Обилие технологий, предлагаемых для замедления роста избыточной соединительной ткани на месте повреждения, свидетельствует об отсутствии универсального эффективного, безопасного и малозатратного способа реализации. Социальная значимость проблемы определяется участием послеоперационных спаек в генезе трубно-перитонеального бесплодия [1, 2].

Функциональная активность основных клеток соединительной ткани фибробластов регулируется клетками микроокружения с участием цитокинов и ионизированного кальция в качестве вторичного мессенджера [3—5]. В связи с этим очевидным представляется применение блокаторов медленных кальциевых каналов как нового, универсального, экономически доступного метода профилактики послеоперационных спаек в оперативной гинекологии.

Цель исследования: разработка методов клинического применения препаратов группы блокаторов медленных кальциевых каналов для предупреждения послеоперационных спаек в оперативной гинекологии.

Исследование проведено на базе МУЗ ГБ №8 Омска. Его план одобрен локальным этическим комитетом. Добровольное согласие пациенток на участие в исследовании получено. Выявление факторов риска развития послеоперационных спаек осуществлено путем ретроспективного анализа 128 историй болезни пациенток в возрасте от 17 до 48 лет (средний возраст составил 32,17±0,75 года). В группу проспективного наблюдения вошли 56 пациенток, оперированных лапаротомно и лапароскопически по поводу невоспалительных гинекологических заболеваний, рандомизированные в 2 клинические группы методом «каждый второй». У 28 пациенток с целью профилактики образования и рецидива послеоперационных спаек применяли интраоперационный интраперитонеальный метод орошения брюшной полости 0,25% водным раствором верапамила в дозе 0,1 мг/кг массы тела больной на заключительном этапе хирургического лечения. Контролем служила группа из 28 больных с использованием традиционной методики интраоперационной профилактики послеоперационных спаек орошением брюшной полости 0,9% раствором натрия хлорида. За клинически значимый результат было принято уменьшение числа вновь образовавшихся либо рецидивировавших спаек при интраоперационном использовании верапамила как минимум на 20% от исходного. Возраст больных колебался от 19 до 44 лет, средний составил 27,15±1,02 года в основной и 26,5±0,79 года в контрольной группе (р>0,05). Пациентки основной и контрольной групп были сопоставимы по всем регистрируемым показателям.

В группе ретроспективного анализа на всех пациенток были составлены индивидуальные карты с регистрацией анамнеза, общего соматического и гинекологического статуса, клинико-генеалогических данных, результатов общеклинических и лабораторных исследований.

В группе проспективного анализа были использованы стандартные клинические методы в соответствии с «Отраслевыми стандартами объемов обследования и лечения в акушерстве, в гинекологии и неонатологии» (Москва, 1999), а также цитологическое, микробактериологическое, иммунологическое и биохимическое исследование перитонеальной жидкости и контрольные инструментальные исследования (метод ранней контрольной лапароскопии).

Отдаленные результаты оценивали по следующим критериям: 1) степень проходимости маточных труб по данным гистеросальпингографии через 3—6 мес после операции; 2) субъективные жалобы, данные осмотра и общеклинического обследования через 1, 3 и 6 мес после операции; 3) наступление беременности в течение года после операции.

Статистическая обработка данных была выполнена с использованием программы Microsoft Excel и Statistica для Windows с применением параметрических и непараметрических методов. Проверку нормальности распределения выполняли с использованием критериев Шапиро—Уилки. Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента Пирсона (или Спирмена в случае распределения признаков, отличного от нормального). Оценка силы влияния факторов, способствующих образованию и рецидиву послеоперационного спаечного процесса, рассчитывали в ходе одно- и двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с вычислением показателя силы влияния (ŋ²x), его ошибки (m ŋ²x) и достоверности (p). Применялись также методы анализа таблиц сопряженности и корреляционный анализ. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики Пирсона χ-квадрат (χ²), информационной статистики Кульбака (2I — статистика) для оценки связи изучаемых факторов и результативных признаков как вариант непараметрического дисперсионного анализа. Для сравнения числовых данных двух независимых групп использовался U-критерий Манна—Уитни. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимали равным 0,05.

В группе ретроспективного анализа (128 пациенток) наиболее значимыми факторами риска вторичного бесплодия оказались (по мере убывания значимости): хронические и острые (в том числе инфекции, передаваемые половым путем) воспалительные заболевания органов женской репродуктивной системы (ANOVA: ŋ²x>14,5%; p<0,001); боли/дискомфорт в области половых органов и/или нижней части живота (ANOVA: ŋ²x>12%; p<0,001); интенсивность перитонеального спаечного процесса (ANOVA: ŋ²x>13%; p<0,001); перенесенные хирургические вмешательства на органах малого таза (ANOVA: ŋ²x>8%; p<0,05); избыточная масса тела (ANOVA: ŋ²x>5%; p<0,05). Установленные выше связи реализовались выраженной взаимозависимостью состояния репродуктивной функции в целом и интенсивности спаечного процесса в брюшной полости, что подтверждено непараметрическим аналогом дисперсионного анализа — информационной статистикой Кульбака (ИСК: 2Iф=129,87; 2Iт=16,92; df=9; p<0,001).

Оценка эффективности интраоперационной профилактики спаечного процесса у гинекологических больных раствором верапамила. В клеточном составе перитонеальной жидкости на 3-и сутки послеоперационного периода достоверно увеличилось количество полиморфно-ядерных лейкоцитов. В группе сравнения количество полиморфно-ядерных лейкоцитов (14,12±2,1·109/л) было несколько большим, чем в основной группе (10,8±2,4·109/л; р>0,05). Фагоцитарная активность нейтрофилов оказалась достоверно выше в группе сравнения (55,25±4,5%), чем в основной (39,5±5,3%; p<0,05). Введение верапамила предотвращало чрезмерную активацию клеток моноцитарно-макрофагального ряда перитонеальной жидкости. Это проявлялось уменьшением в 2 раза (p<0,05) количества моноцитов, способных к трансформации в макрофаги, у пациенток основной группы (21,0±6,1%) по сравнению с группой контроля (42,7±6,9%). Отмечено закономерное увеличение содержания интерлейкина (ИЛ) 1β и уменьшение количества ИЛ-6 в перитонеальной жидкости у пациенток как основной, так и контрольной групп (р=0,80). Повышение содержания фактора некроза опухоли (ФНО) оказалось статистически значимым лишь в основной группе: 61,55±31,4 пг/мл — до операции, 317,9±106,1 пг/мл — после операции (p=0,0322). Известно, что высокие концентрации ФНО блокируют пролиферацию фибробластов. Следовательно, повышение уровня ФНО в перитонеальной жидкости может быть одним из фармакодинамических эффектов, обусловливающих антипролиферативное действие верапамила на фибробласты. Статистически значимое снижение уровня фибриногена в перитонеальной жидкости отмечено у пациенток основной группы с 0,797±0,09 до 0,326±0,08 г/л (p=0,0034) и по сравнению с показателями пациенток группы сравнения: 0,681±0,11 г/л (p=0,0390). На 3-и сутки после операции 12 пациенткам основной и контрольной групп (по 6 из каждой) по медицинским показаниям выполнена контрольная лапароскопия. Характер течения острой асептической воспалительной реакции и репаративную регенерацию тканей брюшной полости при ранней контрольной лапароскопии оценивали по балльной системе регистрации макроскопических изменений оперированных органов [6]. В основной группе средняя оценка составила 1,41±0,2 балла, что соответствует нормальному течению воспалительной реакции и репаративной регенерации тканей. В контрольной группе средняя оценка была 1,92±0,1 балла, что соответствовало осложненному легкому течению воспалительной реакции и репаративной регенерации тканей с существенной дисперсией высокого риска образования спаек (60—80%). Различия статистически значимы (U-критерий Манна—Уитни: U=3,500; z= –2,3219; p=0,020).

Послеоперационные осложнения зарегистрированы у одной пациентки основной группы и у 5 — контрольной. Ни одного побочного эффекта верапамила при внутрибрюшинном введении зарегистрировано не было.

Отдаленные результаты впервые оценивали у пациенток обеих клинических групп через месяц после хирургического вмешательства и затем через 6 мес или по наступлению беременности. Статистически значимых различий по частоте и характеру жалоб, предъявляемых пациентками обеих клинических групп, не отмечено. Исследование проходимости маточных труб методом гистеросальпингографии было проведено у 22 пациенток основной и 20 контрольной группы. Маточные трубы были полностью проходимы у 15 (68,2%) женщин основной и 7 (35,0%) контрольной группы; частично проходимы — у 6 (27,3%) и 10 (50,0%); полностью непроходимы у одной (4,5%) и одной (5,0%) пациентки соответственно (ИСК: df=2; 2Iф = 4,02; 2Iт=3,84; p<0,05). В течение первого года после операции маточная беременность наступила у 7 (25,0%) пациенток основной группы и 3 (10,7%) контрольной группы, эктопическая беременность — у 2 (7,1%) и 8 (28,6%) соответственно. Беременность не наступила (при регулярном ритме половой жизни) у 5 (17,9%) и 3 (10,7%) пациенток основной и контрольной групп соответственно. Таким образом, наступление маточной беременности было статистически значимо более вероятным у женщин, входивших в группу исследования.

Установлено, что верапамил при интраоперационном интраперитонеальном введении оказывает прямое воздействие на перитонеальные фибробласты и клетки микроокружения. При применении данного метода риск неблагоприятного исхода (возникновение эктопической беременности) снижается на 57,1±24,4% в основной группе по сравнению с контрольной с вероятностью 95%.

Однократное интраоперационное внутрибрюшинное введение верапамила пациенткам, оперированным по поводу невоспалительных гинекологических заболеваний, — эффективный, безопасный и экономически целесообразный способ 1,5-кратного повышения репродуктивного потенциала прооперированных женщин путем профилактики перитонеального спайкообразования.