Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Петриков А.С.

Кафедра факультетской хирургии им. И.И. Неймарка с курсом хирургии ФПК и ППС

Шойхет Я.Н.

Кафедра факультетской хирургии им. И.И. Неймарка с курсом хирургии ФПК и ППС

Белых В.И.

Кафедра пропедевтики внутренних болезней им. проф. З.С. Баркагана лечебного факультета ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Минздравсоцразвития РФ

Костюченко Г.И.

Научно-исследовательский институт терапии Сибирского отделения РАМН, Новосибирск

Фармакологическая коррекция гипергомоцистеинемии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями

Авторы:

Петриков А.С., Шойхет Я.Н., Белых В.И., Костюченко Г.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2012;6(4): 24‑28

Просмотров : 1081

Загрузок: 54

Как цитировать:

Петриков А.С., Шойхет Я.Н., Белых В.И., Костюченко Г.И. Фармакологическая коррекция гипергомоцистеинемии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями. Флебология. 2012;6(4):24‑28.
Petrikov AS, Shoĭkhet IaN, Belykh VI, Kostiuchenko GI. Pharmacological correction of hyperhomocysteinemia in the patients with venous thromboembolism. Flebologiya. 2012;6(4):24‑28. (In Russ.).

В последние годы во многих исследованиях показана роль гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в возникновении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). В связи с этим важным представляется возможность коррекции ГГЦ с целью снижения риска возникновения ВТЭО, а также их рецидивов [1-7]. Одной из наиболее частых причин повышения содержания гомоцистеина (ГЦ) в крови является полиморфизм генов, приводящих к нарушению ферментных систем, участвующих в метаболизме ГЦ, и снижение содержания витаминов-кофакторов (фолиевая кислота, витамины В6 и В12), необходимых для его метаболизма [8].

Необходимость коррекции ГГЦ при ВТЭО признается многими исследователями [1-7, 9]. Для проведения гомоцистеинснижающей терапии используют фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 [4, 10]. Ряд исследователей [11] считают, что снижение содержания ГЦ в крови приводит к положительному эффекту лечения и успешной профилактике рецидивов ВТЭО. В настоящее время отсутствуют единые подходы к применению различных комбинаций и дозировок фолиевой кислоты и витаминов группы В, а также продолжительности этой терапии у данной категории больных. Некоторые исследователи считают эффективным монотерапию фолиевой кислотой, что способствует уменьшению риска тромбообразования [9]. В то же время установлено, что одновременное использование фолиевой кислоты и витаминов группы В способствует предотвращению рецидивов венозного тромбоза [1].

Однако в других исследованиях не отмечено взаимосвязи приема фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 и снижения риска рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и возникновения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [12]. Несмотря на то что большинство опубликованных исследований [13] подтверждает значимость ГГЦ и ее влияние на эндотелий сосудов, в литературе имеются отдельные сообщения об отсутствии связи ГГЦ с основными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии, в том числе венозных тромбозов.

Все изложенное выше указывает на необходимость дальнейшего изучения влияния фолиевой кислоты и витаминов группы В в комплексном лечении больных с ВТЭО, направленное на снижение содержания ГЦ в крови и уменьшение риска рецидивов развития венозного тромбоза и ТЭЛА.

Цель исследования - изучить эффективность использования препарата, содержащего фолиевую кислоту и витамины В6 и В12, у пациентов с ВТЭО и ГГЦ, разработать оптимальные схемы лечения и определить длительность его применения у данной категории больных.

Материал и методы

На обследовании и лечении находились 102 больных с ВТЭО (42 женщины и 60 мужчин, средний возраст 44,0±2,1 года) на фоне ГГЦ. Критериями включения в группу служило наличие ВТЭО: тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоза поверхностных вен (ТПВ) конечностей, ТЭЛА. Венозные тромбозы подтверждали данными дуплексного сканирования в В-режиме, а ТЭЛА - илиокаваграфией, ангиопульмонографией и эхокардиографией. Среди больных с ВТЭО у 9 пациентов был диагностирован ТПВ, у 48 -ТГВ, у 21 ТГВ сочетался с ТПВ, у 24 наряду с ТГВ наблюдалась ТЭЛА.

Всем пациентам в остром периоде проводили антикоагулянтную терапию. Назначали нефракционированный гепарин по 5000 ЕД внутривенно болюсом, затем по 5000 ЕД 4-6 раз в сутки под кожу живота под контролем активированного частичного тромбопластинового времени и количества тромбоцитов или низкомолекулярные гепарины из расчета 100 МЕ на 1 кг массы тела 2 раза в день на протяжении 3-5 сут. В последующем пациентам назначали варфарин в суточной дозе 5 мг. При достижении значений МНО (международное нормализированное отношение) более 2,0 гепарины отменяли. Флеботоники назначали в остром периоде венозного тромбоза, а в дальнейшем продолжали их прием на протяжении 2 мес. Курсы флеботонической терапии повторяли через 6 мес. Также в остром периоде использовали нестероидные противовоспалительные средства 1 раз в сутки внутримышечно на протяжении 7-10 дней. Применяли компрессионный трикотаж 2-го класса или эластичное бинтование конечностей бинтами средней растяжимости. Аспиринсодержащие препараты в дозе 75-125 мг применяли у больных с гиперагрегационным синдромом после исследования агрегационной функции тромбоцитов. Коррекцию этой составляющей лечения в дальнейшем осуществляли на основе повторных исследований агрегации тромбоцитов.

У всех больных определяли исходное содержание ГЦ в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы «Axis» (Норвегия) по стандартным методикам. За верхнюю границу нормы содержания ГЦ в сыворотке крови для лиц, проживающих в регионе Западной Сибири, принимали 11,0 мкмоль/л [14]. В работе использовали классификацию ГГЦ в зависимости от уровня ГЦ: умеренная (легкая) ГГЦ - от 11,1 до 15,0 мкмоль/л, средняя ГГЦ - от 15,1 до 20,0 мкмоль/л, высокая ГГЦ - более 20,1 мкмоль/л [14, 15].

Всем пациентам назначали комбинированный препарат, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, в дозировке 1 таблетка 2 раза в день. В состав препарата входят: фолиевая кислота (витамин В9) - 0,004-0,006 г; пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) - 0,003-0,005 г; цианокобаламин (витамин В12) - 0,000005-0,000007 г. Выбор препарата был основан на его способности оказывать комплексное патогенетическое воздействие на обмен ГЦ: фолиевая кислота, витамины В6 и В12 обладают способностью активировать ключевые ферменты транссульфирования и реметилирования метионина - метилентетрагидрофолатредуктазу, цистатион-В-синтетазу и метионинсинтетазу, в результате чего происходит превращение токсичного ГЦ в нетоксичный метионин и снижение в крови содержания ГЦ. Препарат нетоксичен, выпускается в удобной для приема таблетированной форме.

Препарат пациенты начинали принимать в стационаре, а затем продолжали его прием в амбулаторных условиях на протяжении года. Эффективность терапии оценивали по динамике содержания ГЦ в сыворотке крови в течение 1 года от начала лечения. При достижении содержания ГЦ ниже 11,0 мкмоль/л переходили на поддерживающую терапию - по 1 таблетке 1 раз в день на протяжении 6 мес.

Для оценки влияния препарата на содержание ГЦ в сыворотке крови при различных исходных его значениях пациенты с ВТЭО были разделены на две группы. В 1-ю группу включены 70 пациентов с ВТЭО и исходным содержанием ГЦ в сыворотке крови 11,1-15,0 мкмоль/л (в среднем 12,8±0,4 мкмоль/л). У 9 пациентов был ТПВ, у 34 - ТГВ, у 11 - ТГВ сочетался с ТПВ, у 16 - наряду с ТГВ отмечалась ТЭЛА. Среди больных 1-й группы на фоне лечения содержание ГЦ в сыворотке крови в динамике через 1-2 мес были исследованы у 28 больных, через 3-4 мес - у 26, через 5-6 мес - у 32, через 7-8 мес - у 20, через 9-10 и 11-12 мес - у 18. Изучение содержания ГЦ у пациентов проводилось по мере их обращения к врачу- флебологу.

Во 2-ю группу включены 32 пациента с ВТЭО и исходным содержанием ГЦ более 15,0 мкмоль/л (в среднем 20,1±3,0 мкмоль/л). Среди них у 14 пациентов был ТГВ, у 10 - ТГВ сочетался с ТПВ, у 8 наряду с ТГВ отмечалась ТЭЛА. Во 2-й группе на фоне лечения содержание ГЦ в сыворотке крови в динамике через 2-4 мес были исследованы у 22 больных, через 6-8 мес - у 14, через 10-12 мес - у 10.

Результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office программного пакета Statistica. Статистическую обработку результатов проводили для качественных данных с помощью z-критерия, для параметрических данных – с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми различия признавали при р<0,05.

Результаты

Среднее содержание ГЦ в сыворотке крови у больных с ВТЭО составило 15,2±0,59 мкмоль/л. У пациентов 1-й группы (исходный уровень ГЦ 11,1-15,0 мкмоль/л) уже после 1-2-месячного курса лечения препаратом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, обнаружено статистически значимое снижение его содержания в среднем до 10,8±0,5 мкмоль/л. В дальнейшем наблюдали постепенное снижение уровня ГЦ до 8,9±0,6 мкмоль/л через 11-12 мес после начала лечения (табл. 1).

Только через 7-8 мес терапии происходило значимое снижение содержания ГЦ в сыворотке крови по сравнению с уровнем при 1-2-месячном курсе лечения - в среднем на 0,9 мкмоль/л, или на 8,3% (р<0,05). Наибольшее снижение содержания ГЦ в сыворотке крови наблюдалось при 10-12-месячном курсе приема препарата, отличаясь от содержания ГЦ при 1-2-месячном курсе лечения на 1,9 мкмоль/л (17,6%; р<0,001).

Установлено, что снижение содержания ГЦ через 1-2 мес приема произошло у 25 (89,3%) из 28 пациентов 1-й группы, через 3-4 мес - у 24 (92,2%) из 26, через 5-6 мес - у 29 (90,6%) из 32, через 7-8 мес лечения - у 18 (90,0%) из 20, а при терапии от 9 мес до 1 года - у всех больных.

У пациентов 2-й группы уже после 2-4 мес лечения препаратом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, произошло значительное снижение содержания ГЦ - в среднем на 8,6 мкмоль/л. В дальнейшем наблюдали постепенное снижение содержания ГЦ, которое спустя 10-12 мес от начала лечения составило в среднем 9,9±0,9 мкмоль/л (табл. 2).

Установлено, что снижение содержания ГЦ через 2-4 мес приема препарата, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, произошло у 20 (90,9%) из 22 пациентов 2-й группы, через 6-8 мес - у 13 (92,9%) из 14, через 10-12 мес - у всех больных.

В процессе наблюдения и лечения за больными с ВТЭО была выделена группа пациентов, которые самостоятельно или по рекомендации врача прекращали прием препарата, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, уже через 1-2 мес после нормализации содержания ГЦ в сыворотке крови. У 10 больных было исследовано содержание ГЦ через 3-4 мес после отмены гомоцистеинснижающего лечения, у 12 - через 5-6 мес. Установлено, что у всех больных, прекративших прием препарата, происходило повышение содержания ГЦ в сыворотке крови: через 3-4 мес после отмены препарата - в среднем на 25,0% (до 13,0±0,7 мкмоль/л; р<0,001), через 5-6 мес - в среднем на 33,3% (до 13,7±2,0 мкмоль/л; р<0,02), что не отличалось от исходных значений в этих группах до лечения (р>0,05). Это свидетельствует о необходимости более длительной гомоцистеинснижающей терапии.

Что касается осложнений и побочных реакций, то только в одном случае отмечен с аллергический дерматит, что потребовало отмены препарата. В дальнейшем у этого пациента лечение проводили только фолиевой кислотой.

Таким образом, представленные результаты показывают, что комбинированный препарат, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, высокоэффективен и безопасен при коррекции ГГЦ у больных с ВТЭО вне зависимости от исходного содержания ГЦ.

Выводы

1. У больных с ВТЭО пероральное применение комбинированного лекарственного средства, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, продемонстрировало высокую эффективность и безопасность в коррекции ГГЦ независимо от исходного содержания ГЦ в сыворотке крови.

2. У всех больных с ВТЭО использование комбинированного лекарственного препарата, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, приводило к снижению исходно повышенного содержания ГЦ.

3. Отмена гомоцистеинснижающей терапии сразу после нормализации уровня ГЦ в крови сопровождается повышением его содержания уже через 3-4 мес после прекращения лечения. В связи с этим продолжительность приема комбинированного лекарственного средства, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, в лечебной дозе должна составлять не менее 9-10 мес.

Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.П., Я.Ш., В.Б.

Сбор и обработка материала - А.П., В.Б., Г.К.

Статистическая обработка - А.П.

Написание текста - А.П.

Редактирование – Я.Ш., В.Б.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail