Неуклонно прогрессирующее течение хронических заболеваний вен (ХЗВ) приводит к развитию осложнений у 15—25% пациентов с варикозной болезнью (ВБ) и более чем у 80% пациентов с посттромботической (ПТБ) болезнью [1, 2]. Трофические язвы (ТЯ) являются тяжелым осложнением этих заболеваний, приводящим к значительному снижению качества жизни, длительной нетрудоспособности и последующей инвалидизации пациентов [3, 4]. Комплексное обследование и лечение пациентов с ТЯ венозной этиологии требует значительных затрат и остается одной из самых значимых социально-экономических и медицинских проблем даже для экономики современных промышленно развитых стран [5—7]. В соответствии с этапной концепцией лечения венозных ТЯ первоначально необходимо добиться эпителизации или уменьшения площади язвенного дефекта, улучшения состояния окружающих тканей, уменьшения болевого и отечного синдрома [6, 8, 9]. В дальнейшем проводят хирургическое вмешательство или намечают программу поддерживающей терапии, направленной на снижение риска рецидива ТЯ. В комплексном лечении пациентов с венозными ТЯ широко используют разнообразные препараты, улучшающие состояние венозной стенки, микроциркуляцию, защищающие эндотелий и ускоряющие процесс эпителизации. Одним из наиболее перспективных препаратов является сулодексид, который представляет собой естественную смесь гликозаминогликанов, состоящую на 80% из гепариноподобной фракции с высоким сродством к антитромбину ІІІ и 20% дерматансульфата с высоким сродством к кофактору ІІ гепарина [10, 11]. Он обладает антикоагуляционным, антитромботическим и профибринолитическим свойствами. Его ангиопротективное воздействие связано с восстановлением структурной и функциональной целостности эндотелия сосудов [12, 13]. Поэтому, с нашей точки зрения, учитывая свойства сулодексида, при его использовании в комплексном лечении пациентов с ХЗВ С6 клинического класса открываются новые возможности получения положительного эффекта и оптимизации динамических результатов лечения.

Цель исследования — оценить эффективность применения сулодексида в комплексном лечении пациентов с венозными ТЯ.

В проспективном сравнительном исследовании, проведенном в сосудистом отделении клиники и кафедры госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» в период с 2012 по 2014 г., приняли участие 86 пациентов с ХЗВ класса С6 по СЕАР. От каждого пациента было получено информированное согласие на участие в исследовании, которое проводилось в соответствии с утвержденным протоколом, этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Сеул, 2008), трехсторонним Соглашением по надлежащей клинической практике (ICH GCP) и действующим законодательством Р.Ф. Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет; пол любой; отсутствие беременности; подтвержденное ХЗВ класса С6; подписанное добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: отказ пациента от участия на любом этапе лечения; невозможность сотрудничать с пациентом; наличие сопутствующей патологии в стадии декомпенсации и остром периоде; период лактации; беременность в ходе исследования, наличие сахарного диабета; наличие клинически значимой артериальной патологии нижних конечностей; гиперчувствительность к сулодексиду, выявленная в процессе исследования; наличие геморрагического диатеза и заболеваний, сопровождающихся пониженной свертываемостью крови.

В наших наблюдениях преобладали пациенты с местными воспалительными и некротическими явлениями в Т.Я. Учитывая, что при ТЯ венозной этиологии границы фаз язвенного процесса существенно размыты и условны, фазу процесса расценивали как экссудативную. Пациентов разделили на две группы. В 1-ю (основную) группу включили 42 пациента, история болезни которых имела четный номер, во 2-ю (контрольную) — 44 больных с нечетным номером истории болезни. Пациенты обеих групп получали однотипное местное лечение ТЯ, включающее ежедневный двукратный туалет язвенной поверхности с использованием антисептических растворов и мазевых повязок. На весь период лечения пациентам рекомендовали лечебно-охранительный режим с элементами постурального дренажа. Компрессионную терапию осуществляли с помощью готового медицинского компрессионного трикотажа 3-й степени компрессии. В ходе исследования флеботропные препараты и дезагреганты не назначали.

В 1-ю группу были включены 42 пациента (28 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 28 до 75 лет (средний возраст 61,2 года). ВБ и ПТБ были диагностированы у 31 (77%) и 11 (23%) пациентов соответственно. Давность ХЗВ в основной группе составила 17,2±4,5 года. Площадь Т.Я. в данной группе варьировала от 12,3 до 18,6 см² (средняя 15,4 см²). У 29 (69%) пациентов ТЯ локализовалась на левой, и в 13 (31%) — на правой голени. Длительность существования ТЯ колебалась от 1 года до 6 лет (средняя 3,8 года). Индекс массы тела (ИМТ) находился в диапазоне от 22,1 до 38,2 кг/м² (средний 26,5 кг/м²). ИМТ превышал 30 кг/м² у 6 женщин и 1 мужчины. Значения показателя лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) превышали 0,8 у всех пациентов. В данной группе комплексное лечение включало применение сулодексида (Вессел Дуэ Ф, производитель «Альфа Вассерманн», Италия) по стандартной схеме. Лечение начинали с ежедневного внутримышечного введения содержимого 1 ампулы (600 ЛЕ/2 мл) препарата в течение 20 дней. Затем в течение 30 дней пациенты продолжали терапию, принимая препарат перорально по 1 капсуле (250 ЛЕ) 2 раза в день в перерыве между приемами пищи. В начале и конце лечения осуществляли контроль коагулограммы с определением следующих показателей: активированного частичного тромбопластинового времени, антитромбина ІІІ, времени кровотечения и времени свертывания.

Во 2-ю группу вошлии 44 пациента (29 женщин и 15 мужчин в возрасте от 26 до 83 лет, средний возраст 59,1 года), консервативное лечение которых исключало применение сулодексида. ВБ и ПТБ были диагностированы у 33 (75,0%) и 11 (25,0%) пациентов соответственно. Давность ХЗВ в среднем составила 16,9±6,9 года. Площадь Т.Я. варьировала от 11,8 до 19,4 см² (средняя 14,9 см²), длительность ТЯ — от 1,5 года до 7 лет (средняя 4,2 года). У 31 (70%) пациента ТЯ локализовалась на левой, а у 13 (30%) — на правой голени. Диапазон ИМТ составил от 21,8 до 37,9 кг/м² (средний 25,8 кг/м²). У 7 женщин и 2 мужчин ИМТ превышал 30 кг/м². Значения ЛПИ у всех больных превышали 0,8.

Статистических различий между группами не зафиксировали по возрасту (p=0,16), полу (p=0,92), нозологии (p=0,888), давности ХЗВ (p=0,92), длительности ТЯ (p=0,94).

Всем пациентам выполняли ультразвуковое ангиосканирование.

По окончании стационарного лечения всех пациентов наблюдали амбулаторно и осматривали каждую неделю до полной эпителизации Т.Я. Основным критерием эффективности было завершение эпителизации ТЯ после 1-го месяца лечения, помимо этого сравнивали достижение эпителизации ТЯ через 2 мес, а также оценивали динамические изменения (уменьшение площади и средняя скорость эпителизации) ТЯ в процессе эпителизации. ТЯ считали излеченными, если произошла полная эпителизация поверхности. Планиметрию Т.Я. осуществляли при помощи стандартных контактных методик. Чаще всего копирование поверхности ТЯ производили с помощью двухслойной прозрачной пленки. Верхний слой пленки с нанесенным контуром ТЯ сканировали с последующей компьютерной обработкой. Скорость заживления ТЯ вычисляли по формуле: V= (S1–S2)/t, где V — скорость (в мм²/сут), t  — временной интервал между измерениями площади (в сут), S1, S2 — площадь ТЯ при предыдущем и последующих измерениях (в мм²) [4].

Для контроля над течением раневого процесса (на 5, 10 и 20-е сутки) использовали классический микробиологический и цитологический методы, контролирующие динамику микробного спектра, уровень обсемененности (КОЕ/мл) и регенеративных процессов в тканях. По функционально-диагностическому значению цитологическую картину разделяли на дегенеративно-воспалительную, воспалительную и воспалительно-регенераторную.

Данные представлены в виде абсолютных и относительных величин, средних со стандартным отклонением. Статистическую обработку полученных данных провели, используя t-тест Стьюдента, при оценке различия долей использовали критерий χ² Критические значения уровня статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равными p<0,05.

При применении сулодексида осложнений и аллергических реакций у 42 пациентов 1-й группы зафиксировано не было. Пациенты 1-й группы уже на 2—3-и сутки применения сулодексида отмечали улучшение состояния в виде быстрого купирования болевого синдрома, уменьшения чувства тяжести, жжения и зуда в пораженной конечности. На 5-е сутки лечения у 34 (81%) пациентов болевой синдром был полностью купирован, а 31 (74%) пациент отметил отсутствие чувства жжения и зуда. После 10 внутримышечных инъекций сулодексида у всех пациентов 1-й группы болевой синдром в области ТЯ был купирован. Жалобы на парестезии предъявляли только 4 (10%) из них. Во 2-й группе на 5-е сутки снижение интенсивности болевого синдрома отметили 9 (20%) пациентов. Снижение чувства жжения и зуда зафиксировано у 16 (36%) пациентов. У 27 (61%) пациентов 2-й группы на 10-е сутки выявлено выраженное снижение болевого синдрома при отсутствии его полного купирования, а исчезновение жжения и зуда зафиксировано у 28 (63%). Данные результаты и их соотношение в 1-й и 2-й группах оставались неизмененными на 30-е сутки лечения.

Сроки очищения поверхности, появления грануляций и начала эпителизации в 1-й и 2-й группах пациентов составляли 6,2±1,2 и 9,8±1,4 сут (p=0,059); 9,8±0,8 и 13,4±1,6 сут (p=0,048); 15,9±2,1 и 23,6±1,2 сут (p=0,003) соответственно. Различия были статистически значимы для стадий грануляции и эпителизации.

В процессе лечения наблюдалось уменьшение площади ТЯ, причем в 1-й группе динамика этого процесса была более выражена, начиная с 10-х суток лечения (табл. 1).

Результаты, приведенные в табл. 2, свидетельствуют, что скорость заживления ТЯ за период с 10-х по 20-е сутки лечения в 1-й группе пациентов выше аналогичного показателя во 2-й группе.

Доля пациентов с полной эпителизацией ТЯ была выше в 1-й группе. В основной группе через 1 мес полностью эпителизировались язвы у 16 (38%), а в контрольной — у 9 (20%) пациентов (р=0,118). Через 2 мес лечения в основной группе язвы эпителизировались у 40 (96%), в контрольной — у 23 (52%) пациентов (р=0,001).

Средний срок, прошедший от начала лечения до полной эпителизации, составил в 1-й и 2-й группах 48,6±0,6 и 74,2±0,2 сут соответственно (р=0,001).

В результатах исследования посевов отделяемого с поверхности ТЯ до начала лечения статистически значимого различия в микробиологической картине у пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено. Преобладал St. aureus — соответственно в 27 (64%) и 28 (63%) наблюдениях. До начала лечения выявлялся высокий уровень микробной обсемененности ТЯ, достигающий 10⁷ — 10⁸ у большинства (55 и 54% соответственно) пациентов. При микроскопическом исследовании отпечатков в обеих группах наблюдали однородность клеточного состава до начала лечения. Определялись нейтрофилы (97%) в той или иной степени деструкции, с явлениями кариопикноза, кариорексиса и кариолизиса. Отмечался неполный или извращенный фагоцитоз. Другие клетки были представлены в препаратах в единичном количестве. У большинства пациентов в раневых отпечатках преобладал дегенеративно-воспалительный тип цитограммы — соответственно в 67 и 66% наблюдений.

Результаты микробиологического исследования посевов отделяемого с поверхности ТЯ в 1-й и 2-й группах на 5-е сутки лечения не зафиксировали статистически значимых различий (р>0,05). Наблюдалось умеренное сужение микробного спектра. Это характерно на примере St. aureus — соответственно с 64 и 63% до 52 и 57% наблюдений. На 5-е сутки от начала лечения у пациентов обеих групп отмечена положительная тенденция в снижении уровня микробной обсемененности, соответственно с 10⁷—10⁸ до 10⁶—10⁷ КОЕ/г (р>0,05), без статистически значимых различий между группами. Результаты, полученные на 10-е и 20-е сутки лечения, свидетельствуют о снижении роста микробной флоры по сравнению с исходными данными, более выраженном в 1-й группе. На примере St. aureus — соответственно 29 и 19% в основной и 34 и 23% в контрольной группе. Обсемененность отделяемого ТЯ в 1-й и 2-й группах на 10-е и 20-е сутки лечения представлена в табл. 3.

У большинства пациентов 1-й и 2-й групп на 5-е сутки лечения значимых изменений цитограмм не наблюдали. В 1-й группе на 10-е сутки лечения зафиксирован воспалительный тип цитограммы у 62% пациентов, а у 21% выявлен воспалительно-регенераторный тип. Во 2-й группе на 10-е сутки также отмечено превалирование воспалительного типа цитограммы — 57% наблюдений. Воспалительно-регенераторный тип цитограммы выявлен только у 16% пациентов. На 20-е сутки лечения у всех пациентов 1-й и 2-й групп дегенеративно-воспалительный тип цитограммы не обнаружен. Отмечено увеличение числа наблюдений воспалительно-регенераторного типа цитограммы в контрольной группе до 75%, воспалительный тип выявлен у 25% пациентов. В основной группе воспалительно-регенераторный тип выявлен у 81% пациентов, воспалительный — у 19%.

Стандартное консервативное лечение пациентов с классом С6 включает местное лечение, медикаментозную и компрессионную терапию [4, 9]. Это достаточно трудоемкий и длительно протекающий процесс [3, 5]. Поэтому для ускорения процесса эпителизации ТЯ применяют препараты, способствующие улучшению периферического кровообращения и микроциркуляции [6]. К таким препаратам относится сулодексид (Вессел Дуэ Ф, производитель «Альфа Вассерманн», Италия). Он оказывает комплексное влияние на стенки кровеносных сосудов, вязкость и содержание липидов крови, сосудистую проницаемость и гемодинамику, особенно в микроциркуляторном русле, а также на свертываемость крови, адгезию и агрегацию тромбоцитов, фибринолиз [10, 12, 13].

В нашем исследовании все пациенты 1-й группы на 10-е сутки введения сулодексида отметили полное купирование болевого синдрома, а жалобы на парестезии предъявляли только 4 (9,52%) из них. Полученные результаты были аналогичны данным, представленным в исследовании Ю.Л. Шевченко и соавт. [6]. Применение сулодексида за счет улучшения показателей гемостаза, повышения фагоцитарной активности и восстановления микроциркулярного кровотока приводит к более значимому снижению степени микробной обсемененности раны и активизации репаративных процессов. Результаты, полученные на 10-е и 20-е сутки лечения, свидетельствуют о статистически значимом снижении роста микробной флоры и микробиологической обсемененности отделяемого ТЯ по сравнению с исходными данными, более выраженном в 1-й группе. На 20-е сутки лечения в основной группе воспалительно-регенераторный тип выявлен у 34 (80,9%), а воспалительный тип — у 8 (19,1%) пациентов.

По данным S. Coccheri и F. Mannello [11], применение сулодексида эффективно при лечении пациентов с классом С6. Авторами зафиксированы положительные динамические изменения площади ТЯ, которые были статистически значимы только у пациентов, получавших сулодексид. В нашем исследовании положительные динамические показатели заживления трофических дефектов также превалировали в 1-й группе. Через 1 мес после начала лечения эпителизация ТЯ была достигнута у 16 (38,09%), а в контрольной группе — у 9 (20,45%) пациентов (р=0,118). Спустя 2 мес в основной группе язвы эпителизировались у 40 (96%) пациентов, в контрольной — у 23 (52%) (р<0,001). Аналогичные результаты при исследовании влияния сулодексида на процесс эпителизации ТЯ венозной этиологии были получены M. Kucharzewski и соавт. [14]. Согласно полученным авторами данным, применение сулодексида ускоряет процесс заживления и после 7 нед лечения с его применением ТЯ эпителизируются у 70% пациентов. В нашем исследовании время полной эпителизации ТЯ у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно составило 48,6±0,6 и 74,2±0,2 сут (р=0,001). В то же время необходимо учитывать, что без проведения патогенетически направленного оперативного лечения трудно ожидать длительного безрецидивного течения ТЯ.

Сулодексид является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения пациентов с ХЗВ класса С6. Применение сулодексида способствует ускорению процессов эпителизации трофических язв венозной этиологии.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Информация об источнике поддержки в виде грантов, оборудования, лекарственных препаратов.

Работа выполнялась в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет». Финансовой поддержки со стороны компаний-производителей лекарственных препаратов автор не получал.