Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Николаева М.Г.

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет», Барнаул, Россия

Момот К.А.

Алтайская краевая клиническая больница, Барнаул, Россия

Ясафова Н.Н.

Алтайская краевая клиническая больница, Барнаул, Россия

Момот А.П.

Алтайский филиал ФГБУ «НМИЦ гематологии», Барнаул, Россия

Хорев Н.Г.

Алтайский государственный медицинский университет, Барнаул;
Отделенческая клиническая больница ст. Барнаул

Роль приобретенных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений у женщин репродуктивного возраста при носительстве Лейденской мутации фактора V

Авторы:

Николаева М.Г., Момот К.А., Ясафова Н.Н., Момот А.П., Хорев Н.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2018;12(3): 101‑108

Просмотров: 477

Загрузок: 6

Как цитировать:

Николаева М.Г., Момот К.А., Ясафова Н.Н., Момот А.П., Хорев Н.Г. Роль приобретенных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений у женщин репродуктивного возраста при носительстве Лейденской мутации фактора V. Флебология. 2018;12(3):101‑108.
Nikolaeva MG, Momot KA, Yasafova NN, Momot AP, Khorev NG. The Role of the Acquired Risk Factors in the Development of Venous Thromboembolism in the Women of Reproductive Age Carrying Factor V Leiden. Flebologiya. 2018;12(3):101‑108. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo2018123101

?>

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), к которым относят тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз подкожных вен и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), носят междисциплинарный характер и остаются одной из важных проблем клинической медицины. Значение ВТЭО обусловлено их высоким потенциальным риском для здоровья и жизни пациента [1, 2]. Показано, что частота возникновения ВТЭО в общей популяции составляет 1—1,5 случая на 1000 жителей ежегодно с частотой ТЭЛА до 60 эпизодов на 100 000 населения [3—5].

Имеется широкий спектр постоянных (неуправляемых) и временных (относительно управляемых) факторов риска развития ВТЭО [6]. При этом носительство мутации фактора V Лейден — [мутации FVL (1691)GA/AA] традиционно рассматривают как постоянный, генетически обусловленный фактор риска развития тромботических событий [7, 8]. Согласно заключению Международного консенсуса по профилактике и лечению ВТЭО [9] и рекомендациям Королевского колледжа акушеров и гинекологов [10], риск развития ВТЭО при мутации фактора V Лейден значим и определен как в гомо- (АА), так и в гетерозиготном (GA) варианте данной мутации. Отметим, что в Российских клинических рекомендациях и протоколах данный факт ставится под сомнение и в качестве фактора высокого риска рассматривается только наличие редкой гомозиготы мутации FVL (1961)АA [2, 11]. Реализация ВТЭО при обоих вариантах носительства наиболее часто ассоциируется с дополнительными, временно действующими, провоцирующими факторами, такими как хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация, гормонотерапия, химиотерапия, или с сосуществованием других, неуправляемых факторов риска, таких как возраст, группа крови, гендерная принадлежность, наличие тромботического анамнеза. У женщин — носительниц мутации FVL (1691)GA вероятность развития ВТЭО, как известно, увеличивается при беременности, в послеродовом периоде, при использовании комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) или менопаузальной гормональной терапии [2].

С учетом вышеизложенных данных не совсем ясно, почему в клинической практике при прогнозировании развития тромботических событий не учитывается лабораторный фенотип мутации FVL (1691)GA — резистентность фактора Vа к активированному протеину С (АПС-резистентность), величина которой у данных пациентов и определяет наклонность к внутрисосудистому тромбообразованию. Неоднозначное мнение исследователей о значимости гетерозиготного носительства мутации FVL (1961)GA, как самостоятельного, так и в сочетании с известными временными факторами риска развития ВТЭО, отсутствие данных о роли лабораторного фенотипа в виде АПС-резистентности в качестве возможной причины ВТЭО и определило цель настоящей работы.

Цель исследования — оценить взаимосвязь сочетания приобретенных факторов тромбогенного риска с первичной АПС-резистентностью, обусловленной гетерозиготным носительством мутации FVL (1691)GA и ВТЭО.

Материал и методы

На базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России с 2009 по 2017 г. проведено проспективное клиническое когортное исследование 1100 женщин репродуктивного возраста, проанализированы течение и исходы 2707 беременностей. Выделены две когорты: основная группа — 500 пациенток с генотипом FVL (1691)GA (средний возраст 30,2±4,7 года, суммарное число законченных беременностей 1085) и группа контроля — 600 женщин, нормозиготных в отношении мутации FVL (1691)GG (средний возраст 30,3±3,9 года, суммарное число законченных беременностей 1622).

Критерии включения в основную группу:

— женский пол;

— носительство мутации FVL (1691)GA;

— возраст от 18 до 45 лет.

Критерии включения в контрольную группу те же, что и для основной группы, однако пациентки не являлись носителями гена FVL(1691)GA/AA.

Критерии исключения из групп исследования:

— аутоиммунные заболевания, включая антифосфолипидный синдром;

— наличие хромосомных аберраций.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 5 от 25.06.09).

У всех пациенток, поступивших под наблюдение, при определении мутации FVL (1691)GA исследовали уровень АПС-резистентности. Данный показатель оценивали при отсутствии гепаринопрофилактики с помощью набора реагентов Фактор V-PC-тест (ООО фирма «Технология-Стандарт», Россия) по значению нормализованного отношения (НО).

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51). Проверка вариационных рядов на нормальность распределения проводили с помощью теста Шапиро—Уилка (Shapiro—Wilk’s W-test). Данные лабораторных показателей представлены в виде медианы (Ме), 95% доверительного интервала (95% CI) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Сравнение рядов выполняли с использованием непараметрических методов. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное значение и относительную величину в процентах, проверку статистических гипотез о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот осуществляли с использованием критерия χ2 и точного критерия Фишера. Для бинарных признаков вычисляли относительный риск (RR) и 95% доверительный интервал. Критический уровень значимости различий определен как p<0,05. Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком (ВТЭО или отсутствие ВТЭО), выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков использовали модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения предикторов. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представлены набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента, а также оценкой показателя согласия (Concordant) фактической принадлежности пациента к той или иной группе.

Результаты

Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту (р>0,05), этнической принадлежности: основная группа на 91,2%, а группа контроля на 89,9% представлена русскими (р>0,05).

Из носительниц мутации FVL (1691)GA за период наблюдения тромботические события зарегистрированы у 70 (14,0%) женщин, в группе контроля — у 9 (1,5%) (RR 9,3; 95% CI 4,7—18,5; р<0,0001).

Во всех 9 случаях ВТЭО в группе контроля диагностирован ТГВ нижних конечностей. У 6 пациенток ТГВ выявлен вне беременности, в том числе на фоне приема КГК у 5 пациенток. В 1 случае ТГВ развился после блокируемого интрамедуллярного остеосинтеза при диафизарном переломе большеберцовой кости. В 3 наблюдениях ТГВ зарегистрирован в связи с беременностью и родами: в 1 случае в I триместре, в 2 случаях в послеродовом периоде на 3-и и 6-е сутки.

У 70 пациенток — носительниц мутации FVL (1961)GA в различные периоды жизни зарегистрировано 98 эпизодов тромботических событий: у 45 (64,3% от 70) однократный эпизод ВТЭО, у 22 (31,4% от 70) 1 случай ретромбоза, у 3 (4,3% от 70) по 2 случая ретромбоза (табл. 1).

Таблица 1. Частота ТГВ при носительстве мутации FVL (1961)GA у женщин репродуктивного возраста на фоне различных дополнительных факторов риска Примечание. ОРВИ — острая респираторно-вирусная инфекция.

Из 41 эпизода первичного тромбоза, возникшего на фоне приема КГК у носительниц мутации FVL (1961)GA, в 30 случаях процесс локализовался в глубоких венах голени, в 10 — носил проксимальный характер, в 1 — диагностирована ТЭЛА. В процессе лечения 2 пациенткам был имплантирован кава-фильтр. Необходимо отметить, что КГК назначались исключительно с целью контрацепции. Эпизодов ретромбоза на фоне приема КГК не зафиксировали. Принимая во внимание, что эстрогенсодержащие лекарственные средства широко используются в гинекологической практике (контрацепция, менопаузальная гормональная терапия, циклы стимуляции овуляции и т. п.), мы рассчитали риск развития ВТЭО на фоне приема КГК у носительниц мутации FVL (1961)GA, который составил 9,2 (RR 9,2; 95% CI 3,9—21,9; р<0,0001).

ТГВ в связи с беременностью зарегистрирован у 12 (17,1%) из 70 пациенток с первичным ВТЭО, у 1 — тромбоз яремной вены справа; у 9 — глубоких венах голени, у 2 ТГВ носил проксимальный характер.

У 9 (12,9%) из 70 женщин с первичным ВТЭО, носительниц мутации FVL (1961)GA, ТГВ развился после лапароскопических гинекологических операций (15,3% от 59 гинекологических операций). У всех 9 пациенток присутствовали дополнительные факторы риска в виде варикозной болезни нижних конечностей, ИМТ ≥25 кг/м2, эпизодов репродуктивных потерь в анамнезе, что по совокупности данных позволило отнести их к группе умеренного риска развития ВТЭО после хирургического вмешательства [2]. Отметим, что гепаринопрофилактику в послеоперационном периоде у данных пациенток не проводили. Нами рассчитан риск развития ВТЭО у носительниц мутации FVL (1961)GA после лапароскопических гинекологических операций, составивший 9,6 (RR 9,6; 95% CI 0,54—171,5; р=0,1243).

В 7 (10%) наблюдениях из 70 женщин с первичным ВТЭО, или 1,4% от 500, с генотипом FVL (1691)GA причину ТГВ установить не удалось. У всех пациенток с идиопатическим ТГВ в течение 1-го года произошел эпизод ретромбоза на фоне ОРВИ (n=3) или после хирургического вмешательства (n=4).

Вирусная инфекция как возможный фактор, индуцировавший первичный эпизод ТГВ, зафиксирована в 1 случае.

В общей сложности вне беременности ВТЭО развились у 58 (11,6%) из 500 пациенток: однократный эпизод ВТЭО у 51 (87,9%); ретромбозы у 7 (12,1%). Во время беременности гетерозиготное носительство мутации FVL (1961)GA сопровождалось развитием ВТЭО у 33 (6,6%) пациенток из 500, причем в 21 случае это были ретромбозы.

Необходимо отметить, что, несмотря на наличие статистически значимой связи носительства мутации FVL (1691)GA с риском развития ВТЭО при действии дополнительных временных факторов риска, предсказать степень вероятности развития тромбоза не всегда возможно. С целью определения специфического маркера возможной тромботической опасности нами был рассмотрен лабораторный фенотип изучаемой мутации — АПС-резистентность, величина которой, как отмечалось выше, и определяет риск внутрисосудистого тромбообразования.

Медиана АПС-резистентности (по показателю НО) во время тромботического события у 27 небеременных пациенток — носительниц мутации FVL (1691)GA составила 0,44 (95% CI 0,41—0,49), что значимо ниже (р=0,001) аналогичного показателя в группе женщин без эпизода ВТЭО, который был равен 0,56 (95% CI 0,53—0,57), и в группе с генотипом FVL (1691)GG, где он был равен 1,00 (95% CI 0,85—1,4; р<0,001) (см. рисунок).

Показатель АПС-резистентности в остром периоде ТГВ, а также при отсутствии ТГВ у носительниц мутации FVL (1691)GA и при генотипе FVL (1691)GG вне беременности. Обозначения: медиана — маркер; «ящик» — межквартильный размах между 25 и 75‰; «усы» — значения, соответствующие 2,5 и 97,5‰; свободные элементы — выбросы.

Мы также оценили такие возможные факторы риска, как семейный анамнез ВТЭО (родственники первой линии в возрасте до 50 лет), возраст пациенток и соматический фон, способствующие развитию ВТЭО при носительстве мутации FVL (1691)GA. У родственников женщин, перенесших ВТЭО, тромботические события зарегистрированы в 26 (37,1%) из 70 случаев против 112 (26,0%) из 430 в группе женщин без отягощенного личного тромботического анамнеза при носительстве мутации FVL (1691)GA (RR 1,4; 95% CI 1,1—2,0; р=0,0431). Возраст старше 35 лет наряду с семейным анамнезом также статистически значимо был связан с риском развития ВТЭО (RR 1,8; 95% CI 1,2—2,6; р=0,0041) (табл. 2).

Таблица 2. Соматический статус и возраст пациенток с личной историей тромбозов при носительстве мутации FVL (1691)GA Примечание. ВБНК — варикозная болезнь нижних конечностей.

С целью изучения соматического статуса мы проанализировали более 30 нозологических форм. Диагностику осуществляли смежные специалисты согласно директивным документам, с использованием лабораторных, функциональных и клинических методов. Статистический анализ полученных данных показал, что пациентки с личной историей тромбозов при носительстве мутации FVL (1691)GA значимо чаще страдают варикозной болезнью нижних конечностей (код по МКБ-10: I83.9), гипертензивной болезнью с преимущественным поражением сердца без сердечной недостаточности (код по МКБ-10: I11.9), избыточной массой тела (код по МКБ-10: E66) и хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания.

Мы изучили связь выделенных в табл. 2 состояний с развитием ВТЭО у носительниц мутации FVL (1691)GA и не обнаружили соматически здоровых женщин с эпизодами ВТЭО в анамнезе среди наших пациенток. Коморбидные состояния при носительстве мутации FVL (1691)GA обнаружены у 67 (95,7%) из 70 пациенток с тромбозами в личном анамнезе и у 91 (21,4%) из 430 — без таковых (RR 4,5; 95% CI 3,7—5,4; р<0,0001). Как правило, гипертензия и/или варикозная болезнь нижних конечностей сочетались с избыточной массой тела.

С целью ранжирования выделенных предикторов при носительстве мутации FVL (1691)GA по степени связи с ВТЭО вне беременности мы провели множественный логистический регрессионный анализ. Получено несколько моделей в различных клинических ситуациях. Модели сформированы посредством поэтапного включения предикторных переменных, в качестве которых отобрано 5 факторов риска, статистически значимо чаще определяемых у носительниц мутации FVL (1691)GA с личной историей тромбозов: гипертензивные состояния, ВБНК, ИМТ ≥25 кг/м2, хронические воспалительные заболевания органов дыхания; семейная история ВТЭО и возраст старше 35 лет (табл. 3).

Таблица 3. Факторы риска ВТЭО при носительстве мутации FVL (1691)GA в различных клинических ситуациях

Данный анализ позволил выявить наиболее независимые и постоянные факторы риска ВТЭО у небеременных носительниц FVL (1691)GA: возраст старше 35 лет и избыточную массу тела. При воздействии дополнительного временного фактора риска характеристика модели меняется.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что носительство мутации FVL (1961)GA у женщин репродуктивного возраста ассоциировано с ВТЭО как вне, так и во время беременности и реализуется при воздействии дополнительных факторов риска и/или на фоне соматической патологии. У 50 (86,2%) небеременных женщин из 58 наблюдений ТГВ манифестировал как ятрогенный (прием КГК — у 41 и хирургическое вмешательство — у 9). Прием эстрогенсодержащих КГК абсолютно противопоказан при носительстве FVL (1961)GA [12, 13], однако 63 пациенткам исследуемой группы был предложен именно данный вид плановой контрацепции, который сопровождался развитием ВТЭО в 41 (65,1%) из 63 случаев, при этом тромбоз произошел в первые 3 мес приема контрацептива.

Хирургическое вмешательство инициировало первичный тромбоз у 9 пациенток — носительниц мутации FVL (1961)GA, что говорит об умеренном риске развития ВТЭО в послеоперационном периоде [14] и предполагает гепаринопрофилактику в сроки, рекомендуемые для таких пациентов [2, 13, 15, 16]. Тем не менее ни одна из 9 пациенток гепаринопрофилактику не получала.

Важная роль у носительниц FVL (1961)GA принадлежит фоновой соматической патологии. При этом факторами риска вне беременности являются возраст старше 35 лет и избыточная масса тела. В нашем исследовании избыточная масса тела (ИМТ ≥25 кг/м2) оказалась связана с риском ВТЭО, что не противоречит данным зарубежных и отечественных авторов [17, 18]. Представленные данные по структуре соматической патологии, на наш взгляд, имеют практическое значение с точки зрения возможной модификации этих факторов риска. Например, избыточная масса тела — фактор управляемый, коррекция массы тела может не только уменьшить риск развития ВТЭО практически в 2 раза, но и повлиять на показатели артериального давления, тем самым дополнительно снизив риск.

К ключевым моментам проделанной работы можно отнести представленные выше ранее не рассматриваемые специалистами данные по АПС-резистентности при носительстве мутации FVL (1961)GA, сопоставленные с клиническими проявлениями. Важно отметить, что во всех случаях тромбоза показатель АПС-резистентности составлял ≤0,49 (95% CI 0,41—0,49). Данный лабораторный маркер при носительстве мутации FVL (1961)GA указывает на состояние тромботической готовности, которая в последующем, в совокупности с клиническими данными, требует проведения гепаринопрофилактики.

Заключение

Наряду с дополнительными факторами риска ВТЭО при носительстве мутации FVL (1691)GA объективным лабораторным маркером, подтверждающим целесообразность проведения тромбопрофилактики, служит показатель АПС-резистентности. Данные проведенного исследования могут быть использованы при создании новых версий клинических рекомендаций по профилактике ВТЭО, в том числе в области гинекологии.

Полагаем, что в рамках профилактической направленности персонифицированной медицины гетерозиготное носительство мутации FVL (1691)GA следует считать:

— противопоказанием к назначению комбинированных гормональных контрацептивов;

— показанием к определению степени выраженности АПС-резистентности;

— показанием при наличии показателя АПС-резистентности по, НО ≤0,49 к проведению тромбопрофилактики после хирургического вмешательства любого объема, в том числе в гинекологической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование проведено без стороннего финансового участия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — М.Г.

Сбор и обработка материала — К.А.

Статистическая обработка материала — Н.Н.

Написание текста — М.Г.

Редактирование — А.П., Н.Г.

*e-mail: nikolmg@yandex.ru; тел:8-903-996-2900;

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail