Гуревич К.Г.

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Белоусов Ю.Б.

ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва

Побочное действие лекарственных средств на поджелудочную железу

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(4): 30-38

Просмотров : 339

Загрузок : 5

Как цитировать

Гуревич К. Г., Белоусов Ю. Б. Побочное действие лекарственных средств на поджелудочную железу. Доказательная гастроэнтерология. 2014;3(4):30-38. https://doi.org/10.17116/dokgastro20143430-38

Авторы:

Гуревич К.Г.

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Все авторы (2)

Безопасность лекарственной терапии — одна из актуальных проблем современной медицины. Побочные явления (побочные реакции и последствия медицинских ошибок) отмечаются у 10—30% госпитализированных больных [1]. Около 10% обращений обусловлены ухудшением состояния здоровья из-за применения лекарственных средств (ЛС) [2].

Классификация побочных эффектов

Говоря о побочных эффектах ЛС, следует четко различать следующие понятия (рис. 1):

Рис. 1. Схема разграничения понятий, связанных с побочными эффектами лекарственных веществ.

— побочный эффект;

— нежелательное явление;

— нежелательная (неблагоприятная) реакция на лекарственное вещество;

— токсический эффект (передозировка).

Побочный эффект лекарственной терапии — любое явление, развивающееся при назначении медикаментозной терапии или ее отмене, непосредственно не связанное с целями лечения.

Побочный эффект может быть:

— желательным, способствующим скорейшему выздоровлению пациента, улучшающим качество терапии, повышающим комплаенс и т. д.;

— нежелательным, ухудшающим состояние пациента, приводящим к появлению осложнений заболеваний, снижающих комплаенс и прочее;

— индифферентным, т. е. непосредственно не сказывающимся на состоянии пациента.

Нежелательное явление — любое неблагоприятное явление, возникающее при приеме лекарственного вещества, вне зависимости от связи с приемом медикамента.

Федеральный закон Российской Федерации № 61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» дает следующие определения:

— побочное действие — реакция организма, возникшая в связи с применением ЛС в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации;

— серьезная нежелательная реакция — нежелательная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности;

— непредвиденная нежелательная реакция — нежелательная реакция организма (в том числе связанная с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по его применению), сущность и тяжесть которой не соответствуют информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению.

Если существует связь между нежелательным явлением и приемом медикаментозного средства, то говорят о неблагоприятной реакции. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятной реакцией на лекарственное вещество называется вредный и непредсказуемый ответ на прием ЛС в обычных дозах человеку для профилактики, диагностики или терапии или изменения физиологической функции. Связь между приемом ЛС и развитием на них нежелательных веществ может быть:

— достоверной, установленной в соответствии с правилами математической статистики на репрезентативной выборке или при длительном наблюдении;

— вероятной, выявленной на нерепрезентативной выборке, при непродолжительном наблюдении, или же при статическом анализе выявлены лишь тенденции к наличию связи между изучаемыми явлениями (p<0,1);

— возможной, не подтвержденной статистически, однако отмечаемой при анализе истории болезней;

— сомнительной, предполагаемой на основании мнения эксперта и не подтверждаемой статистически и при анализе истории болезней.

Связь между нежелательным явлением и приемом лекарственного вещества могут также подтверждать следующие факты:

— временнáя связь между нежелательным явлением и началом приема (или изменения дозировки, отмены) лекарственного вещества;

— исчезновение нежелательного явления при изменении режимов дозирования ЛС или его отмене; если нежелательное явление развилось в связи с отменой препарата, то возобновление терапии должно привести к нивелированию нежелательного явления;

— возникает при повторном назначении или отмене соответствующего лекарственного вещества;

— невозможность связать нежелательную реакцию с характером течения основного или сопутствующего заболевания пациента, его режимом, диетой и другими факторами.

К серьезным нежелательным реакциям относят:

— смерть;

— возникновение угрожающего жизни состояния;

— инвалидизацию;

— госпитализацию или продление госпитализации;

— тератогенный эффект;

— новообразования.

Токсический эффект при применении лекарственного вещества развивается при использовании высоких доз ЛС (превышение минимальной токсической концентрации активной субстанции в крови) и не развивающийся при использовании терапевтических дозировок. Также к токсическим эффектам относится использование обычных дозировок ЛС у тех пациентов, у которых следует применять меньшие дозы (больные с почечной, печеночной недостаточностью, гипоальбуминемией и другими состояниями).

Вероятность развития токсических эффектов наибольшая при применении лекарственных веществ с узким терапевтическим диапазоном, а также у пациентов, получающих комбинированную терапию или получающих лечение по поводу нескольких заболеваний (рис. 2).

Рис. 2. Зависимость частоты встречаемости побочных эффектов лекарственной терапии от числа заболеваний (а) и числа получаемых лекарств (б) [3].

Многие нежелательные реакции связаны с дозой или временем назначения лекарственного вещества. Соответствующая классификация нежелательных реакций приведена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация нежелательных реакций

Частота встречаемости нежелательных реакций различна. Для их выявления проводят клинические исследования. В зависимости от частоты встречаемости нежелательных реакций необходим различный объем клинических исследований (табл. 2). Как следует из данных табл. 2, чем реже встречается нежелательная реакция, тем более репрезентативным должно быть исследование для ее выявления. По частоте встречаемости FDA выделяет следующие нежелательные реакции:

Таблица 2. Минимально необходимое число больных, включаемых в клиническое исследование, для выявления различных частот встречаемости нежелательных реакций, абс. [4]

— частые — более 1 случая на 100 назначений (более 1% случаев);

— нечастые — 1 случай на 100—1000 назначений (0,1—1% случаев);

— редкие — менее 1 случая на 1000 назначений (менее 0,1% случаев).

Выделяют шесть типов нежелательных реакций на лекарственные вещества: тип, А — частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС, которые могут наблюдаться у любого индивидуума; тип В — нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей; тип С — реакции, связанные с длительной терапией; тип D — канцерогенные и тератогенные эффекты ЛС, тип Е — реакция на отмену препарата, тип F — неэффективность терапии (табл. 3).

Таблица 3. Классификация нежелательных реакций

Методы тестирования побочных действий

Выбор методов исследования побочных действий (ПД) ЛС зависит от фазы развития реакции.

Для тестирования ПД ЛС используются данные анамнеза и медицинских документов, физикальное и лабораторно-инструментальное обследование. При опросе больного важно установить, имеются ли указания на перенесенные ранее ПД лекарств, их характеристика; в какой фазе лечения возникла текущая реакция, какие сопутствующие медикаменты и дозы применяли в период возникновения реакции, как их переносил больной ранее, прекратилась ли реакция после отмены препарата.

Нетрудно установить связь между реакцией и ЛС, если больной получает монотерапию. Однако при наличии сопутствующего лечения могут возникнуть трудности в дифференцировании ЛС, вызвавшего реакцию П.Д. Время начала реакции также может иметь значение. Так, если пациент получал ЛС в течение многих лет, менее вероятно ожидать развитие П.Д. Реакции гиперчувствительности обычно не развиваются после первого приема ЛС, так как образование лекарственно-зависимых IgE-антител (АТ) не происходит немедленно, если только пациент не применял ранее данное ЛС или близкое по химическому строению. Впервые возникшая реакция может быть псевдоаллергической, не связанной с иммунными механизмами (например, ванкомицин, радиоконтрастные вещества, блокаторы нервно-мышечной передачи).

Диагностика реакций типа, А обычно не вызывает трудностей, они предсказуемы, так как являются результатом фармакологического действия ЛС.

Необходимость в дополнительных тестах возникает в случае развития реакций типа В (особенно реакций гиперчувствительности), когда решается вопрос относительно возможности дальнейшего использования подозреваемого ЛС.

Лабораторно-инструментальные исследования помогают в диагностике тех ПД, которые связаны со специфическим поражением органов (исследование печеночных тестов, остаточного азота, анализа мочи, рентгенография легких и так далее).

Существует очень небольшое количество специфических тестов, подтверждающих наличие ПД ЛС. К ним можно отнести иммунологические и биохимические маркеры, подтверждающие участие иммунопатологических механизмов в развитии реакций.

Биохимическим маркером, использующимся в диагностике ПД ЛС, является триптаза — протеаза, содержащаяся в гранулах тучных клеток. Она имеет две формы: α и β. Повышение в крови концентрации α-триптазы свидетельствует об увеличении числа тучных клеток. Рост концентрации β-триптазы свидетельствует об активации тучных клеток, что наблюдается при анафилактических и анафилактоидных реакциях. Таким образом, повышение концентрации β-триптазы характерно для тех ЛС, которые вызывают стимуляцию тучных клеток через иммунологические механизмы (инсулин, пенициллин) или неиммунологические механизмы (опиаты, мышечные релаксанты). Так как время полувыведения триптазы составляет около 2 ч, определение ее концентрации может иметь преимущество перед определением концентрации гистамина, имеющего быструю скорость распада. Определение концентрации триптазы целесообразно проводить в первые 1—2 ч от начала анафилактической реакции. Нормальный уровень ее составляет 1 мкг/л; повышение концентрации выше этого уровня свидетельствует об активации тучных клеток; повышение концентрации более 5 мкг/л типично для анафилактических реакций, опосредованных через активацию тучных клеток. Вместе с тем следует учитывать, что уровень β-триптазы может оставаться нормальным при отсутствии гемодинамических нарушений во время анафилактической реакции.

К иммунологическим маркерам можно отнести тест с радиоаллергосорбентом и с высвобождением гистамина (или определением его метаболитов в моче), позволяющий установить анафилактические и анафилактоидные реакции. Такие тесты, как дегрануляция базофилов, пассивная гемагглютинация, трансформация лимфоцитов, ингибирование миграции лимфоцитов/макрофагов, имеют очень невысокую чувствительность и даже в случае отрицательного ответа не исключают наличие ятрогенной реакции. Тесты высвобождения гистамина и дегрануляции базофилов могут иметь преимущества перед тестом с радиоаллергосорбентом в диагностике анафилактоидных реакций, связанных и несвязанных с IgE, тогда как анафилактические реакции обусловлены именно IgE и могут быть тестированы с радиоаллергосорбентом.

Исследование концентрации комплемента специфично для реакций лекарственно-зависимых иммунных комплексов, приводящих к активации комплемента; исследование антиядерных АТ способствует диагностике лекарственно-зависимой волчанки. Однако даже наличие в организме таких АТ не может быть доказательством достоверной связи с развитием ПД ЛС.

Внутрикожные и скарификационные тесты in vivo могут использоваться для диагностики аллергических реакций немедленного типа (включая анафилаксию), опосредованных через образование лекарственно-зависимых IgE-АТ. К ним относятся ЛС полипептидной природы, которые мультивалентны, или высокомолекулярного строения (лекарственные глобулины, инсулин, стрептокиназа), а также некоторые низкомолекулярные антибиотики. Положительный результат свидетельствует о присутствии лекарственно-зависимых IgE-АТ; но отрицательный тест может свидетельствовать либо об отсутствии лекарственно-зависимых IgE-АТ, либо о невозможности их определения с помощью данного диагностического метода, что может быть связано с отсутствием информации об иммунохимии ЛС и их метаболитов.

Внутрикожные тесты могут быть нечувствительны, неспецифичны и даже опасны для жизни. Так, описан летальный случай внутрикожного тестирования к пенициллину.

В прошлом применялись накожные тесты для диагностики контактных дерматитов. С учетом того, что они доказывают иммунологическую роль Т-лимфоцитов в развитии некоторых лекарственно-зависимых реакций, эти тесты могут иметь более широкое применение, включая диагностику различных кожных сыпей как проявлений лекарственной гиперчувствительности немедленного или замедленного типа.

Применяются in vitro тесты для выявления лекарственно-зависимых IgE-АТ к антибиотикам, однако они еще менее чувствительны, чем внутрикожные тесты. Они применяются для выявления случаев индивидуальной аллергической реакции на антибиотики.

Диагностика не-IgE-зависимых реакций лекарственной гиперчувствительности еще более ограничена. Это связано с отсутствием полноты знаний о механизмах возникновения и антигенных детерминантах таких реакций. Известно, что лекарственно-зависимые IgG-АТ и IgМ-АТ могут вызывать развитие тромбоцитопении, гемолитической анемии или нейтропении.

Тесты с системным введением ЛС для выявления ПД еще более потенциально опасны, чем кожные. Их проведение может быть оправданно только в тех случаях, когда назначенное ЛС является единственным препаратом для лечения, а эквивалентной замены ему нет.

Для подтверждения ятрогенных реакций единственным достоверным методом является гистологическое исследование биопсийного материала. Так, применение ко-амоксиклава может приводить к развитию ятрогенного гепатита; такие сообщения стали поступать в 1991 г., а препарат применяется с 1983 г. Это связано с тем, что начало реакции отсрочено во времени и в 70% случаев развивается уже после окончания курса лечения (максимально через 6 нед). Однако с помощью гистологических исследований удалось установить ко-амоксиклав-ассоциированную природу гепатита.

Рекомендации в случае выявления ПД ЛС

В случае обнаружения доказательств развития ПД ЛС и существующей необходимости назначения данного ЛС вновь следует использовать следующую тактику и стратегию.

Для реакций типа А (токсичность, второстепенные или вторичные эффекты) основная тактика сводится к использованию меньших доз ЛС, однако если эти эффекты возникают при использовании субтерапевтических доз, возможно, потребуется применение альтернативных ЛС.

Если ПД является результатом лекарственного взаимодействия, повторное назначение этих ЛС потребует коррекции их доз или изменения сопутствующей терапии.

При реакциях типа В, особенно лекарственной непереносимости, повторное назначение ЛС возможно, если реакция была нетяжелой. В случае идиосинкразии требуется большая осторожность в решении вопроса о возможности повторного применения Л.С. Тяжесть реакции определяет тактику: если реакция была тяжелой, лучше избегать повторного применения ЛС; при нетяжелой реакции можно провести провокационный тест — при отсутствии реакции ЛС можно назначать повторно. Иногда используют тест с плацебо для исключения плацебо-эффектов и подтверждения наличия идиосинкразии.

При реакциях гиперчувствительности необходимо провести все возможные диагностические исследования. В случае достоверно отрицательных результатов ЛС можно назначать повторно, в остальных случаях следует взвешивать пользу и риск возможного развития анафилаксии, а еще лучше избегать назначения данного ЛС.

Передозировка. Опасность передозировки зависит от терапевтического диапазона. Его широта свидетельствует о безопасности применения препарата у большинства больных, но это не относится к больным с повышенной чувствительностью к данному средству. Для предупреждения нежелательного действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, при назначении препарата стремиться к более низким дозам, но достаточным для получения терапевтического эффекта, внимательно наблюдать за действием ЛС и переносимостью.

Примеры побочного действия ЛС на поджелудочную железу

Лекарственные поражения поджелудочной железы (так называемый лекарственный панкреатит) являются редкими и не превышают 2% всех побочных эффектов ЛС [5]. До 80% случаев панкреатита связано с заболеваниями желчевыводящих путей, тогда как доля лекарственных поражений поджелудочной железы не превышает 5% случаев. Лекарственный панкреатит чаще встречается у ВИЧ-инфицированных [6], а также у пациентов, получающих большое число ЛС одновременно или употребляющих алкоголь [7]. В систематическом обзоре представлены сведения, что 53% пациентов с лекарственными панкреатитами имели заболевания желчевыводящих путей, а 31% злоупотребляли алкоголем. Лекарственные поражения поджелудочной железы в 53% случаев развивались у мужчин, в 47% — у женщин [8]. Однако в австралийском когортном исследовании сообщается, что лекарственный панкреатит в 3,4 раза чаще встречался у женщин, чем у мужчин [9]. Кроме того, имеются данные литературы о том, что поражения поджелудочной железы, связанные с употреблением ЛС, чаще развиваются у пожилых [10] и у детей с болезнью Крона или заболеваниями системы крови [11].

В литературе упоминается порядка 525 ЛС, так или иначе связанных с развитием лекарственного панкреатита, из которых механизм побочного действия изучен для 31. Наиболее часто лекарственные поражения поджелудочной железы встречаются при применении месалазина, азатиоприна и симвастатина [12]. Однако во многих случаях эта связь сомнительна (табл. 4). Перечень препаратов, применение которых достоверно связано с развитием хронического панкреатита, представлен в табл. 5.

Таблица 4. Классификация лекарственных средств, вызывающих развитие лекарственного панкреатита [6, 13]

Таблица 5. ЛС, достоверно вызывающие развитие лекарственного панкреатита [6, 14, 15]

FDA сообщает о возможном развитии лекарственного панкреатита при применении виктозы (лираглутида). Всего имеется 11 сообщений, однако связь с панкреатитом не доказана. Сообщается об одном случае в клиническом исследовании лечения ожирения, одном случае в клиническом исследовании сахарного диабета, двух случаях в постмаркетинговых исследованиях. В девяти случаях был описан острый панкреатит, в двух — хронический; 6 из 11 случаев описаны у мужчин; 9 пациентов были европеоидами, 1 — афроамериканцем. Средний возраст пациентов составил 57,5 года, индекс массы тела — 33,9 кг/м2. В семи случаях суточная доза препарата была 1,8 мг. У всех пациентов в анамнезе имелся холестаз и диабет.

Так же FDA проводит мониторинг препаратов янувия (ситаглиптин) и Byetta. Последний официально не зарегистрирован на территории РФ, однако в Интернете можно найти предложения по его продаже. Имеется несколько сообщений о развитии панкреатитов при применении указанных средств, однако однозначной информации нет. В то же вре-мя авторы обзора, опубликованного в журнале «Gastroenterology», уверяют, что ситаглиптин повышает риск развития панкреатита в 6,8 раз, а рака поджелудочной железы — в 2,4 раза [25].

Описан доказанный клинический случай развития лекарственного панкреатита, потребовавшего экстренной госпитализации, у 56-летней пациентки с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Пациентка получала лечение дигоксином в дозе 0,35 мг ежедневно (кроме вторников и суббот) не менее 6 мес, гидрохлортиазидом в дозе 25 мг/сут, метформином 500 мг/сут, росиглитазоном 1 мг/сут. За 2 мес до госпитализации было начато лечение альфакальцидолом в дозе 2 мг/сут и кальцием в дозе 1000 мг/сут для профилактики остеопороза. В анамнезе не имелось указаний на употребление алкоголя пациенткой или предшествующие хирургические вмешательства. При поступлении уровень амилазы крови составлял 549 ЕД/л, по данным УЗИ гепатобилиарной области, имелся отек поджелудочной железы. Показатели биохимических анализов крови не были выявлены. Пациентке было назначено симптоматическое лечение, исключен гидрохлортиазид. После отмены препарата она была выписана с нормальными лабораторными и ультразвуковыми показателями [26].

С нашей точки зрения особую осторожность следует соблюдать при назначении ЛС растительного происхождения. Это связано с недостаточной изученностью их профиля терапевтической безопасности [27, 28]. В литературе имеются сообщения лишь о трех растениях, употребление которых может привести к развитию лекарственного панкреатита. Однако, как нам кажется, этот список далеко неполный.

Доказано, что введение 120 мг экстракта гинкго билоба на протяжении 3 мес здоровым добровольцам приводило к увеличению продукции инсулина β-клетками поджелудочной железы и повышало давление внутри протоков железы [29]. Однако подобное лечение лиц с гиперинсулинемией на фоне сахарного диабета 2-го типа снижало содержание инсулина в плазме крови [30]. Поэтому можно ожидать снижения эффективности гипогликемической терапии при применении экстрактов гинкго.

Доказано, что экстракты карликовой пальмы могут вызывать развитие холестаза. Обсуждается, что данное растение также может приводить к развитию лекарственного панкреатита [31]. Описан случай развития панкреатита у 65-летнего пациента с пищеводом Баррета, гипергликемией, сахарным диабетом и артериальной гипертензией. После назначения экстракта карликовой пальмы для лечения начальной стадии гипертрофии предстательной железы у пациента развился панкреатит. Пациент не курил, не употреблял алкоголь. Отмена экстракта привела к выздоровлению [32].

Здоровая женщина репродуктивного возраста применяла неуточненный растительный препарат для стимуляции либидо. По своей природе он является аналогом эстрогенов. Женщина не курила, не употребляла алкоголь и других ЛС. У нее не было выявлено УЗИ-признаков холестаза, а также каких-либо хронических заболеваний. Через некоторое время после начала медикаментозного лечения у нее возникли сильные боли в эпигастрии, а на УЗИ были выявлены признаки расширения главного панкреатического протока. Отмена препарата улучшила УЗИ-признаки панкреатита [33].

Как об особой группе риска развития лекарственного панкреатита следует говорить о беременных, что связано как с изменением гормонального фона, так и с полипрагмазией, распространенной в акушерской практике [34]. Однако число публикаций по данному вопросу недостаточно. Имеются доказанные случаи развития лекарственных поражений поджелудочной железы во время беременности при применении фенофибрата [35] и кальцитонина [36]. Показано, что изменение уровня триглицеридов во время беременности может повышать вероятность развития панкреатита [37].

Заключение

Побочные эффекты со стороны поджелудочной железы на проводимую лекарственную терапию являются редкими, однако возможность их возникновения требует постоянного контроля со стороны врача.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail