Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Порембская О.Я.

ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» СЗО РАМН, Санкт-Петербург

Косенко И.М.

кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, Санкт-Петербург, Россия

Фармакотерапия при хронических заболеваниях вен – как рационально выбрать флеботропный препарат?

Авторы:

Порембская О.Я., Косенко И.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2018;12(3): 123‑133

Просмотров : 1946

Загрузок: 63

Как цитировать:

Порембская О.Я., Косенко И.М. Фармакотерапия при хронических заболеваниях вен – как рационально выбрать флеботропный препарат? Флебология. 2018;12(3):123‑133.
Porembskaya OYa, Kosenko IM. Pharmacotherapy of Chronic Venous Disease – how to choose Appropriate Venoactive Drug? Flebologiya. 2018;12(3):123‑133. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo2018123123

Определение понятий

К хроническим заболеваниям вен (ХЗВ) относят все морфологические и функциональные нарушения венозной системы. Основными нозологическими формами ХЗВ являются варикозная болезнь (ВБ) нижних конечностей, посттромботическая болезнь (ПТБ) нижних конечностей, ангиодисплазии (флебодисплазии), телеангиэктазии, ретикулярный варикоз, флебопатии. Особо выделяют хроническую венозную недостаточность (ХВН) — патологическое состояние, обусловленное нарушением венозного оттока, проявляющееся умеренным или выраженным отеком, изменениями кожи и подкожной клетчатки, трофическими язвами (классы C3—C6 по CEAP) [1].

Актуальность проблемы заболеваний вен

Болезни системы кровообращения в настоящее время являются значимой медико-социальной проблемой для населения Земли: их распространенность, особенности клинического течения и последствия во многом обусловливают снижение качества и продолжительности жизни человечества [2]. По оценке экспертов ВОЗ, самым распространенным заболеванием периферических сосудов является варикозное расширение вен нижних конечностей [3]. Так, в России В.Б. вен нижних конечностей страдают 29% населения начиная с возраста 18 лет, при этом у каждого десятого из них наблюдаются декомпенсированные формы заболевания [4]. В течение последних двух десятилетий отмечено омоложение болезни: у 10—15% школьников в возрасте 12—13 лет выявляют первые признаки венозной патологии, первые проявления ВБ находят примерно у 60% населения в возрасте до 30 лет [5]. Аналогичные данные приводят и зарубежные авторы, констатируя, что ВБ встречается у 20—25% трудоспособного населения Европы и Северной Америки [6].

В отличие от многих заболеваний аорты и ее ветвей ВБ не является частой причиной сердечно-сосудистых катастроф и летальных исходов. Однако широкая распространенность, преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, постоянное омоложение контингента заболевших, значительное число рецидивов, неуклонно прогрессирующее течение с развитием ХВН и, как следствие, снижение качества жизни и инвалидизация пациентов делают эту медико-социальной проблему весьма актуальной. Поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение больных с ВБ и ХВН ‒ важная задача для исследователей [7—9].

Современные представления о патогенезе ХЗВ

Результаты многих проведенных за последнее время исследований позволили приблизиться к пониманию основных патогенетических механизмов развития ХЗВ и прогрессирования ХВН [10].

Дисфункция венозной системы обусловлена возникающими изменениями стенок вен и венозных клапанов. Эти изменения связаны главным образом с гемодинамическими характеристиками кровотока и воспалением. Венозные клапаны и стенки подвергаются воздействию сил, связанных с потоком крови, из них наиболее важной является касательное напряжение, иными словами, сила сдвига [11—14]. Меняющаяся сила сдвига становится пусковым механизмом для развития воспаления в стенке вены.

Повреждение венозной стенки приводит к ее расширению (дилатации). Увеличение диаметра вены – одна из причин клапанной дисфункции и возникновения рефлюкса [14, 15]. Длительный застой венозной крови приводит к растяжению стенки сосуда и деформации створок клапанов. Возникающий ретроградный кровоток снижает тангенциальное напряжение венозной стенки. Даже при отсутствии рефлюкса венозный стаз вызывает формирование на поверхности эндотелия зон с низкой или нулевой силой сдвига, что в свою очередь приводит к структурным изменениям венозной стенки. Все эти события инициируют воспалительные реакции с участием лейкоцитов и эндотелиоцитов с последующими патологическими изменениями в венозной стенке и клапанах.

Сами венозные клапаны нельзя рассматривать как пассивные мембранные структуры, которые просто открывают и закрывают просвет сосуда. В работах F. Lurie и соавт. [16] предложена концепция механизма закрытия венозного клапана и его роли в кровообращении. В норме фазный венозный поток разделен на ламинарно направленную струю и вихревой поток в кармане синуса. Вихревой поток препятствует стазу и обеспечивает воздействие касательного напряжения на все поверхности клапана. Клапан закрывается, когда давление, вызванное вихревым потоком, превышает давление в просветной части створки клапана ламинарной струи. Венозные синусы и створки нормально функционирующего клапана в этой модели представляют собой самоподдерживающийся механизм. Вихревой поток в кармане синуса, занимающий центральное место в цикле работы клапана, обеспечивает достаточную оксигенацию клапанных карманов и препятствует образованию тромбов.

Активация лейкоцитов и макрофагов играет существенную роль в патогенезе ВБ, согласно современным представлениям. Это подтверждается тем, что при варикозной трансформации обнаруживается инфильтрация венозной стенки и створок клапанов лейкоцитами, моноцитами и макрофагами [11, 17, 18]. В анализах крови из вен верхних конечностей обнаруживают свободные радикалы, образующиеся в результате окислительных реакций в процессе воспаления.

Ранее считалось, что в венах малого калибра (диаметром менее 2 мм) клапаны отсутствуют. Результаты последних исследований позволяют говорить о микроклапанных структурах, которые препятствуют току крови обратно в капиллярное русло [19, 20]. При ХВН микроклапаны растянуты и несостоятельны, в результате возникает ретроградный кровоток от крупных вен к капиллярной сети кожи. Подобные изменения в венах малого диаметра в коже приводят к возникновению телеангиэктазий и ретикулярных вен нижних конечностей. Вклад в развитие симптомов ВБ и ее кожных проявлений при ХВН вносит несостоятельность как крупных магистральных, так и мелких вен микроциркуляторного русла [19]. Необходимость нивелировать возникающие патофизиологические изменения в венах разного калибра дает основу для разработки таргетной терапии.

Важно получить ответ на вопрос: может ли патология микроклапанов лежать в основе веноспецифичных симптомов, наблюдающихся при отсутствии внешних проявлений ХЗВ у пациентов с клиническим классом C0S? Дегенеративные изменения и несостоятельность клапанов микроциркуляторного русла могут привести к рефлюксу по микровенозной сети. В настоящее время проводятся исследования для определения источника симптомов у пациентов с классом C0S [21, 22].

Изменения макрогемодинамики при ХЗВ напрямую связаны с изменениями, наблюдающимися в микроциркуляторном русле. Следствием постоянного рефлюкса по магистральным венам является динамическая венозная гипертензия. Ее клиническим проявлением становится повышенное давление при ходьбе и невозможность снижения давления в дистальном венозном русле (ниже уровня колена) после активных сокращений мышц голени, в отличие от здоровых людей [23, 24]. Повышение гидростатического давления в венах и усиление транскапиллярной фильтрации вносят вклад в возникновение интерстициального отека [25]. Повышение капиллярной проницаемости способствует экстравазации форменных элементов крови, что приводит к их переходу в интерстициальное пространство с формированием отека. Набухшие эндотелиальные клетки с увеличенными межэндотелиальными промежутками нарушают геометрию капилляров, что в еще большей степени приводит к увеличению проницаемости эндотелия, экстравазации плазмы, эритроцитов и фибриногена. Значимой в инициации повреждения кожи является экстравазация макромолекул (фибриноген и α-макроглобулин) и эритроцитов в интерстиций собственно кожи. Продукты распада эритроцитов и вышедший из сосудов интерстициальный белок проявляют себя как мощные хемоаттрактанты, которые генерируют воспалительный сигнал, приводящий к вовлечению в этот процесс лейкоцитов и их миграции в кожу [17, 26]. В результате отложения гемосидерина, продукта деградации гемоглобина, возникает гиперпигментация кожи.

Изменения затрагивают и сосуды капиллярного русла. Микроскопически определяются увеличение площади капиллярного русла за счет уменьшения плотности капилляров, а также удлинение и извитость сосудов. Наблюдается инфильтрация сосочкового слоя кожи моноцитами, макрофагами, соединительнотканными протеинами и фибрином, который концентрируется вокруг капилляров в виде «манжетки». Значимыми участниками воспаления выступают Т-лимфоциты, присутствующие в небольших количествах в очагах воспаления, и продуцируемые молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) [27, 28]. На этой стадии начинает вырабатываться сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который приводит к увеличению проницаемости капилляров и неоваскуляризации [29].

Замедление капиллярного кровотока при ХЗВ создает непосредственные условия для адгезии лейкоцитов к эндотелию капилляров и запуску воспалительной реакции [30, 31]. Под воздействием венозного стаза происходят активация лейкоцитов в посткапиллярных венулах, их фиксация к эндотелиоцитам и выход в паравазальное пространство. Здесь активированные лейкоциты стимулируют синтез фибробластами компонентов соединительной ткани посредством воздействия на них трансформирующего фактора роста β1, высвобождаемого самими лейкоцитами, макрофагами и тучными клетками либо аутоиндуцированного фибробластами кожи [32]. Помимо этого, повышается секреция матриксных металлопротеиназ (MMP) пролиферирующими фибробластами. Результатом становится преобладание ММР над их тканевыми ингибиторами (TIMP). Дисбаланс концентрации MMP и TIMP наблюдается при липодерматосклерозе, венозных трофических язвах, в том числе резистентных к терапии, что говорит о значимости ММР в деградации межклеточного матрикса [33].

Неотъемлемая часть патогенеза ХЗВ — повышение вязкости крови, связанное с уменьшением объема плазмы в венозных капиллярах микроциркуляторного русла и увеличением содержания фибрина вследствие воспаления [34]. Наличие крупных агрегатов эритроцитов в просвете венул уменьшает кровоток и ухудшает доставку кислорода от эритроцитов к тканям. По мере нарастания тяжести заболевания способность эритроцитов к агрегации и вязкость крови увеличиваются.

Замедление кровотока, лейкоцитарная агрессия, каскад воспалительных изменений с образованием свободных радикалов, медиаторов воспаления, развитие отека приводят к прогрессированию заболевания с формированием тяжелых проявлений ХВН. Клинически ХВН проявляется пигментацией, венозной экземой, липодерматосклерозом, белой атрофией кожи и на поздних стадиях – венозной трофической язвой.

Значимый симптом ХЗВ — венозная боль. Нарушение потоков венозной крови и хроническое воспаление в венозной стенке — взаимосвязанные феномены. Возникающие в результате нарушения кровотока и последующего воспаления медиаторы играют важную роль в развитии венозной боли. Высвобождаемые локально в результате гемодинамических сдвигов и гипоксии провоспалительные медиаторы могут активировать ноцицепторы, расположенные в венозной стенке между эндотелием и гладкомышечными клетками средней оболочки [35]. Отсутствие строгой корреляции боли с объективными показателями ремоделирования варикозной вены, несостоятельными венозными клапанами и воспалением свидетельствует о том, что местом первичной активации венозных и/или перивенозных ноцицепторов могут быть не только крупные вены [36]. Вполне правдоподобной представляется гипотеза о локальной активации ноцицепторов в венулах и микроциркуляторном русле, где контакты между нервными окончаниями, артериолами и капиллярами более тесные, чем на уровне сосудов крупного и среднего калибра. Отек, являющийся прямым следствием нарушения гемодинамики, также может вызвать боль за счет давления, оказываемого на нервные окончания.

Современные подходы к терапии

Современные представления о патофизиологических механизмах позволяют выделить потенциальные терапевтические мишени, которые могут быть эффективными не только в уменьшении или устранении симптомов и признаков ХЗВ, но и в замедлении их прогрессирования.

Компрессионное лечение

Основным методом консервативного лечения пациентов с ХЗВ является компрессионная терапия. Она может использоваться самостоятельно или в дополнение к хирургическому вмешательству и склеротерапии, обеспечивая основные эффекты на уровне макро- и микроциркуляторного русла [1].

При отсутствии венозного рефлюкса компрессия усиливает капиллярный кровоток, снижает проницаемость истонченной основной мембраны сосудов, уменьшает внутрилимфатическое и интерстициальное давление, уменьшает интерстициальный отек и выраженность венозной симптоматики. При наличии венозного рефлюкса компрессия дополнительно обеспечивает уменьшение ретроградного кровотока, устраняет патологическую венозную емкость; уменьшает отек; способствует профилактике и лечению трофических нарушений при ХВН.

Выбор способа компрессионного лечения (бинты низкой или высокой степени растяжимости, компрессионный трикотаж, специальные компрессионные изделия для трофических язв) в каждой конкретной ситуации зависит от имеющейся патологии, опыта клинициста и настроя пациента (его приверженности выполнению рекомендаций) [1].

Местные лекарственные формы для лечения заболеваний вен

Для лечения ХЗВ используют местные формы лекарственных препаратов (мази, гели, спреи), в состав которых входят гепарин, нестероидные противовоспалительные средства и флебопротекторы. Их действие во многом связано с отвлекающим эффектом за счет испарения летучих компонентов (локальная гипотермия) и массажа во время нанесения и втирания препарата.

Местные препараты целесообразно использовать для быстрого купирования веноспецифичных симптомов (боль, чувство тяжести и жара, локальный отек и др.). В то же время их применение не рекомендовано при бессимптомных формах ХЗВ. Эффективность местных средств находится в прямой зависимости от концентрации действующего вещества. Поэтому при назначении, например, гепаринсодержащих гелей предпочтительнее использовать препараты с высокой концентрацией гепарина (500—1000 МЕ/г). Местные лекарственные препараты необходимо использовать в сочетании с компрессионной терапией и препаратами системного действия. Терапевтический эффект местных препаратов быстро проходит, требуя повторного применения. При повреждениях кожных покровов (эрозии, экскориации), явлениях дерматита и экземы, открытых трофических язвах местные лекарственные формы (за исключением кортикостероидов и дерматопротекторов) противопоказаны [1].

При выборе препарата для топической терапии предпочтение следует отдавать лекарственным средствам с трансдермальной системой доставки, содержащим энхансеры – усилители всасывания наносимого препарата [37]. Добавленные в лекарственные топические средства фосфолипиды способны формировать мицеллы, самопроизвольно захватывающие в себя компоненты окружающей среды, являясь, таким образом, одновременно наноконтейнерами и нанопереносчиками. Мицеллы в результате биологического транспорта (пиноцитоза, эндоцитоза) пересекают мембрану, доставляя действующее вещество в глубокие слои кожи, где их всасывание увеличивается [37].

Таким препаратом является детрагель. В его состав входят эссенциальные фосфолипиды, образующие самоорганизующуюся систему доставки основных действующих веществ — эсцина и гепарина, оказывающих эффекты на проявления ХВН. Эсцин, обладая противоотечным, противовоспалительным и венотонизирующим действием, способствует снижению выраженности венозных симптомов. Помимо этого, препарат обладает антиагрегантным действием, а также уменьшает вязкость крови и улучшает микроциркуляцию [38]. Гепарин, второй компонент препарата, также препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов и способствует разрешению воспаления [37]. Вместе с тем лечебным действием обладают и сами фосфолипиды, оказывающие мембранопротективный и метаболический эффекты, способствующие регенерации мембран и противовоспалительному действию [39]. Действующие свойства компонентов препарата обусловливают высокую эффективность детрагеля при лечении как венозных симптомов, так и острого тромбофлебита.

Несмотря на постоянное улучшение свойств препаратов для топического лечения ХЗВ, необходимо помнить, что у абсолютного большинства больных эти средства должны рассматриваться в качестве компонента комплексного лечения.

Фармакотерапия препаратами системного действия

Пероральные препараты системного действия являются неотъемлемым компонентом современного лечения ХЗВ и средством повышения толерантности венозной системы нижних конечностей к неблагоприятным экзогенным и эндогенным факторам. Задачами системной фармакотерапии ХЗВ служат [1]:

— устранение или уменьшение веноспецифичных симптомов и синдромов;

— профилактика и лечение осложнений;

— потенцирование эффекта компрессионной терапии и других методов лечения;

— уменьшение нежелательных побочных эффектов инвазивных методов лечения.

Обусловленные ХЗВ симптомы являются показанием к применению фармакотерапии у пациентов на любой стадии заболевания. Успешная коррекция симптомов лежит в основе улучшения качества жизни пациентов.

В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями показаниями к фармакотерапии являются [1]:

— субъективные симптомы ХЗВ (С0S—C6S по СЕАР);

— ХВН (C3—С6 по СЕАР);

— боль и другие проявления синдрома тазового венозного полнокровия;

— профилактика предменструальных отеков;

— профилактика и лечение нежелательных (побочные) явлений после хирургических вмешательств на венозной системе нижних конечностей.

Базисная фармакотерапия ХЗВ проводится флеботропными лекарственными препаратами (ФЛП), получаемыми путем переработки растительного сырья или химического синтеза и объединенных способностью повышать венозный тонус и уменьшать выраженность веноспецифичных симптомов и синдромов [1].

К основным ФЛП относят: γ-бензопироны (флавоноиды) — диосмин, микронизированную очищенную флавоноидную фракцию (МОФФ), рутин, гидроксиэтилрутозиды; сапонины — экстракт семян конского каштана (эсцин), экстракт иглицы; проантоцианидины (олигомеры), получаемые из виноградных косточек и красных листьев винограда; экстракт гинкго двудольного; синтетические препараты — кальция добезилат, полусинтетический диосмин.

Существует ряд механизмов, посредством которых ФЛП повышают тонус периферических вен и лимфатических сосудов. Среди них пролонгирование тропности венозной стенки к адреналину и норадреналину (так проявляется свойство МОФФ), подавление механизма инактивации норадреналина (свойство гидроксиэтилрутозида), потенцирование венозных α1-адренергических рецепторов (свойство экстракта иглицы) и др. (табл. 1)

Таблица 1. Терапевтические эффекты и механизмы действия ФЛП [1] Примечание. МОФФ — микронизированная очищенная фракция флавоноидов; *экстракт иглицы — частичный агонист венозных α1-рецепторов (нейтрализует NO в артериальном отделе капиллярного русла).
[40—42].

Медикаментозное лечение с целью подавления воспаления, лежащего в основе ВБ, — важное условие профилактики осложнений заболевания. Доступные в настоящее время ФЛП способны подавить различные компоненты воспалительного каскада, в частности лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие [41].

В исследованиях, проведенных для оценки эффективности лечения симптомов ХЗВ, МОФФ продемонстрировала значимый эффект в отношении большинства симптомов по сравнению с другими ФЛП [43]. Препарат подавляет взаимодействие лейкоцитов с венозной стенкой и эндотелием клапанов (это позволяет избежать инфильтрации ткани лейкоцитами и их дегрануляции), значительно снижает уровень инфильтрации клапанов активированными лейкоцитами, макрофагами и В-лимфоцитами, в связи с чем уменьшает повреждение и способствует длительному сохранению структуры клапанов, повышая их резистентность к венозной гипертензии. В эксперименте было показано предотвращение дилатации клапанов и их ремоделирования при применении МОФФ [44].

У пациентов с ВБ наблюдается дисбаланс антиоксидантной системы, что требует регуляции окислительного стресса — снижения уровня эндотелина-1 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α). В работе А. Pietrzycka и соавт. [45] продемонстрирована способность МОФФ как ангиопротектора (возможно, за счет дозозависимого уменьшения содержания пероксида водорода, высвобождаемого из активированных лейкоцитов). Многочисленные исследования показали, что ФЛП повышают резистентность капилляров и уменьшают транскапиллярную фильтрацию. Данные эффекты наблюдаются при назначении всех флебопротекторов: МОФФ, рутозидов, эсцина, экстракта иглицы, проантоцианидинов и добезилата кальция. Защитное действие МОФФ на капилляры может быть связано с подавлением адгезии лейкоцитов к капиллярам [34].

В экспериментальных исследованиях МОФФ улучшала микрососудистую реактивность капилляров после ишемии и реперфузии. Кроме того, препарат привел к достоверному дозозависимому уменьшению повышенной проницаемости, при этом немикронизированная форма диосмина была значительно менее эффективной [40, 46, 47].

Диосмин — один из наиболее известных и хорошо изученных биофлавоноидов, обладающий, наряду с капилляропротективным, противовоспалительным, антиоксидантным и антимутагенным свойствами. Многие врачи часто рассматривают диосминсодержащие ФЛП в качестве дженериков, перенося на них фармакологические свойства МОФФ.

Вместе с тем препараты, содержащие МОФФ, являются уникальными по многим причинам. Помимо микронизированного диосмина (90%), их компонентами являются также другие флавоноиды, такие как диосметин, линарин, гесперидин, изороифолин, составляющие около 10%. Микронизация диосмина, т. е. уменьшение размера молекул с 36,5 до 1,79 мкм (их средней величины), позволяет достичь лучшей абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте и усилить его метаболизм, что способствует большей фармакологической активности препарата [47, 48]. Период полувыведения препарата составляет 11 ч, полное выведение препарата с мочой и калом происходит за 24–48 ч в зависимости от индивидуальных особенностей метаболизма, у 100% пациентов через 168 ч препарат в крови отсутствует [49, 50]. МОФФ — наиболее хорошо изученный флебопротектор с плейотропным действием, оказывающий влияние посредством нормализации уровней простагландинов E2 и F2 и секреции тромбоксана В2 на различные звенья патогенеза, в том числе на воспаление, активность лейкоцитов [49, 50]. Часть эффектов реализуется посредством редукции уровней гистамина, брадикинина, лейкотриена В4, уменьшения экспрессии маркеров CD62L, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1 [49, 50].

Клиническая эффективность и показания к применению пероральных ФЛП

Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что при классах С0S—С2S ФЛП оказывают хороший терапевтический эффект в отношении большинства субъективных симптомов, но не внешних проявлений, таких как телеангиэктазии, ретикулярные и варикозно-расширенные вены [43].

В нескольких клинических исследованиях, большинство из которых были плацебо-контролируемыми, МОФФ, диосмины, рутозиды, экстракт иглицы продемонстрировали противоотечный эффект при клиническом классе С3 [43, 51—54]. Выраженность действия ФЛП оценивалась в том числе с помощью таких методов, как измерение окружности лодыжки, плетизмография. Кохрановский обзор 2016 г. [43] показал значимые терапевтические эффекты фармакотерапии в уменьшении отека по сравнению с плацебо. В метаанализе F. Allaert [55] оценена эффективность МОФФ, гидроксиэтилрутозида, экстракта иглицы (рускуса), диосмина и плацебо в уменьшении отека. Все препараты оказались эффективными по сравнению с плацебо, однако при сравнении их между собой наибольшую эффективность демонстрировала МОФФ (p<0,0001).

Специфические осложнения склеротерапии (локальный отек, крапивница, гиперпигментация, возвратные телеангиэктазии) обусловлены развитием воспалительной реакции с лейкоцитарно-эндотелиальным взаимодействием вследствие химического ожога эндотелия. Этот тезис полностью подтверждается определяемым повышением провоспалительных цитокинов (сосудистого эндотелиального фактора роста, ФНО-α, гистамина, интерлейкина-1, С-реактивного белка) в области вмешательства. МОФФ как ангиопротектор и препарат с доказанным механизмом подавления лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия обладает возможностью снижать уровень указанных выше провоспалительных цитокинов. В эксперименте показано, что МОФФ по сравнению с контрольной группой значимо снижает частоту развития экхимозов, гиперпигментаций, возвратных телеангиэктазий, флебитов [56].

В 5 рандомизированных контролируемых исследованиях и метаанализе с включением 723 пациентов с классом С6 продемонстрировано заживление венозных трофических язв при назначении МОФФ в комплексе с компрессионным лечением и топическими специальными повязками. Особенно ярко положительный эффект МОФФ проявлялся при лечении больших по площади (>5 см2) и упорно не заживающих (более 6 мес) язв [34, 57—61]. Был доказан статистически достоверный дозозависимый эффект МОФФ. Оптимальное соотношение дозы и эффекта наблюдается при приеме 1000 мг в день.

В зависимости от степени доказанной в исследованиях эффективности различные ФЛП имеют определенный уровень рекомендаций по их назначению при различных симптомах и клинических стадиях ХЗВ [43, 47, 53, 62—64].

МОФФ: венозная боль (1В), тяжесть в ногах (1А), ощущение отечности ног (1А), ночные судороги (2аВ), хронический венозный отек (1А), трофические расстройства без трофической язвы (2аВ), трофическая язва (1А, в сочетании с компрессионной терапией);

— рутозиды: венозная боль (1А), тяжесть в ногах (1А), ощущение отечности ног (1А), парестезии (1А), хронический венозный отек (1А);

— кальция добезилат: венозная боль (1В), ощущение отечности ног (1А), синдром беспокойных ног (1А), парестезии (1А), ночные судороги (1В);

— экстракт иглицы: венозная боль (1В), тяжесть в ногах (1А), ощущение отечности ног (1В), ночные судороги (2аВ), хронический венозный отек (1В);

— диосмин: венозная боль (2аВ), тяжесть в ногах (2аВ), ощущение отечности ног (2аВ), парестезии (2аВ), ночные судороги (2аВ), хронический венозный отек (2вС).

У пациентов с ХЗВ флеботропные препараты можно использовать периоперационно в сочетании с открытым хирургическим вмешательством, эндовенозными процедурами (термическая или химическая абляция магистральной подкожной вены), компрессионной терапией или в сочетании с ними. Назначение пациентам в периоперационном периоде МОФФ позволяет уменьшить выраженность послеоперационных гематом, интенсивность болевого синдрома, сроки реабилитации и тяжесть проявлений ХВН [65, 66].

Безопасность пероральных ФЛП

Подавляющее большинство пациентов хорошо переносят ФЛП. Нежелательные диспепсические (боли в животе, диарея, рвота и др.) и вегетативные (бессонница, головокружение и др.) явления отмечают не более 5% больных. Типичные для разных ФЛП нежелательные побочные реакции представлены в табл. 2 [43].

Таблица 2. Возможные нежелательные побочные реакции при использовании ФЛП [1] Примечание. * — МОФФ безопасна при длительном (до 12 мес) приеме, при этом частота нежелательных побочных реакций не увеличивается.

Противопоказания и ограничения по использованию пероральных ФЛП

Противопоказания возникают только при непереносимости ФЛП или прогнозируемом высоком риске нежелательных побочных реакций. Из-за отсутствия доказательной базы не следует назначать флебопротекторы, если нет субъективной симптоматики ХЗВ (С0А, С1А, С2А), а также для профилактики развития телеангиэктазий, ретикулярных и варикозных вен.

Применение ФЛП у беременных

Во II и III триместрах беременности разрешен прием МОФФ, диосмина, гидроксиэтилрутозидов и комбинации экстракта гинкго двудольного с гептаминолом и троксерутином. Но отсутствие серьезных клинических исследований ограничивает применение ФЛП у беременных случаями, когда польза от применения превосходит потенциальные негативные реакции. Результаты когортного исследования 2015 г. [67] не указывают на повышение частоты выявления неонатальной патологии, числа прерываний беременностей, преждевременных родов при применении ФЛП. Не рекомендуется назначать ФЛП в период грудного вскармливания.

Режим приема и дозирования пероральных ФЛП

Следует назначать рекомендуемые производителями дозы ФЛП и придерживаться стандартных схем и продолжительности лечения. ФЛП назначают курсами, продолжительность которых определяют эмпирически, в зависимости от выраженности симптоматики, продолжительности ремиссии, особенностей побочных реакций. Для пациентов с начальными стадиями ХЗВ (С0S—C2S) длительность стандартного курса варьирует от 1,5 до 3 мес. При хроническом венозном отеке (С3), трофических нарушениях кожи и особенно открытых язвах (С4—С6) ФЛП можно назначать на 6 мес и более [1].

Курсовой прием ФЛП целесообразно начинать для профилактики обострения заболевания или при несоблюдении компрессионного режима. Так, применение средств компрессионной терапии затруднено в жаркое время года, при работе в условиях повышенной температуры и влажности, при применении дресс-кода. Часто приводят к обострению течения ХЗВ длительное вынужденное пребывание в положении сидя или стоя (многочасовые авиаперелеты, автопереезды и др.), увеличение физической нагрузки на работе и в быту. При тяжелых формах ХВН, особенно у пациентов, страдающих ожирением и испытывающих непреодолимые трудности с ношением компрессионных бандажей или медицинского трикотажа, при невозможности компрессионной терапии ФЛП назначают для постоянного приема. Наиболее высокий профиль безопасности при длительном (6—12 мес) приеме имеет МОФФ [1].

Контроль эффективности лечения

Необходимо стремиться к объективизации оценки эффективности проводимого лечения [1]:

— для жалоб и субъективных симптомов полезно использовать визуальные аналоговые шкалы и специфические опросники, в том числе CIVIQ;

— при контроле динамики хронического венозного отека целесообразно применять измерительную ленту или другие инструменты (легометр, волюметр и др.);

— при трофических нарушениях кожи об эффективности лечения свидетельствуют уменьшение воспалительных явлений и площади индуративного целлюлита, а также признаки эпителизации венозной язвы.

При отсутствии лечебного эффекта необходимо проводить дополнительную дифференциальную диагностику [1].

Таким образом, ФЛП играют важную роль в профилактике и лечении ХЗВ и их осложнений. Различаясь по составу и механизму действия, все они успешно используются при ранних проявлениях ХЗВ, в то время как на более поздних стадиях, сопровождающихся отеком и трофическими нарушениями кожи, наиболее доказанную эффективность проявляет МОФФ. Для профилактики и лечения ХВН при ВБ и ПТБ необходимо воздействовать не только на отдельные их проявления (отеки, варикозные вены, трофические язвы и т. д.), но и системно, с учетом патогенеза заболевания. Такой подход к лечению включает использование МОФФ [55, 68].

Необходимо подчеркнуть, что все исследования МОФФ проводились с использованием оригинального препарата, зарегистрированного в Российской Федерации под названием детралекс. Все новые ФЛП, а также дженерики уже существующих оригинальных флебопротекторов для оценки их эффективности и безопасности должны проходить полноценные рандомизированные клинические испытания по стандартным протоколам, адаптированным для каждой стадии и формы ХЗВ. Формальная биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов не может служить гарантией аналогичного клинического эффекта и безопасности [1]. Результаты исследований с использованием детралекса нельзя переносить на другие препараты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: porembskaya@yandex.ru;

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail