеротических ССЗ.
Заключение
Значимое увеличение приверженности к ГЛТ и частоты использования многокомпонентных схем лечения являются достижением 5-летнего периода работы регистра РЕНЕССАНС. Однако неадекватный контроль уровня атерогенных липопротеидов остается ведущей проблемой при лечении больных с наследственными нарушениями липидного обмена, среди причин которой важное место занимает недостаточная приверженность больных к наблюдению и ограниченное использование комбинированных схем ГЛТ.
Финансирование
Научная работа выполнена при поддержке компаний «Амджен», «Санофи». Участие сотрудников СПбГУ в регистре поддерживается, в частности, грантом Минобрнауки №075-15-2022-1110. Авторы благодарят компанию Aston Health за техническую организацию и ведение регистра «РЕНЕССАНС», а также Дмитриеву Наталию Юрьевну за статистическую и аналитическую подготовку данных для статьи.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.