В последние годы во многих исследованиях показана роль гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в возникновении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). В связи с этим важным представляется возможность коррекции ГГЦ с целью снижения риска возникновения ВТЭО, а также их рецидивов [1-7]. Одной из наиболее частых причин повышения содержания гомоцистеина (ГЦ) в крови является полиморфизм генов, приводящих к нарушению ферментных систем, участвующих в метаболизме ГЦ, и снижение содержания витаминов-кофакторов (фолиевая кислота, витамины В₆ и В₁₂), необходимых для его метаболизма [8].

Необходимость коррекции ГГЦ при ВТЭО признается многими исследователями [1-7, 9]. Для проведения гомоцистеинснижающей терапии используют фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂ [4, 10]. Ряд исследователей [11] считают, что снижение содержания ГЦ в крови приводит к положительному эффекту лечения и успешной профилактике рецидивов ВТЭО. В настоящее время отсутствуют единые подходы к применению различных комбинаций и дозировок фолиевой кислоты и витаминов группы В, а также продолжительности этой терапии у данной категории больных. Некоторые исследователи считают эффективным монотерапию фолиевой кислотой, что способствует уменьшению риска тромбообразования [9]. В то же время установлено, что одновременное использование фолиевой кислоты и витаминов группы В способствует предотвращению рецидивов венозного тромбоза [1].

Однако в других исследованиях не отмечено взаимосвязи приема фолиевой кислоты, витаминов В₆ и В₁₂ и снижения риска рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и возникновения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [12]. Несмотря на то что большинство опубликованных исследований [13] подтверждает значимость ГГЦ и ее влияние на эндотелий сосудов, в литературе имеются отдельные сообщения об отсутствии связи ГГЦ с основными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии, в том числе венозных тромбозов.

Все изложенное выше указывает на необходимость дальнейшего изучения влияния фолиевой кислоты и витаминов группы В в комплексном лечении больных с ВТЭО, направленное на снижение содержания ГЦ в крови и уменьшение риска рецидивов развития венозного тромбоза и ТЭЛА.

Цель исследования - изучить эффективность использования препарата, содержащего фолиевую кислоту и витамины В₆ и В₁₂, у пациентов с ВТЭО и ГГЦ, разработать оптимальные схемы лечения и определить длительность его применения у данной категории больных.

На обследовании и лечении находились 102 больных с ВТЭО (42 женщины и 60 мужчин, средний возраст 44,0±2,1 года) на фоне ГГЦ. Критериями включения в группу служило наличие ВТЭО: тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоза поверхностных вен (ТПВ) конечностей, ТЭЛА. Венозные тромбозы подтверждали данными дуплексного сканирования в В-режиме, а ТЭЛА - илиокаваграфией, ангиопульмонографией и эхокардиографией. Среди больных с ВТЭО у 9 пациентов был диагностирован ТПВ, у 48 -ТГВ, у 21 ТГВ сочетался с ТПВ, у 24 наряду с ТГВ наблюдалась ТЭЛА.

Всем пациентам в остром периоде проводили антикоагулянтную терапию. Назначали нефракционированный гепарин по 5000 ЕД внутривенно болюсом, затем по 5000 ЕД 4-6 раз в сутки под кожу живота под контролем активированного частичного тромбопластинового времени и количества тромбоцитов или низкомолекулярные гепарины из расчета 100 МЕ на 1 кг массы тела 2 раза в день на протяжении 3-5 сут. В последующем пациентам назначали варфарин в суточной дозе 5 мг. При достижении значений МНО (международное нормализированное отношение) более 2,0 гепарины отменяли. Флеботоники назначали в остром периоде венозного тромбоза, а в дальнейшем продолжали их прием на протяжении 2 мес. Курсы флеботонической терапии повторяли через 6 мес. Также в остром периоде использовали нестероидные противовоспалительные средства 1 раз в сутки внутримышечно на протяжении 7-10 дней. Применяли компрессионный трикотаж 2-го класса или эластичное бинтование конечностей бинтами средней растяжимости. Аспиринсодержащие препараты в дозе 75-125 мг применяли у больных с гиперагрегационным синдромом после исследования агрегационной функции тромбоцитов. Коррекцию этой составляющей лечения в дальнейшем осуществляли на основе повторных исследований агрегации тромбоцитов.

У всех больных определяли исходное содержание ГЦ в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы «Axis» (Норвегия) по стандартным методикам. За верхнюю границу нормы содержания ГЦ в сыворотке крови для лиц, проживающих в регионе Западной Сибири, принимали 11,0 мкмоль/л [14]. В работе использовали классификацию ГГЦ в зависимости от уровня ГЦ: умеренная (легкая) ГГЦ - от 11,1 до 15,0 мкмоль/л, средняя ГГЦ - от 15,1 до 20,0 мкмоль/л, высокая ГГЦ - более 20,1 мкмоль/л [14, 15].

Всем пациентам назначали комбинированный препарат, содержащий фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, в дозировке 1 таблетка 2 раза в день. В состав препарата входят: фолиевая кислота (витамин В9) - 0,004-0,006 г; пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆) - 0,003-0,005 г; цианокобаламин (витамин В₁₂) - 0,000005-0,000007 г. Выбор препарата был основан на его способности оказывать комплексное патогенетическое воздействие на обмен ГЦ: фолиевая кислота, витамины В₆ и В₁₂ обладают способностью активировать ключевые ферменты транссульфирования и реметилирования метионина - метилентетрагидрофолатредуктазу, цистатион-В-синтетазу и метионинсинтетазу, в результате чего происходит превращение токсичного ГЦ в нетоксичный метионин и снижение в крови содержания ГЦ. Препарат нетоксичен, выпускается в удобной для приема таблетированной форме.

Препарат пациенты начинали принимать в стационаре, а затем продолжали его прием в амбулаторных условиях на протяжении года. Эффективность терапии оценивали по динамике содержания ГЦ в сыворотке крови в течение 1 года от начала лечения. При достижении содержания ГЦ ниже 11,0 мкмоль/л переходили на поддерживающую терапию - по 1 таблетке 1 раз в день на протяжении 6 мес.

Для оценки влияния препарата на содержание ГЦ в сыворотке крови при различных исходных его значениях пациенты с ВТЭО были разделены на две группы. В 1-ю группу включены 70 пациентов с ВТЭО и исходным содержанием ГЦ в сыворотке крови 11,1-15,0 мкмоль/л (в среднем 12,8±0,4 мкмоль/л). У 9 пациентов был ТПВ, у 34 - ТГВ, у 11 - ТГВ сочетался с ТПВ, у 16 - наряду с ТГВ отмечалась ТЭЛА. Среди больных 1-й группы на фоне лечения содержание ГЦ в сыворотке крови в динамике через 1-2 мес были исследованы у 28 больных, через 3-4 мес - у 26, через 5-6 мес - у 32, через 7-8 мес - у 20, через 9-10 и 11-12 мес - у 18. Изучение содержания ГЦ у пациентов проводилось по мере их обращения к врачу- флебологу.

Во 2-ю группу включены 32 пациента с ВТЭО и исходным содержанием ГЦ более 15,0 мкмоль/л (в среднем 20,1±3,0 мкмоль/л). Среди них у 14 пациентов был ТГВ, у 10 - ТГВ сочетался с ТПВ, у 8 наряду с ТГВ отмечалась ТЭЛА. Во 2-й группе на фоне лечения содержание ГЦ в сыворотке крови в динамике через 2-4 мес были исследованы у 22 больных, через 6-8 мес - у 14, через 10-12 мес - у 10.

Результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office программного пакета Statistica. Статистическую обработку результатов проводили для качественных данных с помощью z-критерия, для параметрических данных – с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми различия признавали при р<0,05.

Среднее содержание ГЦ в сыворотке крови у больных с ВТЭО составило 15,2±0,59 мкмоль/л. У пациентов 1-й группы (исходный уровень ГЦ 11,1-15,0 мкмоль/л) уже после 1-2-месячного курса лечения препаратом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, обнаружено статистически значимое снижение его содержания в среднем до 10,8±0,5 мкмоль/л. В дальнейшем наблюдали постепенное снижение уровня ГЦ до 8,9±0,6 мкмоль/л через 11-12 мес после начала лечения (табл. 1).

Установлено, что снижение содержания ГЦ через 1-2 мес приема произошло у 25 (89,3%) из 28 пациентов 1-й группы, через 3-4 мес - у 24 (92,2%) из 26, через 5-6 мес - у 29 (90,6%) из 32, через 7-8 мес лечения - у 18 (90,0%) из 20, а при терапии от 9 мес до 1 года - у всех больных.

У пациентов 2-й группы уже после 2-4 мес лечения препаратом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, произошло значительное снижение содержания ГЦ - в среднем на 8,6 мкмоль/л. В дальнейшем наблюдали постепенное снижение содержания ГЦ, которое спустя 10-12 мес от начала лечения составило в среднем 9,9±0,9 мкмоль/л (табл. 2).

Установлено, что снижение содержания ГЦ через 2-4 мес приема препарата, содержащего фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, произошло у 20 (90,9%) из 22 пациентов 2-й группы, через 6-8 мес - у 13 (92,9%) из 14, через 10-12 мес - у всех больных.

В процессе наблюдения и лечения за больными с ВТЭО была выделена группа пациентов, которые самостоятельно или по рекомендации врача прекращали прием препарата, содержащего фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, уже через 1-2 мес после нормализации содержания ГЦ в сыворотке крови. У 10 больных было исследовано содержание ГЦ через 3-4 мес после отмены гомоцистеинснижающего лечения, у 12 - через 5-6 мес. Установлено, что у всех больных, прекративших прием препарата, происходило повышение содержания ГЦ в сыворотке крови: через 3-4 мес после отмены препарата - в среднем на 25,0% (до 13,0±0,7 мкмоль/л; р<0,001), через 5-6 мес - в среднем на 33,3% (до 13,7±2,0 мкмоль/л; р<0,02), что не отличалось от исходных значений в этих группах до лечения (р>0,05). Это свидетельствует о необходимости более длительной гомоцистеинснижающей терапии.

Что касается осложнений и побочных реакций, то только в одном случае отмечен с аллергический дерматит, что потребовало отмены препарата. В дальнейшем у этого пациента лечение проводили только фолиевой кислотой.

Таким образом, представленные результаты показывают, что комбинированный препарат, содержащий фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, высокоэффективен и безопасен при коррекции ГГЦ у больных с ВТЭО вне зависимости от исходного содержания ГЦ.

1. У больных с ВТЭО пероральное применение комбинированного лекарственного средства, содержащего фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, продемонстрировало высокую эффективность и безопасность в коррекции ГГЦ независимо от исходного содержания ГЦ в сыворотке крови.

2. У всех больных с ВТЭО использование комбинированного лекарственного препарата, содержащего фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, приводило к снижению исходно повышенного содержания ГЦ.

3. Отмена гомоцистеинснижающей терапии сразу после нормализации уровня ГЦ в крови сопровождается повышением его содержания уже через 3-4 мес после прекращения лечения. В связи с этим продолжительность приема комбинированного лекарственного средства, содержащего фолиевую кислоту, витамины В₆ и В₁₂, в лечебной дозе должна составлять не менее 9-10 мес.

Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.П., Я.Ш., В.Б.

Сбор и обработка материала - А.П., В.Б., Г.К.

Статистическая обработка - А.П.

Написание текста - А.П.

Редактирование – Я.Ш., В.Б.