Введение

Программа ускоренного выздоровления (от английского «Enhanced Recovery after Surgery», или ERAS) представляет собой многофакторную программу, включающую различные элементы периоперационного периода, эффективность и безопасность которых подтверждена доказательной медициной. Применение концепции ускоренного выздоровления направлено на оптимизацию ведения пациентов в периоперационном периоде, снижение комплексной реакции организма на стресс от хирургической травмы, сохранение анаболического гомеостаза, сокращение длительности пребывания пациента в стационаре и скорейшее восстановление после операции [1—3]. В дополнение к улучшенным исходам для пациентов элементы ERAS предназначены для обеспечения более экономичного и эффективного использования системы здравоохранения [4].

В 2002 г. создано сообщество специалистов, заинтересованных в реализации концепции ускоренного выздоровления в хирургии, которое получило название ERAS Society (www.ERASSociety.org). В Российской Федерации, согласно рекомендациям Российского общества хирургов, для обозначения ERAS используется термин «программа ускоренного выздоровления (ПУВ) после хирургических вмешательств», который принят на 12-м съезде хирургов России в Ростове-на-Дону в октябре 2015 г. [5].

В настоящее время разработаны и опубликованы протоколы периоперационного ведения в абдоминальной, колоректальной, торакальной хирургии, урологии, гинекологии и т.д. [3, 6, 7].

Протокол ERAS широко применяется при сложных абдоминальных операциях, однако мало данных об его использовании при проведении герниопластики больших вентральных грыж и других методов реконструкции брюшной стенки [8—14]. Возможности применения данного протокола в хирургии грыж только недавно стали предметом обсуждения научного сообщества, о чем свидетельствуют немногочисленные публикации, посвященные в большинстве случаев возможностям ранней реабилитации пациентов с вентральными послеоперационными грыжами после открытых операций [9, 11, 14—16]. В целом влияние ПУВ на исходы хирургического лечения грыж изучено недостаточно, а внедрение протоколов при выполнении герниопластики происходит медленно. Целью обзора является обобщение данных по применению ПУВ при выполнении реконструктивных вмешательств на передней брюшной стенке и оценка ее клинической эффективности.

Методология исследования

Проведен обзор данных литературы, посвященных применению принципов ПУВ в хирургии грыж передней брюшной стенки. Поиск публикаций проведен на английском языке в международных базах данных Scopus, PubMed, Google Scholar, а также на русском языке в базе данных eLibrary и Академия Google. Критерии включения в исследование: применение 3 (и более) компонентов протокола ПУВ у пациентов, перенесших оперативные вмешательства по поводу грыж передней брюшной стенки (паховых, пупочных, послеоперационных вентральных). Проведен анализ применения основных элементов протоколов ПУВ при различных хирургических вмешательствах при грыжах передней брюшной стенки, а также дана комплексная оценка влияния протоколов ПУВ на результаты хирургического лечения данных пациентов.

Протокол программы ускоренного выздоровления в хирургии грыж: общие положения

Описанные в литературе протоколы ПУВ при грыжах существенно не отличаются от принятых стандартов в колоректальной хирургии и при других вмешательствах в абдоминальной хирургии [7].

«Классический» протокол ПУВ содержит около 20 основных элементов [1, 17], большинство из этих элементов ведения периоперационного периода универсально и является «базовым» для любого оперативного вмешательства, используется во всех утвержденных протоколах, имеет высокий уровень доказательности и может быть рекомендовано при реконструктивных вмешательствах на передней брюшной стенке при грыжах различной локализации. Классической является группировка элементов в зависимости от периода (до-, интра- и послеоперационный). Каждый этап содержит от 3 до 7 методик, большинство из которых может считаться универсальным (табл. 1).

Таблица 1. Основные элементы протокола программы ускоренного выздоровления при реконструктивных вмешательствах на передней брюшной стенке при грыжах

Примечание. ПОТР — послеоперационная тошнота и рвота; ТЭО — тромбоэмболические осложнения.

Вместе с тем периоперационное ведение при различных вариантах грыж передней брюшной стенки может существенно отличаться, что вносит коррективы в состав протокола ПУВ. Например, при выполнении вмешательств при паховых грыжах определяющими будут характер интраоперационной анестезии, характер послеоперационного обезболивания, профилактика осложнений со стороны раны, ранняя активизация и максимально возможное сокращение длительности госпитализации (в том числе выполнение операции в условиях стационара одного дня) [18]. При вентральных грыжах, в особенности гигантских, большое внимание уделяется профилактике дисфункции желудочно-кишечного тракта и респираторных осложнений (высокий риск развития интраабдоминальной гипертензии [19]), методикам послеоперационного обезболивания, срокам использования дренажей, бандажа, назогастрального зонда, мочевого катетера, профилактике тромбоэмболических и инфекционных осложнений и т.д. [9, 11, 15]. При выполнении лапароскопических вмешательств при грыжах имеют значение длительность оперативного вмешательства, протоколы ранней активизации и профилактика тромбоэмболических осложнений [20].

Все это создает неопределенность в отношении того, какие элементы ПУВ наиболее существенно связаны с улучшением результатов после герниопластики. Определение вклада конкретных элементов ПУВ в улучшение результатов позволит рациональнее использовать ресурсы и клинические решения при внедрении протокола. В данном обзоре рассмотрены основные элементы протоколов ПУВ в хирургии грыж передней брюшной стенки с оценкой их клинического значения.

Предоперационная подготовка и консультирование

Предоперационное консультирование, проводимое в устной форме и с использованием специально разработанных пособий, направлено на снижение уровня тревожности пациента и более быстрое восстановление после операции [3, 21]. Подробный план периоперационного ведения, обучение специфическим навыкам (комплексу физических упражнений, дыхательной гимнастике, использованию респираторных тренажеров) могут снизить количество послеоперационных осложнений и позволить провести более быструю реабилитацию пациента. Указание о применении консультирования в различных формах встречается в большинстве изученных нами протоколов, но не является обязательным компонентом.

Считается, что с пациентом нужно провести беседу об операции и определить его желание участвовать в ПУВ. При получении согласия пациенту может быть предложен «информационный буклет», схема лечения «по дням» или другие варианты визуализации лечебного процесса и протокола ПУВ. Обязательными компонентами беседы должны быть информирование об объеме и характере предстоящего вмешательства, возможных вариантах герниопластики (открытая, лапароскопическая) и методиках анестезии/ аналгезии, обсуждение вопросов о проведении периоперационного питания, послеоперационной активизации, дыхательной гимнастики, необходимость применения небулайзера и физиотерапии (для пациентов с вентральными грыжами), а также должны быть подробно рассмотрены течение дооперационного периода, подготовка к операции, транспортировка в операционную, первые часы и дни после операции, расположение дренажей, катетеров, сроки перевода из отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в отделение и выписки. Пациенту должны быть предоставлены печатные материалы для самостоятельного ознакомления, необходимые данные о контактах при возникновении вопросов (телефон, e-mail).

В рекомендациях ERAS для абдоминальной хирургии обязательным является тщательная подготовка пациентов перед оперативным вмешательством, в том числе с отказом от вредных привычек (курения, злоупотребления алкоголем) за 1 мес до операции, а также проведение комплекса мер по физической реабилитации с целью воздействия на дыхательную и сердечно-сосудистую системы. При грыжах данные рекомендации также имеют место [11].

Большое внимание уделяется отказу от курения, поскольку табакокурение значительно увеличивает риск развития раневых инфекционных осложнений, повторной госпитализации и рецидива [22, 23].

Одним из значимых факторов риска развития осложнений в хирургии грыж является ожирение. Тяжелое морбидное ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >50 кг/м²) служит противопоказанием к операции по поводу вентральной грыжи [24]. Целевым является снижение ИМТ до 30—35 кг/м², для чего используют мультидисциплинарный подход (работа диетологов, нутрициологов, врачей по лечебной физкультуре). В отдельных случаях возможно проведение бариатрических операций с целью снижения массы тела до коррекции грыжи либо одномоментно [25, 26]. По аналогии с бариатрическими операциями предоперационное снижение массы тела может быть ассоциировано со снижением риска развития осложнений [27, 28]. Недостаточность питания, как и ожирение, является неблагоприятным фактором и согласно рекомендациям ESPEN — показанием к проведению специального лечения (лечебное клиническое питание, иммунное питание) в предоперационном периоде [24].

Сахарный диабет и другие нарушения углеводного обмена сопровождаются гипергликемией, замедленным заживлением послеоперационной раны, увеличивают риск развития инфекционных осложнений [24, 29]. Эти пациенты нуждаются в тщательном контроле уровня гликемии, традиционно рекомендовано достижение уровня гликозилированного гемоглобина 6—8% [30].

Вместе с тем достижение целевых уровней гликозилированного гемоглобина или массы тела может затянуться на несколько (в среднем от 3 до 6) месяцев, что при грыжах увеличивает риск развития ущемления и развития кишечной непроходимости (особенно на фоне снижения массы тела у тучных больных). Так, согласно исследованию M. Liang и соавт., участие в программе предоперационной подготовки (prehabilitaion) сопровождалось более высокой частотой неотложных хирургических вмешательств по поводу вентральных грыж передней брюшной стенки, а также отказом от дальнейшего участия в программе [29]. Подобные результаты ставят под сомнение целесообразность длительной предоперационной подготовки и определяют необходимость дифференцированного подхода к каждому пациенту с учетом как его общего состояния и сопутствующих заболеваний, так и состояния грыжи.

Профилактика развития инфекционных осложнений

Использование антибактериальных препаратов с целью профилактики гнойных осложнений после плановых хирургических вмешательств широко практикуется и направлено на создание достаточной концентрации антибактериального препарата в крови и тканях. Обязательным элементом предоперационной подготовки также является санация очагов хронической инфекции [31]. Вопрос целесообразности проведения антибиотикопрофилактики при выполнении грыжесечения с пластикой паховых грыж (открытой и лапароскопической) остается предметом обсуждения [32]. Исследователями рассматриваются варианты отказа от использования антибиотикопрофилактики у пациентов с низким риском развития раневой инфекции.

Большинство рекомендаций по антибиотикопрофилактике при грыжах включает цефалоспорины первого поколения, в первую очередь цефазолин [33]. Первую дозу препарата вводят за 30—60 мин до кожного разреза. Необходимость в повторном введении препарата во время операции зависит от длительности вмешательства, времени полураспада препарата, объема кровопотери и т.д. Важно, что при использовании для антибиотикопрофилактики препаратов с коротким временем полураспада (цефокситин, ампициллин+сульбактам, пиперациллин+тазобактам) необходимо повторить их введение через 2—4 ч. У пациентов с ожирением (при ИМТ >30 кг/м²) необходима коррекция дозы препарата. Например, согласно рекомендациям American Society of Health-System Pharmacists, пациенты с массой тела <120 кг получают 2 г цефазолина интраоперационно, с массой тела >120 кг — 3 г с повторным введением каждые 4 ч [33]. Длительность антибиотикопрофилактики не должна превышать 24 ч. В большинстве случаев рекомендуют ограничиться только интраоперационным введением препарата при условии наличия «чистой» неконтаминированной раны [11].

Пациентам с высоким риском инфицирования или активации метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA) (ранее выявленная инфекция MRSA, предшествующая госпитализация в стационар в течение последних 6 мес, применение антибиотиков широкого спектра действия и т.д.) рекомендовано применение ванкомицина. Учитывая ограниченное действие ванкомицина на метициллин-чувствительные штаммы S. aureus, специалисты рекомендуют применять комбинацию последнего с цефазолином для уменьшения риска инфицирования при использовании сетчатых имплантов [11].

В большинстве протоколов ПУВ по колоректальной хирургии авторы пришли к выводу, что использование механической подготовки кишечника не сопровождается возрастанием количества инфекционных осложнений [34, 35]. В исследовании D. Krpata и соавт. пациенты, которые имели 1-й класс хирургических ран по степени микробной контаминации и перенесли предоперационную подготовку кишечника, значительно чаще имели инфекционные осложнения в области хирургического вмешательства — в 1,76 раза по сравнению с теми, кто не подвергался предоперационной подготовке [36].

Профилактика послеоперационного пареза кишечника

Помимо риска развития инфекционных осложнений, рутинное использование механической подготовки кишечника сопровождается развитием воспалительных изменений в стенке кишки и способствует развитию послеоперационного пареза кишечника и т.д. У пациентов с большими вентральными грыжами часто имеется нарушение пассажа кишечного содержимого еще в предоперационном периоде, следовательно, вопрос подготовки кишечника перед операцией нуждается в дальнейшем изучении. Однако существующие данные протоколов ПУВ не рекомендуют использовать предоперационную подготовку кишечника из-за вероятности развития обезвоживания и электролитного дисбаланса, которые способствуют длительной кишечной дисфункции. В исследовании D. Krpata и соавт. пациенты, перенесшие предоперационную подготовку кишечника, имели значительно большее количество койко-дней в связи с инфекционными осложнениями и развитием пареза кишечника [36].

При паховых грыжах и лапароскопических вмешательствах можно ориентироваться на принципы подготовки кишечника, применяемые в других областях абдоминальной хирургии [37].

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Профилактика тромбоэмболических осложнений (тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии) является обязательным элементом периоперационного ведения пациентов при хирургических вмешательствах. Пациенты со злокачественными заболеваниями, выраженной сопутствующей патологией, гиперкоагуляцией, принимающие глюкокортикостероиды и гормональные противозачаточные средства (для женщин), а также перенесшие лапароскопические вмешательства, входят в группу риска развития тромбоэмболических осложнений [38, 39].

Всем пациентам необходима стратификация риска и профилактика тромбоэмболических осложнений как с использованием подобранного по размеру компрессионного трикотажа, так и с применением фармакологических методов профилактики (низкомолекулярные гепарины) либо перемежающейся пневматической компрессии у пациентов высокого риска [38, 39].

Использование дренажей и катетеров

Сокращение сроков использования дренажей или полный отказ от них в рамках концепции ПУВ обусловлен риском развития инфекционных осложнений и более выраженным болевым синдромом. В хирургии грыж дренажи устанавливаются в рану при реконструктивных операциях по поводу больших вентральных грыж, при лапароскопических вмешательствах. По данным D. Krpata и соавт., использование дренажей не увеличивает риск развития инфекционных осложнений со стороны раны, при этом позволяет уменьшить объем раневого содержимого и снизить риск развития сером послеоперационной раны [36]. По данным систематического обзора, проведенного E. Weiss и соавт. в 2019 г., наличие дренажей не увеличивает риск развития инфекционных осложнений и не требует проведения пролонгированной антибиотикопрофилактики [40], но в 3 исследованиях, включенных в анализ, отмечено увеличение частоты инфекционных осложнений именно у пациентов с дренажами. В соответствии с принципами ПУВ использование дренажей не должно носить рутинный характер, удалять их следует в максимально короткие сроки, но в целом данный вопрос в герниологии должен быть дополнительно исследован.

Периоперационная нутритивная поддержка и ограничение голодания

Согласно протоколам ПУВ и современным рекомендациям по предоперационному питанию, рекомендуется ограничить период голодания перед операцией за счет сокращения сроков употребления жидкости до 2 ч, а твердой пищи до 6 ч перед индукцией анестезии [3, 41]. С целью метаболической подготовки рекомендовано использование прозрачного 12,5% высокоуглеводного напитка в объеме 800 мл накануне операции и 400 мл за 2 ч до индукции анестезии [1, 7]. Применение высокоуглеводного напитка («преднагрузка» углеводами) является обязательным компонентом в ERAS-протоколах [3, 42]. Считается, что введение углеводов способствует «переключению» метаболизма из состояния голода в состояние насыщения и позволяет снизить инсулинорезистентность скелетной мускулатуры, которая развивается в ответ на хирургическую агрессию. Употребление высокоуглеводного напитка за 2 ч до анестезии снижает чувство голода, жажды, слабости и тревожности у пациентов в дооперационном периоде. Применение высокоуглеводных напитков уменьшает катаболизм белков скелетной мускулатуры, что позволяет проводить раннюю мобилизацию пациентов в послеоперационном периоде и уменьшает послеоперационную астению [43].

Применение малоинвазивных хирургических технологий

Успех реализации протокола ПУВ предопределяется правильно избранной хирургической тактикой, что позволяет сократить время операции и уменьшить риск развития осложнений. Согласно рекомендациям, при прочих равных условиях (размер и локализация грыжи, опыт хирурга) предпочтение следует отдавать малоинвазивным методикам и техникам с экстраперитонеальным расположением сетчатого протеза [2, 24, 44, 45].

Мультимодальная аналгезия

Выбор методики анестезии определяется локализацией грыжи, состоянием пациента, опытом анестезиолога и техническим оснащением клиники. В соответствии с рекомендациями ERAS-сообщества для абдоминальной хирургии целесообразно отказаться от премедикации с использованием бензодиазепинов и опиоидов [7, 46]. Применение длительно действующих бензодиазепинов (диазепам и др.) ассоциировано с развитием послеоперационного делирия у пожилых пациентов, замедленной активизацией. Использование опиоидов также препятствует ранней активизации и мобилизации пациентов, увеличивает риск развития послеоперационной тошноты и рвоты, пареза кишечника, задержки мочи и кожного зуда [47].

Стандартной методикой анестезии при вентральных грыжах является использование общей анестезии в сочетании с эпидуральной аналгезией в интра- и послеоперационном периоде [9, 16, 48, 49]. Предпочтение отдается препаратам с коротким периодом действия, а также использованию анестезии на основе пропофола с целью создания условий для ранней экстубации и отказа от продленной искусственной вентиляции легких.

В последние годы возрастает интерес к проведению альтернативных эпидуральной аналгезии локо-региональных методик обезболивания при герниопластике [50, 51]. В частности, при вентральных грыжах возможно использование TAP (total abdominal plane) блока [52, 53], применение длительно действующих местных анестетиков, например липосомального бупивакаина (Exparel) [54].

При паховых грыжах наиболее распространенными методиками являются проведение общей анестезии либо спинальной анестезии (СА) в сочетании с внутривенной седацией [55]. Альтернативой служат проведение блокады подвздошно-пахового нерва или использование местной инфильтративной анестезии с применением современных местных анестетиков. По данным P. White, в 60—70% случаев операцию проводят под общей анестезией, в 10—20% — с использованием центральных нейроаксиальных блокад и лишь в 5—15% — применяют местную инфильтрационную анестезию [56].

В нескольких исследованиях продемонстрировано, что применение инфильтрационной анестезии сопровождалось низкой частотой осложнений с хорошей переносимостью пациентами [57]. Применение СА сопровождается меньшим использованием пропофола, в то время как использование блокады подвздошно-пахового нерва позволяет проводить более раннюю вертикализацию (ограничение применения СА) и характеризуется менее выраженным болевым синдромом через 4, 6, 12 ч [58]. Сочетание блокады подвздошно-пахового нерва с инфильтрацией позволяет улучшить качество интраоперационного обезболивания [59]. По данным H. Kehlet и E. Aasvang, применение СА при паховом грыжесечении должно быть ограничено в связи с ограничением ранней активизации после операции и риском развития задержки мочи [57].

Ранняя мобилизация

Ранняя активизация является краеугольным камнем всей программы ускоренной реабилитации. Условием для проведения ранней активизации является быстрое восстановление сознания без отсроченной седации, адекватная послеоперационная аналгезия, отсутствие послеоперационной тошноты и рвоты, констипации и вздутия живота. Длительная иммобилизация приводит к нарушению дренажной функции легких с развитием гипостатической пневмонии, снижению силы мышц, пролонгации послеоперационного пареза кишечника и повышает риск развития тромбоэмболических осложнений. Интенсивная ранняя мобилизация по протоколу также является одним из важнейших факторов, снижающих риск развития послеоперационных осложнений. Считается безопасным проведение щадящей активизации в день операции (присаживание в кровати, гимнастика) с полноценной вертикализацией и мобилизацией с первых послеоперационных суток. У пациентов после СА необходимо соблюдение постельного режима в течение 12 ч после операции с целью профилактики постпункционной головной боли, что ограничивает применение данной методики анестезии в протоколах ПУВ. Наиболее ранняя активизация возможна у пациентов, оперированных по поводу паховых грыж с применением местной инфильтрационной анестезии либо блокады подвздошно-пахового нерва, что позволяет проводить данную операцию в условиях стационара одного дня [18, 56].

Результаты применения программы ускоренного выздоровления в хирургии грыж

Публикаций, отражающих результаты применения ПУВ в хирургии грыж, на сегодняшний момент мало, и некоторые данные весьма противоречивы. Наибольшее внимание уделяется применению протоколов ПУВ в хирургии вентральных послеоперационных грыж (табл. 2) [8, 9, 15, 16, 20, 48, 49, 52, 60, 61]. В исследованиях, выполненных K. Jensen и соавт., A. Majumder и соавт., W. Wilhelm и соавт., продемонстрировано статистически значимое (p<0,05) снижение продолжительности госпитализации в группе ПУВ, причем в работе J. Warren и соавт. — в 2 раза (с 4 до 2 послеоперационных суток) [9, 15, 20, 52]. В то же время в работах J. Colvin и соавт., E. Stearns и соавт., S. Mohapatra и соавт. продолжительность послеоперационного пребывания в стационаре осталась прежней (5 сут) [8, 16, 49]. Частота внутрибрюшных осложнений у пациентов группы ПУВ сократилась почти в 3 раза, по данным E. Stearns и соавт. [16], в то время как K. Jensen и соавт. отметили ее увеличение [48]. J. Warren и соавт. и C. Harryman и соавт. отметили статистически значимое сокращение общего количества осложнений у пациентов группы ПУВ (34% по сравнению с 13% и 48% по сравнению с 8% соответственно) [52, 60]. Результаты, полученные J. Colvin и соавт. и K. Jensen и соавт., должны быть подвергнуты тщательному анализу, поскольку используемые в этих исследованиях протоколы имеют ряд существенных отличий от применяемых в колоректальной и абдоминальной хирургии схем послеоперационного лечения. Это касается использования больших доз глюкокортикостероидов с целью снижения воспалительного ответа или/и применения оксикодона, Тайленола (парацетамол) и габапентина для послеоперационного обезболивания [8, 9]. В двух метаанализах, посвященных изучению влияния ПУВ на клинические результаты в хирургии вентральных грыж, подтверждено положительное влияние применяемых протоколов на сокращение длительности госпитализации, при этом не подтверждено снижение частоты осложнений [10, 12]. Авторами отмечена высокая гетерогенность и малочисленность включенных в метаанализ исследований, что определяет необходимость дальнейшего накопления опыта по использованию протоколов ПУВ в герниологии. Все сказанное свидетельствует о том, что возможности ПУВ при грыжах передней брюшной стенки еще не изучены и необходимо проведение дополнительных исследований.

Таблица 2. Результаты применения программы ускоренного выздоровления в хирургии грыж

Примечание. N — число пациентов; ПОД — количество послеоперационных койко-дней; GH — паховая грыжа; VH — вентральная грыжа; MG — смешанные грыжи передней брюшной стенки; LS — лапароскопическая операция; OP — открытая операция; ТВ — традиционное ведение; ПУВ — программа ускоренного выздоровления; НД — нет данных; * — получена статистически значимая разница в результатах (p<0,05).

Заключение

Применение принципов программы ускоренного выздоровления у больных, нуждающихся в проведении операций при грыжах передней брюшной стенки, становится все более распространенным. С учетом различных вариантов локализации грыж и принципов их хирургического лечения протоколы следует модифицировать, обеспечивая реализацию основных целей данной программы: уменьшение стрессовой реакции в ответ на операцию, снижение частоты развития осложнений и создание условий для наиболее быстрой послеоперационной реабилитации пациентов. Вероятно, не имеет смысла подтверждать эффективность именно для герниологии отдельно взятых компонентов программы, оказавшихся эффективными и имеющих высокий уровень доказательности в абдоминальной хирургии в целом. В то же время некоторые специфические элементы, например длительность антибиотикопрофилактики, использование дренажей, длительность предоперационной подготовки, эрадикация S. aureus, использование различных вариантов хирургической операции и методик анестезии, а также применение самой программы ускоренного выздоровления при различных вариантах грыж передней брюшной стенки должны быть изучены в дальнейшем.

Выводы

Применение принципов ускоренного выздоровления в хирургии грыж передней брюшной стенки может оказать положительное влияние на клинические исходы, в первую очередь на длительность госпитализации. При этом отдельные компоненты протоколов периоперационного ведения больных с грыжами передней брюшной стенки должны быть дополнительно оценены с точки зрения доказательной медицины, а результаты применения всей программы оценены в хорошо организованных мультицентровых исследованиях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.