Введение

Гемофилия — одно из наиболее часто встречающихся наследственных, сцепленных с полом заболеваний, основной характеристикой которого является нарушение плазменного звена гемостаза. Распространенность заболевания составляет 10—14 больных на 100 тыс. мужчин [1, 2]. Возможность эффективного повышения коагуляционного потенциала крови, основанная на применении современных гемостатических препаратов, значительно снижает риск оперативного вмешательства. При этом введение дефицитных факторов свертывания больным гемофилией не переводит их в разряд «обычных» пациентов. По данным ряда авторов, частота развития послеоперационных осложнений геморрагического характера при плановых операциях у больных гемофилией колеблется от 25 до 32% от числа всех послеоперационных осложнений [3, 4]. Использование концентрированных препаратов факторов свертывания коренным образом изменило возможности хирургического лечения больных гемофилией. Однако применение препаратов данной группы может вызывать образование аутоантител (ингибиторов) к FVIII, реже к FIX [5]. При ингибиторной форме гемофилии используют лекарственные средства с шунтирующим механизмом действия — антиингибиторный коагулянтный комплекс (АИКК) и рекомбинантный активированный FVII (rFVIIa) [6]. Активация процесса свертывания при их введении осуществляется в обход внутреннего теназного комплекса (FVIIIa + FIXa). Их использование в ряде случаев приводит к тромботическим осложнениям — частота тромбозов составляет от 4 до 8,4 на 100 тыс. инфузий при применении АИКК и 3,75 на 100 тыс. при применении rFVIIa [7].

Цель представленного наблюдения — показать значимость персонализированного подхода к проведению гемостатической терапии при выполнении хирургического вмешательства у больных с ингибиторной формой гемофилии.

Материал и методы

В исследование включены 5 случаев хирургических вмешательств, выполненных в ФГБУ НМИЦ гематологии у больных с ингибиторной формой гемофилии в 2016—2020 гг. Медиана возраста пациентов составила 46 лет. Все операции выполнены на органах брюшной полости: 4 вмешательства с использованием лапароскопического доступа (1 холецистэктомия, 2 герниопластики, 1 уретеролитотомия) и 1 «открытая» операция — герниопластика. Структура хирургических вмешательств представлена в таблице. Гемостатическая терапия проводилась препаратами АИКК и rFVIIa. Анестезиологическим пособием при всех оперативных вмешательствах был эндотрахеальный наркоз. Для объективной оценки гемостатического потенциала крови, помимо стандартных коагулологических тестов, мы использовали тромбоэластографию — ТЭГ (аппарат TEG 5000, «Haemonetics», США), позволяющую оценивать параметры системного гемостаза в реальном времени (рис. 1).

Структура хирургических вмешательств у больных с ингибиторной формой гемофилии (n=5)

Рис. 1. Варианты тромбоэластограмм.

а — характерная для пациентов с наличием ингибитора к FVIII, отсутствие формирования сгустка в течение >89 мин; б — через 2,5 ч после введения rFVIIa в дозе 7,2 мг: постепенное уменьшение гемостатического эффекта rFVIIa — увеличение временных интервалов образования сгустка (R, K) и скорости образования сгустка (угол α), параметр МА (максимальная амплитуда) без динамики, ориентир для определения интервала для введения следующей дозы rFVIIa; в — через 20 мин после введения АИКК в дозе 140 ед/кг.

Осложнения в послеоперационном периоде зафиксированы у 4 больных: у 3 отмечены геморрагические осложнения, у 1 — тромботические. Геморрагические осложнения наблюдались в 1-е сутки после операции и требовали коррекции гемостатической терапии.

Геморрагические осложнения во всех случаях имели сходный характер — предбрюшинные и забрюшинные гематомы в проекции операционной раны (рис. 2).

Рис. 2. Больной Ф. Гематома в проекции операционной раны, МРТ T2-взвешенные изображения.

а — фронтальная проекция: в правой подвздошной области дополнительное жидкостное образование с продуктами распада гемоглобина, компримирующее стенку мочевого пузыря и распространяющееся через пупартову связку в полость мошонки; грыжевой мешок с элементами геморрагического пропитывания, указан фигурной скобкой; б — сагиттальная проекция: переход дополнительного образования из полости малого таза в мошонку, указан стрелкой.

Тромботическое осложнение зафиксировано в 1 случае — критический тромбоз селезеночной артерии. Была проведена смена гемостатической терапии с АИКК на rFVIIa (эптаког-альфа активированный) в дозе 120 мкг/кг каждые 3 ч, интервал между последним введением АИКК и первым введением rFVIIa составлял 12 ч. После четвертого введения rFVIIa отмечено развитие у пациента клинической картины острого живота: абдоминальный болевой синдром, симптомы раздражения брюшины. Согласно данным компьютерной томографии (КТ) брюшной полости, диагностирован артериальный тромбоз — как в основном стволе, так и в ветвях селезеночной артерии отмечено появление тромботических масс (в проксимальном отделе артерии — на 5 и 30 мм дистальнее деления чревного ствола, протяженностью до 10 мм, с сужением просвета почти до 50%; в ветвях на уровне ворот и дистальнее этого уровня — с окклюзией просвета части артерий) с развитием обширных инфарктов в селезенке. Кроме того, зафиксировано наличие пристеночных тромботических масс в аорте (на уровне ножек диафрагмы по левой стенке, толщиной до 4 мм, протяженностью 7 мм и каудальнее правой почечной артерии на 27 мм по правой стенке, толщиной до 4,5 мм, протяженностью >10 мм) (рис. 3). Коагулограмма: АЧТВ 149 с, протромбиновый индекс 74%, концентрация фибриногена 2,94 г/л, антитромбин III 81%, XIIa-зависимый фибринолиз 75 мин, FVIII 1,0%.

Рис. 3. Тромбы селезеночной артерии.

Отменена гемостатическая терапия, осуществлялся динамический контроль клинической картины и ТЭГ. Болевой синдром регрессировал через 6 ч. По данным ТЭГ, гиперкоагуляция сохранялась через 7 ч после последнего введения rFVIIa в дозе 120 мкг/кг (рис. 4).

Рис. 4. Тромбоэластограмма через 7 ч после введения rFVIIa в дозе 7,2 мг.

Гемостатическая терапия в последующие сутки не проводилась, кровотечение не зафиксировано. На 8-е сутки после остро развившегося тромбоза отмечена положительная динамика по данным УЗИ: диаметр чревного ствола 8—9 мм, просвет анэхогенный, в начальном отделе селезеночной артерии тромб не визуализируется, на видимом протяжении просвет сосуда анэхогенный, признаков нарушения кровотока нет; количественные показатели артериального кровотока в области ворот селезенки нормальные (систолическая скорость кровотока (ССК) 73 см/с, индекс резистентности (ИР) 0, 62), систолические пики острые, вдоль всей дорсальной поверхности селезенки лоцируются признаки ишемии в субкапсулярной зоне, распространенные на разную глубину (максимальный очаг ишемии примерно 40×30 мм в средней части), структура центральной части селезенки умеренно неоднородная со слабыми колебаниями эхогенности (рис. 5).

Рис. 5. Ультразвуковая картина восстановления кровотока по селезеночной артерии и формирования очагов фиброза.

Имелось формирование фиброза части селезенки. На 10-е сутки после развития тромбоза пациент был выписан в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение

При ингибиторной форме гемофилии кровотечения часто приобретают неконтролируемый характер, и обеспечение гемостаза является достаточно сложной задачей. Сложность подбора гемостатической терапии обусловлена как особенностями медикаментозного лечения пациентов с гемофилией, так и трудностью мониторинга его эффективности. О том, что эта проблема далека от разрешения, свидетельствует значительное количество послеоперационных геморрагических осложнений, которые возникают при плановых хирургических вмешательствах, выполненных в специализированных медицинских центрах [8]. Следует отметить, что тромботические осложнения, в наибольшей степени обусловленные интенсивным применением средств гемостатической терапии, прежде всего, шунтирующих препаратов, несколько в меньшей — хирургическими вмешательствами, возрастными изменениями и сопутствующими заболеваниями, длительным использованием центральных венозных катетеров, встречаются редко [2]. Так, частота венозных тромбозов составляет 1 на 27 тыс. у больных гемофилией, в то время как среди мужчин в обычной популяции — 1 на 1000—2000 [9]. В нашем исследовании зафиксирован первый случай критического тромбоза одной из ветвей брюшной аорты у больного с ингибиторной формой гемофилии.

По данным литературы, наиболее часто в общей популяции встречается артериальная тромботическая брыжеечная ишемия, составляющая около 30% всех ишемических событий в области ветвей брюшной аорты. Имеются описания единичных случаев острого тромбоза селезеночной артерии, приводящего к образованию инфаркта селезенки. Большинство таких инфарктов встречается у пациентов с онкологической патологией. Данное состояние является смертельным, срок жизни зарегистрированных пациентов варьирует от 1 до 30 дней. Развитию артериального тромбоза способствуют такие факторы, как атеросклероз сосудов, нарушение ритма сердца, длительный прием глюкокортикостероидов, аномалии развития артерий, компрессия сосудов, гепатит C [10, 11].

В ретроспективном (за 14 лет) исследовании P. Vaideeswar и соавт. [10] по аорто-артериальным тромбозам, не связанным с наличием атеросклероза и аневризм, показано, что в 46,5% случаев тромбоз наблюдался в брюшной аорте и ее ветвях, и основной его причиной служило повышение гиперкоагуляционного потенциала крови. L. Taglietti и соавт. [12] описан случай острого тромбоза (без аневризмы и атеросклероза) у женщины с дефицитом протеина S. Большинство авторов в качестве факторов риска венозного тромбоза указывают лейденскую мутацию фактора V, гена протромбина, дефицит протеинов C, S и антитромбина III; факторов риска артериального тромбоза — повышение уровня С-реактивного белка и гомоцистеина. Антифосфолипидный синдром служит фактором риска как венозного, так и артериального тромбоза [12].

У больных гемофилией наиболее частой причиной тромботических осложнений является терапия факторами свертывания крови, приводящая к гиперкоагуляции. Для лечения тромботических осложнений у больных гемофилией в большинстве случаев применялись назначение антикоагулянтов (низкомолекулярный или нефракционированный гепарин) и отмена или уменьшение дозы концентрата дефицитного фактора [2, 9, 13—15]. Нами ранее опубликованы результаты собственного исследования, посвященного вопросам персонализированного подбора гемостатической терапии, основанного не только на показателях плазменной активности фактора свертывания, но и на результатах интегральных тестов — ТЭГ и ТД (тромбодинамика) [14]. Метод ТЭГ позволяет в ходе оперативных вмешательств у пациентов с тяжелыми нарушениями гемостаза оценить все звенья свертывающей системы крови [7, 16]. На основании интегральных данных о времени и скорости образования сгустка, его плотности и динамики растворения в процессе фибринолиза можно оценить исходное состояние системы гемостаза, эффективность проводимой гемостатической терапии, а также рассчитать временны́е интервалы введения концентратов факторов свертывания в соответствии со снижением их гемостатической активности. Кроме того, есть сообщение Г.М. Галстян и соавт. [2] о методе управляемой естественной гипокоагуляции, заключающемся в уменьшении фактора свертывания до степени, поддерживающей у больного безопасный уровень гипокоагуляции.

На примере представленных в настоящем исследовании клинических случаев продемонстрирована «неуправляемость» гемостаза в периоперационном периоде при ингибиторной форме гемофилии. Общепринятая универсальная тактика подбора гемостатической терапии не обеспечивает поддержания у пациента стабильного и безопасного гемостаза. Кроме того, не устраняется риск возникновения тромботических осложнений, реализовавшийся развитием тромбоза селезеночной артерии у пациента Ф. Решающим фактором развития критического тромбоза у данного пациента явилось повышение коагуляционного потенциала крови при введении rFVIIa на фоне истощения фибринолитической системы (удлинение XIIa-зависимого фибринолиза с 25 до 75 мин) и снижения уровня антитромбина III, участвующего в инактивации FVIIa, до 81%. Возможной причиной истощения системы фибринолиза пациента Ф. было сочетание острого воспалительного процесса в полости рта и обширной забрюшинной гематомы. Вероятной причиной снижения антитромбина III служило наличие хронического вирусного гепатита C (HCV+, RNA-HCV 4 920 000 мед/мл). Длительность периода гиперкоагуляции после введения стандартной дозы rFVIIa значительно превышала период его полувыведения (T_1/2), необходимости в продолжении гемостатической терапии не было. Кроме того, целесообразно было изначально принимать во внимание относительно высокую прокоагулянтную активность FVIII (4,4%) при достаточно низком титре ингибитора (2,7 БЕ).

Известно, что rFVIIa инициирует тромбообразование с участием тканевого фактора преимущественно в зоне повреждения сосуда, данный процесс не носит системного характера. В представленном случае не были достоверно зафиксированы атеросклеротическое и аневризматическое поражение селезеночной артерии, аномалия строения или опухолевая компрессия. Нарушений ритма сердца также не обнаружено. Одной из причин формирования тромба именно в просвете селезеночной артерии (самой крупной из ветвей чревного ствола) является сдавление указанной артерии забрюшинной гематомой, что привело к локальному нарушению реологии крови.

Заключение

При назначении гемостатической терапии больным гемофилией необходимо учитывать индивидуальные характеристики каждого конкретного пациента: компенсаторные механизмы свертывающей системы, сопутствующие заболевания, изменение клинической ситуации, прием лекарственных препаратов. Проведенные нами ранее исследования показали, что система гемостаза может нормально функционировать (стационарная скорость роста сгустка будет оставаться в пределах своих физиологических значений) даже при дефиците (в диапазоне 5—30% от нормы) активности факторов свертывания у больных гемофилией без ингибитора.

Для персонализированного подбора схемы гемостатической терапии (дозы и кратности введения препаратов), а также контроля системы гемостаза в реальных физиологических условиях необходимо до хирургического вмешательства и на протяжении периоперационного периода оценивать результаты всех возможных гемостазиологических тестов, как общепринятых (хронометрические показатели, прокоагулянтная активность факторов свертывания, фармакокинетика), так и интегральных (тромбоэластография, тромбодинамика). Проведение комплексного мониторинга повысит безопасность хирургического вмешательства у больных гемофилией и сведет к минимуму риск возникновения геморрагических и тромботических осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.А. Шутов

Сбор и обработка материала — С.А. Шутов, К.И. Данишян, Н.В. Прасолов, Н.И. Зозуля, Т.Ю. Полянская, Е.А. Киценко

Написание текста — С.А. Шутов

Редактирование — С.А. Шутов, К.И. Данишян, Н.В. Прасолов, Н.И. Зозуля, Т.Ю. Полянская, Е.А. Киценко

Participation of authors:

Concept and design of the study — S.A. Shutov

Data collection and processing — S.A. Shutov, K.I. Danishyan, N.V. Prasolov, N.I. Zozulya, T.Yu. Polyanskaya, Е.A. Kitsenko

Text writing — S.A. Shutov

Editing — S.A. Shutov, K.I. Danishyan, N.V. Prasolov, N.I. Zozulya, T.Yu. Polyanskaya, Е.A. Kitsenko

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.